專利名稱：磷霉素單氨丁三醇合成新方法
技術領域：
本發(fā)明提供了一種以磷霉素鈉或含有少量有機酸的中性磷霉素鈉為原料，合成磷霉素單氨丁三醇的方法，屬于精細化工合成領域。
背景技術：
磷霉素是一種廣譜、低毒、不易致敏、不易產生耐藥，與大多數(shù)抗菌素具有協(xié)同作用的一種抗菌素，它是1966年從西班牙土壤中分離出的弗氏鏈霉菌經培養(yǎng)產生的代謝物，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有抑制和殺滅作用。磷霉素通常以鈣鹽和鈉鹽形式存在，鈣鹽用于口服，鈉鹽用于靜脈注射或點滴。鈉鹽又分中性磷霉素鈉和堿性磷霉素鈉。在磷霉素鈉及中性磷霉素鈉的生產過程中，由于一些原因，會產生一些不合格品，主要表現(xiàn)為無菌、熱源、二醇物(含量＞0.5％)等項不合格，對于這些不合格品的返工，有的如堿性磷霉素鈉無菌、熱源不合格，可以采取簡單的水重結晶方式進行精制；而有的如磷霉素鈉(堿性、中性)表現(xiàn)為二醇物不合格或中性磷霉素鈉無菌、熱源等項不合格，其中二醇物含量高的，采取水重結晶的方式不能有效地將二醇物含量降下來，同時中性磷霉素鈉用水進行重結晶精制，其中的有機酸能與磷霉素鈉發(fā)生中和反應，生成比較復雜的混合物。因此，對于這些不合格品的返工采取水重結晶的方式不適宜。為了解決這一問題，我們找到了一種以磷霉素鈉或含有少量有機酸的中性磷霉素鈉為原料，合成磷霉素單氨丁三醇的新方法，在生產應用上，此方法可用于解決不合格磷霉素鈉(堿性、中性)的返工再利用問題。
磷霉素單氨丁三醇鹽，化學名為單(2-氨基-2-羥甲基-1、3-丙二醇)(2R-順式)(3-甲基-1、2-環(huán)氧丙基)磷酸鹽，其化學結構簡式為
磷霉素單氨丁三醇鹽最早由意大利Zambon公司發(fā)明，該鹽具有水溶性好、口服吸收快、生物利用度高等特點，臨床應用上用于治療泌尿系感染有良好效果。目前磷霉素單氨丁三醇鹽作為一種治療泌尿系感染的首選藥物已在歐美等國廣泛使用。
磷霉素單氨丁三醇鹽的合成方法主要有兩種1、以左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽(簡稱左鹽)為原料，在乙醇溶液中與2倍摩爾量的氨丁三醇進行反應，生成磷霉素雙氨丁三醇鹽(GB.2025975)，此雙鹽在無水乙醇中與對甲苯磺酸反應，制得磷霉素單氨丁三醇鹽(EP.27579；GB.2062640)，經乙醇精制得純品磷霉素單氨丁三醇鹽(意大利Zambon公司報導的合成方法)。
2、以左鹽為原料，在甲醇溶液中，于低溫下與H型陽離子交換樹脂進行交換反應，得到磷霉素酸，此酸與氨丁三醇進行中和反應，即得到磷霉素單氨丁三醇鹽成品(CA117、251557r，CN 911063005，東北制藥總廠報導的合成方法)。

發(fā)明內容
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種以磷霉素鈉為原料，制備磷霉素單氨丁三醇鹽的方法，主要用于對磷霉素鈉生產中產生的不合格磷霉素鈉及不合格中性磷霉素鈉進行返工處理等方面存在的問題。
技術方案本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的其操作步驟如下1、將以克為單位的磷霉素鈉與以毫升為單位的10～16倍量的H型陽離子交換樹脂在甲醇溶液中于低溫下在柱內進行交換反應，甲醇溶液作洗脫劑，可得含有磷霉素酸的甲醇溶液；2、用適量氨丁三醇或磷霉素雙氨丁三醇鹽中和步驟1中的含有磷霉素酸的甲醇溶液，得到磷霉素單氨丁三醇的甲醇溶液；3、將步驟2中的磷霉素單氨丁三醇的甲醇溶液加活性炭脫色、過濾、濃縮至一定體積，加入含有兩個碳原子以上的脂肪醇或酮類有機溶媒析晶、過濾、干燥，得磷霉素單氨丁三醇鹽成品；其中a、磷霉素鈉二醇物含量≤1.0％；b、磷霉素鈉g∶氨丁三醇g∶甲醇ml＝1∶0.57～0.598∶41.3～45.8；或磷霉素鈉g∶磷霉素雙氨丁三醇g∶甲醇ml＝1∶1.79～1.935∶41.4～44.8。
在步驟3中析晶溶媒可選用無水乙醇、異丙醇或丙酮。
當磷霉素酸用氨丁三醇進行中和時，步驟3濃縮后，液體體積毫升量應控制在以克為單位的磷霉素鈉投料量的2.7～3.6倍，析晶用溶媒毫升量為以克為單位的磷霉素鈉投料量的5.5～5.6倍；當磷霉素酸用磷霉素雙氨丁三醇鹽進行中和時，步驟3濃縮后液體的體積毫升量應控制在以克為單位磷霉素鈉投料量的3.4～4.2倍，析晶用溶媒毫升量為以克為單位磷霉素鈉投料量的11～12倍。
步驟1交換溫度可控制在-20～-10℃。
以磷霉素鈉為起始原料，或含有少量有機酸的中性磷霉素鈉為原料，或堿性的磷性的磷霉素鈉。
具體反應過程為 陽離子交換樹脂 磷霉素酸 磷霉素單氨丁三醇或 磷霉素雙氨丁三醇鹽 優(yōu)點及效果采用本發(fā)明提供的以磷霉素鈉(中性、堿性)為原料合成磷霉素單氨丁三醇新方法，可有效地解決中性或堿性磷霉素鈉生產過程中不合格品的返工再利用問題，克服了常規(guī)精制方法不能將二醇物不合格的磷霉素鈉(堿性、中性)或無菌、熱源不合格的中性磷霉素鈉進行返工存在的不足。將不合格磷霉素鈉(中性、堿性)轉化成磷霉素單氨丁三醇，其收率與背景技術CN911063005報道的收率一致。另外，在本發(fā)明方法中，當磷霉素酸用磷霉素雙氨丁三醇鹽進行中和時，可得到兩倍當量的磷霉素單氨丁三醇鹽，單批產量增加了一倍，提高了設備生產能力。
具體實施例方式為了更好地理解本發(fā)明，推薦以下最佳實施例；實施例1量取70ml無水甲醇加入到盛有170ml干燥的D001型陽離子交換樹脂的燒杯中，攪拌均勻，然后將樹脂連同甲醇加入到帶有夾層的交換柱中，開啟低溫浴槽，將柱溫降至-20℃。調整柱中甲醇液面恰好略高于樹脂面，然后將14.5g磷霉素鈉(二醇物為0.65％)加入到交換柱中開始交換反應，用無水甲醇作洗脫劑，不斷洗脫，直至柱底端不再有磷霉素酸流出為止，大約用無水甲醇600ml，將洗脫下來的磷霉素酸甲醇溶液直接加入到盛有8.6g氨丁三醇的1000ml四口瓶中，進行中和反應，然后加少量活性炭脫色10分鐘，過濾，減壓濃縮至液體體積40～50ml，加入80ml無水乙醇析晶。過濾，濾餅用20ml無水乙醇洗滌兩次，干燥，得磷霉素單氨丁三醇成品16.7g，m.p117～120℃。
實施例2量取100ml無水甲醇加入到盛有220ml干燥的D001型陽離子交換樹脂的燒杯中，攪拌均勻，然后將樹脂連同甲醇加入到帶有夾層的交換柱中，開啟低溫浴槽，將柱溫降至-17℃。調整柱中甲醇液面恰好略高于樹脂面，然后將14.5g中性磷霉素鈉加入到交換柱中開始交換反應，用無水甲醇作洗脫劑，不斷洗脫，直至柱底端不再有磷霉素酸流出為止，大約用無水甲醇650ml，將洗脫下來的磷霉素酸甲醇溶液直接加入到盛有26.0g磷霉素雙氨丁三醇鹽的1000ml四口瓶中，進行中和反應，然后加少量活性炭脫色10分鐘，過濾，減壓濃縮至液體體積50～60ml，加入160ml無水乙醇析晶。過濾，濾餅用30ml無水乙醇洗滌兩次，干燥，得到磷霉素單氨丁三醇成品33.2g。
附磷霉素雙氨丁三醇鹽的制法稱取31g氨丁三醇加入到500ml四口瓶中，加入380ml無水乙醇，加熱、攪拌使之溶解。溶解后，降溫至75℃，加入左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽32g，在75℃下保溫1.5小時，然后降溫至10℃，過濾，濾餅用40ml無水乙醇分兩次洗滌，濾干，干燥，得磷霉素雙氨丁三醇鹽成品41g，m.p142～144℃。
實施例3量取50ml無水甲醇加入到盛有150ml干燥的D001型陽離子交換樹脂的燒杯中，攪拌均勻，然后將樹脂連同甲醇加入到帶有夾層的交換柱中，開啟低溫浴槽，將柱溫降至-14℃。調整柱中甲醇液面恰好略高于樹脂面，然后將14.5g磷霉素鈉(二醇物為1.0％)加入到交換柱中開始交換反應，用無水甲醇作洗脫劑，不斷洗脫，直至柱底端不再有磷霉素酸流出為止，大約用無水甲醇600ml，將洗脫下來的磷霉素酸甲醇溶液直接加入到盛有28g磷霉素雙氨丁三醇鹽的1000ml四口瓶中，進行中和反應，然后加少量活性炭脫色10分鐘，過濾，減壓濃縮至液體體積50～60ml，加入160ml無水丙酮析晶。過濾，濾餅用30ml無水丙酮洗滌兩次，干燥，得到磷霉素單氨丁三醇成品33.5g。；實施例4量取80ml無水甲醇加入到盛有200ml干燥的D001型陽離子交換樹脂的燒杯中，攪拌均勻，然后將樹脂連同甲醇加入到帶有夾層的交換柱中，開啟低溫浴槽，將柱溫降至-10℃。調整柱中甲醇液面恰好略高于樹脂面，然后將14.5g中性磷霉素鈉加入到交換柱中開始交換反應，用無水甲醇作洗脫劑，不斷洗脫，直至柱底端不再有磷霉素酸流出為止，大約用無水甲醇650ml，將洗脫下來的磷霉素酸甲醇溶液直接加入到盛有8.3g氨丁三醇的1000ml四口瓶中，進行中和反應，然后加少量活性炭脫色10分鐘，過濾，減壓濃縮至液體體積40～50ml，加入80ml無水異丙醇析晶。過濾，濾餅用20ml無水異丙醇洗滌兩次，干燥，即得到磷霉素單氨丁三醇成品16.5g。
以磷霉素鈉為起始原料，或含有少量有機酸的中性磷霉素鈉為原料，它可選用合格品，也可選用無菌、熱源、二醇物等項檢測不合格品，磷霉素鈉可選用中性的，也可選用堿性的。
權利要求
1.一種磷霉素單氨丁三醇合成新方法，其特征在于該方法的操作步驟如下(1)、將以克為單位的磷霉素鈉與以毫升為單位的10～16倍量的H型陽離子交換樹脂在甲醇溶液中于低溫下在柱內進行交換反應，甲醇溶液作洗脫劑，可得含有磷霉素酸的甲醇溶液；(2)、用適量氨丁三醇或磷霉素雙氨丁三醇鹽中和步驟1中的含有磷霉素酸的甲醇溶液，得到磷霉素單氨丁三醇的甲醇溶液；(3)、將步驟2中的磷霉素單氨丁三醇的甲醇溶液加活性炭脫色、過濾、濃縮至一定體積，加入含有兩個碳原子以上的脂肪醇或酮類有機溶媒析晶、過濾、干燥，得磷霉素單氨丁三醇鹽成品；其中a、磷霉素鈉二醇物含量≤1.0％；b、磷霉素鈉g∶氨丁三醇g∶甲醇ml＝1∶0.57～0.598∶41.3～45.8；或磷霉素鈉g∶磷霉素雙氨丁三醇g∶甲醇ml＝1∶1.79～1.935∶41.4～44.8。
2.根據權利要求1所述的磷霉素單氨丁三醇合成新方法，其特征在于在步驟3中析晶溶媒可選用無水乙醇、異丙醇或丙酮。
3.根據權利要求1所述的磷霉素單氨丁三醇合成新方法，其特征在于當磷霉素酸用氨丁三醇進行中和時，步驟3濃縮后，液體體積毫升量應控制在以克為單位的磷霉素鈉投料量的2.7～3.6倍，析晶用溶媒毫升量為以克為單位的磷霉素鈉投料量的5.5～5.6倍；當磷霉素酸用磷霉素雙氨丁三醇鹽進行中和時，步驟3濃縮后液體的體積毫升量應控制在以克為單位磷霉素鈉投料量的3.4～4.2倍，析晶用溶媒毫升量為以克為單位磷霉素鈉投料量的11～12倍。
4.根據權利要求1所述的磷霉素單氨丁三醇合成新方法，其特征在于步驟1交換溫度可控制在-20～-10℃。
5.根據權利要求1所述的磷霉素單氨丁三醇合成新方法，其特征在于以磷霉素鈉為起始原料，或含有少量有機酸的中性磷霉素鈉為原料，或堿性的磷性的磷霉素鈉。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種以磷霉素鈉或含有少量有機酸的中性磷霉素鈉為原料，合成磷霉素單氨丁三醇的方法，屬于精細化工合成領域。將10～16倍量的H型陽離子交換樹脂在甲醇溶液中于低溫下在柱內進行交換反應，甲醇溶液作洗脫劑，可得含有磷霉素酸的甲醇溶液；用適量氨丁三醇或磷霉素雙氨丁三醇鹽中和甲醇溶液，得到磷霉素單氨丁三醇的甲醇溶液；將磷霉素單氨丁三醇的甲醇溶液脫色、過濾、濃縮，析晶、過濾、干燥，得磷霉素單氨丁三醇鹽成品。本發(fā)明的目的是提供一種以磷霉素鈉為原料，制備磷霉素單氨丁三醇鹽的方法，主要用于對磷霉素鈉生產中產生的不合格磷霉素鈉及不合格中性磷霉素鈉進行返工處理等方面存在的問題。
文檔編號C07F9/655GK1544440SQ200310105208
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月27日 優(yōu)先權日2003年11月27日
發(fā)明者趙華, 趙 華 申請人:東北制藥總廠