專利名稱：制備中性磷霉素鈉的新方法
技術領域：
本發(fā)明提供了一種以左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽(以下簡稱左鹽)為原料制備中性磷霉素鈉的新方法，屬于精細化工合成領域。
背景技術：
磷霉素是一種廣譜、低毒、不易致敏、不易產(chǎn)生耐藥、與大多數(shù)抗菌素具有協(xié)同作用的一種抗菌素，它于1966年最早由Hendlin等人從西班牙土壤中分離出的弗氏鏈霉菌經(jīng)培養(yǎng)產(chǎn)生的代謝物，它對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有抑制和殺滅作用。1969年，Christensen對其做了結構確證，并合成了該化合物。該化合物作為一種新型的抗菌素，其抗菌譜較青霉素類和頭孢菌素類廣，目前在日本及歐洲廣泛使用。磷霉素通常以鈉鹽、鈣鹽及胺鹽形式存在，其中鈉鹽用于靜脈點滴或注射，鈣鹽、胺鹽用于口服。磷霉素鈉化學名為(-)-(1R，2S)-(1，2-環(huán)氧丙基)-磷酸二鈉，其化學結構簡式為 5％水溶液的PH值為9.0～10.5。由于磷霉素鈉堿性較強，為了使其PH值和人體血液環(huán)境(PH＝7.4)更接近，減少副作用的發(fā)生，臨床上需要中性磷霉素鈉，使其PH值達到或接近人體血液環(huán)境的PH值。
中性磷霉素鈉的制備，有以下兩種方法1、以左鹽為原料，經(jīng)過氫氧化鈉游離、無水乙醇析晶等過程得到堿性磷霉素鈉(PH值為9.0～10.5)，然后將定量的無菌堿性磷霉素鈉和定量的無菌有機酸進行混合，得到PH值為6.5～8.5的中性磷霉素鈉(東北制藥總廠現(xiàn)行生產(chǎn)采用的方法)。
此方法不足之處在于在中性磷霉素鈉的生產(chǎn)過程中，需要生產(chǎn)無菌有機酸、有機酸粉碎以及磷霉素鈉和有機酸進行定量混合等諸多環(huán)節(jié)。
2、以左鹽為原料，在甲醇溶液中，與甲醇鈉進行反應，然后用丙酮進行析晶，得到一鈉鹽含量為60～65％、二鈉鹽含量為40～35％的中性磷霉素鈉，其5％水溶液PH值為6.5(歐洲專利E.P213704報道的方法)。
此方法的不足之處在于左鹽與甲醇鈉在甲醇溶液中反應后，苯乙胺跑到了甲醇溶液中，不能直接回收回來；同時，在用丙酮析晶時，丙酮由于能與苯乙胺發(fā)生反應，導致苯乙胺無法回收套用，成本增加，另外混合溶媒的回收利用及管理較單一溶媒煩瑣。

發(fā)明內容
1、發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種以左旋磷霉素右旋苯乙胺為原料，采取簡便的方式合成中性磷霉素鈉的新方法，以克服現(xiàn)有技術中需要生產(chǎn)無菌有機酸、有機酸粉碎及磷霉素鈉和有機酸定量混合、一些生產(chǎn)原料不能回收等方面存在的問題。
2、技術方案本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種制備中性磷霉素鈉的新方法，其特征在于以左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽為原料，在氫氧化鈉水溶液作用下進行游離，并于35～40℃攪拌下進行保溫反應1～2小時，然后靜止分層2～3小時，上層為苯乙胺，待回收利用，下層為磷霉素鈉鹽液，此鈉鹽液用陽離子交換樹脂進行交換5～20分鐘，然后濾出樹脂，得到磷霉素一鈉、二鈉混合鈉鹽液，加活性炭脫色、過濾，用無水乙醇析晶即得到中性磷霉素鈉一鈉、二鈉的混合鹽，其5％水溶液的PH值可控制在7.0～8.0之間，其中以重量計左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽∶氫氧化鈉∶水∶樹脂∶乙醇＝1∶0.286∶0.72∶0.08～0.32∶14～16。
陽離子樹脂可選用D001型大孔陽離子交換樹脂，也可選用其它強酸型陽離子交換樹脂，如732或者D001SC型陽離子交換樹脂。
鈉鹽析晶可采用將鈉鹽液加入到無水乙醇中，也可將無水乙醇加入到鈉鹽液中。
具體反應過程為
3、優(yōu)點及效果采用本發(fā)明工藝方法，既省去了現(xiàn)有技術1(東藥現(xiàn)工藝)中用于調節(jié)PH值的有機酸，又割掉了無菌有機酸的生產(chǎn)、粉碎以及和磷霉素鈉定量混合等操作步驟，可簡便制得接近人體血液環(huán)境(PH＝7.4)的中性磷霉素鈉。該方法具有省時、省力、降低成本等優(yōu)點。由于制得的磷霉素鈉是一鈉、二鈉的混合鹽，其中鈉離子含量較現(xiàn)有技術1(東藥現(xiàn)工藝)的中性磷霉素鈉中的鈉離子含量低，有利于心臟病人的臨床應用，降低了副作用的發(fā)生率。另外，單位重量的中性磷霉素鈉和現(xiàn)有技術1(東藥現(xiàn)工藝)生產(chǎn)的中性磷霉素鈉相比，平均分子量降低，故而生物效價提高，增加了生物活性，提高了單位重量藥品的療效作用。再有本發(fā)明工藝還克服了EP213704專利方法存在的苯乙胺無法回收套用，甲醇、丙酮混合后分離不便等不足。
具體實施例方式為了更好地理解本發(fā)明，推薦以下實施例實施例一1、反應稱取14.3g氫氧化鈉加入到安裝有機械攪拌及溫度計的250ml四口瓶中，加入36ml水，使之溶解，降溫至20℃以下，慢慢加入左鹽50g，加入過程中控制溫度不超過20℃。繼續(xù)攪拌20分鐘，然后加熱升溫至35～40℃，在此溫度下保溫1.5小時。將溶液倒入分液漏斗中靜止分層2小時。將上下兩層溶液分開，上層右旋苯乙胺回收套用，下層磷霉素鈉鹽液用于樹脂交換。
2、樹脂交換稱取陽離子交換樹脂12.0g(水份干燥失重法54.3％)加入到上述反應得到的磷霉素鈉鹽液中，緩慢攪拌下進行交換5～7分鐘，然后濾出樹脂，用少量水洗滌樹脂，濾液經(jīng)活性炭脫色、過濾，得到磷霉素混合鈉鹽液。
3、成鹽將得到的磷霉素混合鈉鹽液滴加到950ml(760g)無水乙醇中進行成鹽，然后過濾，得到磷霉素混合鈉鹽成品29.9g，收率91％，5％水溶液的PH值為7.46。
實施例二1、反應同實施例一中12、樹脂交換稱取陽離子交換樹脂16.0g(水份干燥失重法54.3％)加入到上述反應得到的磷霉素鈉鹽液中，緩慢攪拌下進行交換10分鐘，然后濾出樹脂，用少量水洗滌樹脂，濾液經(jīng)活性炭脫色、過濾，得到磷霉素混合鈉鹽液。
3、成鹽將得到的磷霉素混合鈉鹽液滴加到875ml(700g)無水乙醇中進行成鹽，然后過濾，得到磷霉素混合鈉鹽成品28g，收率85％，5％水溶液的PH值為7.0。
實施例三1、反應同實施例一中12、樹脂交換稱取陽離子交換樹脂4.0g(水份干燥失重法54.3％)加入到上述反應得到的磷霉素鈉鹽液中，緩慢攪拌下進行交換20分鐘，然后濾出樹脂，用少量水洗滌樹脂，濾液經(jīng)活性炭脫色、過濾，得到磷霉素混合鈉鹽液。
3、成鹽將得到的磷霉素混合鈉鹽液滴加到1000ml(800g)無水乙醇中進行成鹽，然后過濾，得到磷霉素混合鈉鹽成品30g，收率91.3％，5％水溶液的PH值為8.0。
實施例四其它條件同實施例一，不同之處在于樹脂選用732型陽離子交換樹脂，產(chǎn)品得量29.6g，收率為90.1％，5％水溶液的PH值為7.50。
實施例五其它條件同實施例一，不同之處在于樹脂選用D001SC型陽離子交換樹脂，產(chǎn)品得量28.9g，收率為88％，5％水溶液PH值為7.48。
實施例六其它條件同實施例一，不同之處在于產(chǎn)品析晶采用將無水乙醇加入到鈉鹽液中，產(chǎn)品得量29.6g，收率為90.1％，5％水溶液PH值為7.44。
權利要求
1.一種制備中性磷霉素鈉的新方法，其特征在于以左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽為原料，在氫氧化鈉水溶液作用下進行游離，并于35～40℃攪拌下進行保溫反應1～2小時，然后靜止分層2～3小時，上層為苯乙胺，待回收利用，下層為磷霉素鈉鹽液，此鈉鹽液用陽離子交換樹脂進行交換5～20分鐘，然后濾出樹脂，得到磷霉素一鈉、二鈉混合鈉鹽液，加活性炭脫色、過濾，用無水乙醇析晶即得到中性磷霉素鈉一鈉、二鈉的混合鹽，其5％水溶液的PH值可控制在7.0～8.0之間，其中以重量計左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽∶氫氧化鈉∶水∶樹脂∶乙醇＝1∶0.286∶0.72∶0.08～0.32∶14～16。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備中性磷霉素鈉的新方法，其特征在于陽離子樹脂可選用D001型大孔陽離子交換樹脂，也可選用其它強酸型陽離子交換樹脂，如732或者D001SC型陽離子交換樹脂。
3.根據(jù)權利要求1所述的制備中性磷霉素鈉的新方法，其特征在于鈉鹽析晶可采用將鈉鹽液加入到無水乙醇中，也可將無水乙醇加入到鈉鹽液中。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種以旋磷霉素右旋苯乙胺鹽(左鹽)為原料，通過氫氧化鈉游離、樹脂交換、無水乙醇析晶等過程制備中性磷霉素鈉的一種新方法，其目的在于提供一種以左旋磷霉素右旋苯乙胺為原料，采取簡便的方式合成中性磷霉素鈉的新方法，以克服現(xiàn)有技術中需要生產(chǎn)無菌有機酸、有機酸粉碎及磷霉素鈉和有機酸定量混合、一些生產(chǎn)原料不能回收等方面存在的問題，可簡便制得接近人體血液環(huán)境的中性磷霉素鈉，該方法具有省時、省力、降低成本等優(yōu)點。
文檔編號C07F9/564GK1539842SQ20031010500
公開日2004年10月27日 申請日期2003年11月4日 優(yōu)先權日2003年11月4日
發(fā)明者趙華, 張英, 趙 華 申請人:東北制藥總廠