專利名稱：抗壞血酸酯的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備脂肪酸的抗壞血酸酯的方法，更具體而言涉及一種制備飽和和不飽和脂肪酸如月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸的抗壞血酸酯的方法。
已知抗壞血酸的脂肪酸酯可如下制備使抗壞血酸與脂肪酸如棕櫚酸或其甲基酯或乙基酯在濃硫酸、例如約95％硫酸或發(fā)煙硫酸(高度濃縮的硫酸)如含高達約30％所加入的三氧化硫的發(fā)煙硫酸存在下反應(yīng)，將該反應(yīng)產(chǎn)物傾倒在冰上或向該反應(yīng)產(chǎn)物中加入冷水，并以固體沉淀形式或通過在萃取后結(jié)晶而回收所需的抗壞血酸脂肪酸酯(抗壞血酸基脂肪酸酯)，參見例如美國專利4,151,178和4,705,869。
如沒有另外指明，本說明書通篇使用的術(shù)語“抗壞血酸”或“抗壞血酸基”應(yīng)理解為指示抗壞血酸的任何異構(gòu)體，如天然異構(gòu)體、L-抗壞血酸和D-異抗壞血酸。
抗壞血酸或其鹽與脂肪酸或其酯或鹽在濃硫酸存在下的反應(yīng)除了產(chǎn)生所需的抗壞血酸6-脂肪酸酯例如L-抗壞血酸基-6-棕櫚酸酯以外，還產(chǎn)生副產(chǎn)物如抗壞血酸5-脂肪酸酯，例如L-抗壞血酸基-5-棕櫚酸酯，且還有6-和5-酯的硫酸酯，例如L-抗壞血酸基-6-棕櫚酸酯或L-抗壞血酸基-5-棕櫚酸酯2-或3-硫酸酯。在常用的后處理工序中，即在通過固體沉淀或用溶劑如二乙基醚萃取、隨后結(jié)晶的6-酯的分離中，其它酯化副產(chǎn)物如L-抗壞血酸基-5或6-棕櫚酸酯2-硫酸酯和/或3-硫酸酯仍舊殘留在產(chǎn)物中，并且導(dǎo)致二次形成進一步副產(chǎn)物。因此，得不到純的6-酯，例如L-抗壞血酸基-6-棕櫚酸酯，而且起始的抗壞血酸不會以足夠程度轉(zhuǎn)化成所需的6-脂肪酸酯。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在硫酸催化的抗壞血酸和脂肪酸的酯化中，當(dāng)用二乙基酮萃取酯化產(chǎn)物，之后水解硫酸酯副產(chǎn)物中存在的硫酸酯基，從該水解產(chǎn)物中除出硫酸并最后通過在非極性質(zhì)子惰性有機溶劑中的酸催化將抗壞血酸5-脂肪酸酯副產(chǎn)物異構(gòu)化成所需的抗壞血酸6-脂肪酸酯時，可更有效地將抗壞血酸轉(zhuǎn)化成基本上純的抗壞血酸基-6-脂肪酸酯。在前面的陳述和任何隨后的情形中，關(guān)于抗壞血酸基-6-脂肪酸酯的表述“基本上純的”具體表示至少95％、特別是至少98.5％的純度。
因此，本發(fā)明提供一種從通過硫酸催化的抗壞血酸和脂肪酸的酯化所獲得的產(chǎn)物分離基本上純的抗壞血酸基-6-脂肪酸酯的方法，包括用二乙基酮從酯化反應(yīng)后剩余的混合物中萃取該反應(yīng)產(chǎn)物；水解二乙基酮萃取液中的硫酸酯副產(chǎn)物；從該水解產(chǎn)物中除出所產(chǎn)生的硫酸；通過在非極性質(zhì)子惰性有機溶劑中的酸催化將抗壞血酸基-5-脂肪酸酯副產(chǎn)物異構(gòu)化成所需的抗壞血酸基-6-脂肪酸酯；并回收所累積的抗壞血酸基-6-脂肪酸酯。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備抗壞血酸的脂肪酸酯的方法，該方法包括如下步驟a)使抗壞血酸或其堿金屬或堿土金屬鹽與脂肪酸或其低級烷基酯或堿金屬或堿土金屬鹽在濃硫酸中反應(yīng)；b)任選向步驟a)的反應(yīng)后剩余的混合物中加入水后，用二乙基酮從所述混合物中萃取所獲得的酯化產(chǎn)物；c)水解在步驟b)的萃取中所獲得的二乙基酮相中的任何硫酸酯副產(chǎn)物；d)從步驟c)中所獲得的經(jīng)水解的反應(yīng)產(chǎn)物中除去硫酸；e)從步驟d)后存在的二乙基酮相中除去盡可能多的二乙基酮溶劑；f)向步驟e)的產(chǎn)物中加入非極性質(zhì)子惰性有機溶劑和任選的某種額外的強酸，并將所存在的抗壞血酸基-5-脂肪酸酯異構(gòu)化成抗壞血酸基-6-脂肪酸酯；g)中和步驟f)完成之后存在的混合物中的酸；以及h)從步驟f)中和之后存在的混合物中分離抗壞血酸基-6-脂肪酸酯。
抗壞血酸或其鹽與脂肪酸或其酯或鹽在濃硫酸中的反應(yīng)[工藝步驟a]可以以已知方式進行，例如如上述參考文獻中所述?？墒褂每箟难岬膲A金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽或者堿土金屬鹽如鈣鹽替代抗壞血酸本身(游離抗壞血酸)。然而，優(yōu)選使用游離抗壞血酸。脂肪酸適合地為飽和的C4-20-鏈烷酸，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸或硬脂酸，優(yōu)選棕櫚酸，但還可以是具有1-3個烯屬雙鍵的不飽和的C4-20-脂肪酸，如多不飽和脂肪酸(PUFA)?？煞謩e使用酯、適合地為低級烷基酯例如甲基酯或乙基酯，或者其堿金屬或堿土金屬鹽、優(yōu)選鈉鹽或鈣鹽代替游離脂肪酸。
所用硫酸可以是95％硫酸或含有高達約30重量％所加入的三氧化硫的發(fā)煙硫酸，但優(yōu)選常表示為“95％硫酸”的硫酸或高達“100.5重量％硫酸”的更高濃度的變體。
適合地，脂肪酸或其低級烷基酯或堿金屬或堿土金屬鹽相對于所使用的抗壞血酸或其鹽的摩爾量過量反應(yīng)，例如約20％至約100％摩爾過量。優(yōu)選使用約25％摩爾過量。此外，酯化適合地在室溫下或略微升高的溫度下，即通常在約20℃至約30℃下進行。取決于反應(yīng)溫度，步驟a)的酯化反應(yīng)通常在約8-12小時內(nèi)完成。
在下一工藝步驟[b]中，將酯化反應(yīng)后剩余的混合物用二乙基酮萃取。由于所述混合物通常非常粘稠，因此在用二乙基酮萃取之前，將其適合地用水、優(yōu)選冷卻低至0℃的水稀釋，以避免不需要的進一步反應(yīng)，并且適合地用約三倍至約六倍重量的水稀釋。在加入冷水的過程中，將被稀釋混合物的溫度適合地保持在約0℃至約5℃的范圍內(nèi)。然后將被稀釋的不那么粘稠的混合物用二乙基酮萃取，適合地用約三倍至約五倍體積量的所述酮萃取。最后將二乙基酮相從水相中分離出來，這可按常規(guī)進行。
在下面的工藝步驟[c]中，將所分離的二乙基酮相適合地在升高的溫度下，例如約30℃至約80℃、優(yōu)選約55℃至約70℃的溫度下保持足以從步驟a)和b)的產(chǎn)物中所含有的硫酸化抗壞血酸基-5-和/或-6-脂肪酸酯中水解掉硫酸酯基的一段時間。在加熱的二乙基酮萃取液中的水解進程可通過常規(guī)分析手段、例如通過高壓液相色譜法(HPLC)或通過薄層色譜法(TLC)來監(jiān)測。通常，在60℃下，水解在約30分鐘內(nèi)完成。
隨后在工藝步驟d)中，從二乙基酮相中基本除去其中存在的硫酸，該硫酸至少部分地是由在前加熱處理步驟中所生成的硫酸所致。硫酸的除去方便地通過用水洗滌二乙基酮和/或用基本不溶的固體弱堿如固體碳酸鈣或碳酸鎂或用固體弱堿性離子交換樹脂例如XE 654(Rohm和Haas)處理來進行。在用水洗滌、之后用固體堿處理的情況下，在加入堿之前，必須分離出洗液的水相。在用固體堿處理之后，固體組分殘留在有機相中，并且這些組分必須適合地通過過濾而除去。作為備選，若使二乙基酮萃取液通過堿，特別是在利用固體弱堿性離子交換樹脂的情況下，可基本上避免固體組分的存在，并相應(yīng)地使隨后的過濾成為非必要。若需要，用固體堿處理之后接著用水洗滌，在該情形下，最后將二乙基酮相從水相分離；這可按常規(guī)進行。所分離的不含固體組分和/或與水相分離的二乙基酮相通常使方便地用于監(jiān)測除酸程度的三分之一體積的水萃取液的pH為約3.0至4.5，并含有所需的抗壞血酸基-6-脂肪酸酯以及一些抗壞血酸基-5-脂肪酸酯，后者隨后[(在工藝步驟f中)]被異構(gòu)化成6-脂肪酸酯。
在下一步驟[e]中，然后適合地以常規(guī)方式、通過在減壓和升高的溫度下蒸發(fā)除去二乙基酮溶劑。這樣，通?？沙?8-100％的溶劑。
在下一階段步驟f)中進行的異構(gòu)化可通過在非極性質(zhì)子惰性有機溶劑存在下、通過在前步驟d)和e)剩余的痕量強酸的作用而進行。適合地，將非極性質(zhì)子惰性有機溶劑加入步驟e)中進行的除去二乙基酮溶劑所得的混合物中。用于異構(gòu)化方法的溶劑介質(zhì)應(yīng)當(dāng)基本上呈非極性，因為這有利于生成抗壞血酸基-6-脂肪酸酯，其在非極性溶劑中通常較5-酯難溶；此外，基本非極性的溶劑體系大大抑制否則可能發(fā)生的6-脂肪酸酯向5-脂肪酸酯的任何異構(gòu)化。用于步驟f)中的適合的非極性質(zhì)子惰性有機溶劑是低級鏈烷烴，特別是己烷，和芳族烴，例如苯和甲苯。優(yōu)選地，溶劑體系包含至少約9體積％的所加入的溶劑，所述溶劑優(yōu)選是己烷，其余為剩余的二乙基酮。盡管仍舊存在于二乙基酮萃取液中的痕量硫酸有可能足以用作催化異構(gòu)化的酸，但可能需要通過加入少量強酸如無機酸，例如(額外的)硫酸、鹽酸、硫酸氫鹽例如硫酸氫鈉或強酸性離子交換樹脂而補充酸的量。然后，將該混合物適合地保持在室溫下或略微升高的溫度下，例如在不超過約60℃的溫度下，直到異構(gòu)化完成。異構(gòu)化所需的時間尤其取決于反應(yīng)混合物的溫度，并且可為在室溫下的約6小時至在60℃下的約3小時。在任何情況下，抗壞血酸基-5-脂肪酸酯向所需的抗壞血酸基-6-脂肪酸酯的異構(gòu)化進程可通過常規(guī)分析技術(shù)，例如HPLC或TLC來監(jiān)測。
當(dāng)抗壞血酸基-5-脂肪酸酯向所需的抗壞血酸基-6-脂肪酸酯的異構(gòu)化已經(jīng)完成，則將反應(yīng)混合物在下一步驟g)中，例如通過加入堿土金屬碳酸鹽、優(yōu)選碳酸鈣來中和。所加入的用于中和的試劑例如碳酸鈣方便地以非極性有機溶劑例如己烷中的懸液加入。獲得含有所需抗壞血酸基-6-脂肪酸酯和適當(dāng)?shù)膲A土金屬硫酸鹽的懸液。
為了隨后在最后的步驟h)中分離抗壞血酸基-6-脂肪酸酯，將二乙基酮適合地以溶解抗壞血酸基-6-脂肪酸酯的量加入步驟g)中獲得的中和的懸液。還可適合地加入活性炭用于提純。純的抗壞血酸基-6-脂肪酸酯適合地通過過濾溫?zé)岬幕旌衔锊⒗鋮s濾液、然后方便地通過過濾分離所得的通常呈結(jié)晶形式的抗壞血酸基-6-脂肪酸酯的沉淀而獲得。若需要并且在將高級脂肪酸例如棕櫚酸用作脂肪酸的情況下，然后可濃縮母液以沉淀回收過量的作為副產(chǎn)物存在的適當(dāng)脂肪酸，例如棕櫚酸，然后若需要可將其再利用。
為了在本發(fā)明方法的所有步驟均獲得最優(yōu)產(chǎn)率，所有操作均應(yīng)當(dāng)在惰性氣氛，例如在氮氣氛下進行，并且所用溶劑在使用前應(yīng)當(dāng)用惰性氣體、例如氮氣充氣。此外，優(yōu)選為此快速進行反應(yīng)步驟b)、c)和d)。
下列實施例用于闡述本發(fā)明。
實施例A.酯化[工藝步驟a]在攪拌和冷卻下將1.02kg抗壞血酸和1.85kg棕櫚酸加入4.7L發(fā)煙硫酸(100.5％三氧化硫)中。使反應(yīng)30℃(夾套溫度)下進行12小時。
B.稀釋和萃取[工藝步驟b]在此步驟和后面的步驟中，將所有溶劑在使用前用氮氣充氣，并且所有操作均在氮氣下進行。在劇烈攪拌下，將在前反應(yīng)步驟(酯化)完成之后所獲得的粘稠混合物和三倍量的去離子冰水同時加入容器中，同時保持溫度為0℃至2℃。然后將所得的不那么粘稠的混合物在不超過20-25℃的溫度下用100L二乙基酮萃取。
C.水解硫酸酯[工藝步驟c]將在前步驟的分離的二乙基酮萃取液加熱至65℃，直至含有硫酸酯基的產(chǎn)物量由HPLC/TLC監(jiān)測低于0.5％。
D.除去硫酸[工藝步驟d]將得自在前步驟的分離的經(jīng)熱處理的二乙基酮萃取液冷卻至20-22℃并用去離子水洗滌。然后，在除去水相之后，將所分離的二乙基酮相通過弱堿性離子交換樹脂XE 654(Rohm和Haas)床，直至水萃取液(用50mL水從150mL二乙基酮相的等分試液中獲得)的pH為約3.7-3.8。
E.蒸發(fā)溶劑[工藝步驟e]將二乙基酮相在60毫巴(6kPa)和45℃下蒸發(fā)至固體殘余物，并且將該固體殘余物在10毫巴(1kPa)和60℃(夾套溫度)下干燥。
F.異構(gòu)化[工藝步驟f]將30L己烷和5g濃硫酸加入在前步驟完成后所獲得的殘余物中，并將懸液在60℃下加熱3小時。
G.中和[工藝步驟g]將5.2g碳酸鈣在200mL己烷中的懸液加入在前步驟所得的混合物中，并將增加的混合物攪拌30分鐘。
H.分離[工藝步驟h]將60℃的12L二乙基酮加入在前步驟所得的混合物中，之后將144g活性炭在1L二乙基酮中的漿液加入60℃的所得溶液中。過濾熱溶液并將濾餅用5L二乙基酮洗滌后，加入6L己烷。然后在攪拌下將該溶液逐步冷卻至15℃，然后冷卻至3-4℃。將所得沉淀通過離心分離，在3-4℃用20L二乙基酮和己烷的等體積混合物洗滌并在50℃和減壓下干燥。結(jié)晶產(chǎn)物由基本上純的抗壞血酸基-6-棕櫚酸酯組成。將母液在60℃/100毫巴(10kPa)下蒸發(fā)至干并將殘余物從二乙基酮中重結(jié)晶。
權(quán)利要求
1.一種從通過硫酸催化的抗壞血酸和脂肪酸的酯化所獲得的產(chǎn)物分離純抗壞血酸基-6-脂肪酸酯的方法，包括用二乙基酮從反應(yīng)后剩余的混合物中萃取該反應(yīng)產(chǎn)物；水解二乙基酮萃取液中的硫酸酯副產(chǎn)物；從該水解產(chǎn)物中除出所產(chǎn)生的硫酸；通過在非極性質(zhì)子惰性有機溶劑中的酸催化將該抗壞血酸基-5-脂肪酸酯副產(chǎn)物異構(gòu)化成所需的抗壞血酸基-6-脂肪酸酯；并回收所累積的抗壞血酸基-6-脂肪酸酯。
2.一種制備抗壞血酸的脂肪酸酯的方法，該方法包括如下步驟a)使抗壞血酸或其堿金屬或堿土金屬鹽與脂肪酸或其低級烷基酯或堿金屬或堿土金屬鹽在濃硫酸中反應(yīng)；b)任選向步驟a)的反應(yīng)后剩余的混合物中加入水后，用二乙基酮從所述混合物中萃取所獲得的酯化產(chǎn)物；c)水解在步驟b)的萃取中所獲得的二乙基酮相中的任何硫酸酯副產(chǎn)物；d)從步驟c)中所獲得的經(jīng)水解的反應(yīng)產(chǎn)物中除去硫酸；e)從步驟d)后存在的二乙基酮相中除去盡可能多的二乙基酮溶劑；f)向步驟e)的產(chǎn)物中加入非極性質(zhì)子惰性有機溶劑和任選的某種額外的強酸，并將所存在的抗壞血酸基-5-脂肪酸酯異構(gòu)化成抗壞血酸基-6-脂肪酸酯；g)中和步驟f)完成之后存在的混合物中的酸；以及h)從步驟f)中和之后存在的混合物中分離抗壞血酸基-6-脂肪酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在步驟a)中使用了分別作為抗壞血酸的堿金屬或堿土金屬鹽的抗壞血酸的鈉鹽或鉀鹽或鈣鹽，以及分別作為脂肪酸的低級烷基酯或堿金屬鹽的脂肪酸的甲基酯或乙基酯或鈉鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中脂肪酸是飽和的C4-20-鏈烷酸，優(yōu)選棕櫚酸，或者是具有1-3個烯屬雙鍵的不飽和的C4-20-脂肪酸，優(yōu)選多不飽和脂肪酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項的方法，其中在步驟a)中，使脂肪酸或其低級烷基酯或堿金屬或堿土金屬鹽相對于所使用的抗壞血酸或其鹽的摩爾量過量反應(yīng)，優(yōu)選約20％至約100％摩爾過量，更優(yōu)選約25％摩爾過量。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項的方法，其中在步驟a)中，所用硫酸是95％硫酸或高達100.5％硫酸的更高濃度的變體。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項的方法，其中在步驟b)中，在用二乙基酮萃取之前將約三倍至約六倍重量的水加入混合物中。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7中任一項的方法，其中在步驟b)中，加入冷水，同時將被稀釋的混合物的溫度保持為約0℃至約5℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求2-8中任一項的方法，其中在步驟b)中，加入冷水，然后將被稀釋的不那么粘稠的混合物用約三倍至約五倍體積量的二乙基酮萃取。
10.根據(jù)權(quán)利要求2-9中任一項的方法，其中在步驟c)中，將所分離的二乙基酮萃取液在約30℃至約80℃、優(yōu)選約55℃至約70℃的溫度下保持足以從步驟a)和b)的產(chǎn)物中含有的硫酸化抗壞血酸基-5-和/或-6-脂肪酸酯中水解掉硫酸酯基的一段時間。
11.根據(jù)權(quán)利要求2-10中任一項的方法，其中在步驟d)中，將二乙基酮相用水洗滌和/或用基本不溶的固體弱堿或用固體弱堿性離子交換樹脂處理，并隨后除去洗液中的任何水相和/或用堿處理剩余的任何固體組分。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中堿是固體碳酸鈣或碳酸鎂或XE654(Rohm和Haas)。
13.根據(jù)權(quán)利要求2-12中任一項的方法，其中在步驟e)中，通過在減壓和升高的溫度下蒸發(fā)除去二乙基酮溶劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求2-13中任一項的方法，其中在步驟f)中，非極性質(zhì)子惰性有機溶劑是低級鏈烷烴，優(yōu)選己烷，或者芳族烴，優(yōu)選苯或甲苯。
15.根據(jù)權(quán)利要求2-14中任一項的方法，其中在步驟f)中，加入額外的強酸，并且該酸是無機酸，優(yōu)選(額外的)硫酸、鹽酸或硫酸氫鹽或強酸性離子交換樹脂。
16.根據(jù)權(quán)利要求2-15中任一項的方法，其中在步驟g)中，通過加入堿土金屬碳酸鹽、優(yōu)選碳酸鈣進行中和。
17.根據(jù)權(quán)利要求2-16中任一項的方法，其中在步驟h)中，從中和之后存在的混合物中分離抗壞血酸基-6-脂肪酸酯通過向中和的懸液中以溶解抗壞血酸基-6-脂肪酸酯的量加入二乙基酮、任選還加入活性炭、過濾溫?zé)岬幕旌衔?、冷卻濾液并優(yōu)選通過過濾分離所得的抗壞血酸基-6-脂肪酸酯沉淀而進行。
18.根據(jù)權(quán)利要求2-17中任一項的方法，其中制得棕櫚酸L-抗壞血酸酯并通過沉淀分離，并通過濃縮棕櫚酸L-抗壞血酸酯沉淀的母液而從所述母液中回收副產(chǎn)物棕櫚酸。
全文摘要
一種從通過硫酸催化的抗壞血酸和脂肪酸的酯化所獲得的產(chǎn)物分離基本上純的抗壞血酸基－6－脂肪酸酯的方法，包括用二乙基酮從酯化反應(yīng)后剩余的混合物中萃取該反應(yīng)產(chǎn)物；水解二乙基酮萃取液中的硫酸酯副產(chǎn)物；從該水解產(chǎn)物中除出所產(chǎn)生的硫酸；通過在非極性質(zhì)子惰性有機溶劑中的酸催化將抗壞血酸基－5－脂肪酸酯副產(chǎn)物異構(gòu)化成所需的抗壞血酸基－6－脂肪酸酯；并回收所累積的抗壞血酸基－6－脂肪酸酯。另一方面，本發(fā)明提供了一種制備抗壞血酸的脂肪酸酯的方法，所述方法包括使抗壞血酸或其堿金屬或堿土金屬鹽與脂肪酸或其低級烷基酯或堿金屬或堿土金屬鹽在濃硫酸中反應(yīng)的起始步驟，和基于上述分離方法的隨后步驟。
文檔編號C07B63/02GK1653057SQ03811240
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月21日
發(fā)明者T·斯塔姆 申請人:Dsm Ip資產(chǎn)有限公司