專利名稱：烷基化的含n-或氨基、銨或螺雙環(huán)銨基團的交聯(lián)聚合物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及烷基化的含N-或氨基、銨或螺雙環(huán)銨基團的交聯(lián)聚合物的工業(yè)制備方法，該聚合物例如通過結(jié)合膽汁酸或膽汁酸鹽，在降低膽固醇含量的藥物如鹽酸colesevelam中使用。
以多步例如交聯(lián)、粉碎、烷基化、洗滌(其中在各階段與干燥之間具有多次洗滌步驟)進行這些聚合物的制備。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，例如WO98/43653、WO99/33452、WO99/22721、US5496545、EP0909768、WO99/34786、WO98/29107、WO00/32656、WO02/22695、Polymer Preprints 2000，41(1)，735等，通過用表氯醇交聯(lián)聚鹽酸烯丙胺，和隨后烷基化，例如用(6-溴己基)三甲基溴化銨和1-溴十二烷烷基化，制備這些在前已知的烷基化的含N-或氨基、銨或螺雙環(huán)銨基團的交聯(lián)聚合物的方法具有的缺點是不適于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)工藝。
在第一工藝步驟中，在反應容器內(nèi)的交聯(lián)(不受控制的固化)導致形成聚合物塊，從而可能出現(xiàn)對設(shè)備，例如對攪拌器的損壞。另外，對于有效的批料中間體清潔用工業(yè)膠凝裝置存在高的需求。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，以相對不可控制的方式，例如通過在容器中攪拌溶解凝膠物質(zhì)，進行固化的粗凝膠的粉碎。由于在該步驟之后，存在尺寸不等的顆粒，所以不能保證在下述化學反應和洗滌步驟中的均勻性，這會導致增加的副產(chǎn)物形成和較差的洗滌效率。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，制備具有所需機械性能的顆粒的一種可能性是懸浮聚合，但該方法需要額外的溶劑。
粗凝膠的洗滌主要起除去在先步驟中形成的無機鹽的作用，和根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，借助水和可能隨后使用醇如異丙醇或甲醇來進行該洗滌。但由于粗凝膠在水中非常強烈地溶脹(5-40倍)，并因此涉及大體積和不經(jīng)濟的工藝步驟，所以是不利的。另外，這些凝膠的非常差的過濾效率導致具有復雜的效果。由于水干擾隨后的步驟(烷基化)，所以在一些工藝中，在異丙醇的輔助下來替換它。然而，在該工藝中由此出現(xiàn)額外的溶劑，所以，該工藝特別地伴隨著進行單獨的溶劑加工。
現(xiàn)有技術(shù)公開了處于水潤濕狀態(tài)的粗凝膠的干燥，這是非常麻煩的，其中典型的干燥時間為1周。在認可已經(jīng)描述的需要額外溶劑的缺點的前提下，異丙醇潤濕的粗凝膠較容易干燥。除了干燥作為費力的工藝步驟的一般缺點之外，在粗凝膠的干燥情況下，另外會導致它的高氧化敏感度。與烷基化的最終產(chǎn)物相比，粗凝膠事實上含有未質(zhì)子化的氨基，它可與痕量氧氣形成副產(chǎn)物。
隨后的步驟是烷基化，例如使用溴代癸烷和(6-溴己基)三甲基溴化銨烷基化。在(6-溴己基)三甲基溴化銨的制備中，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，如在Synth.Commun.(1999)，29(14)中所述，78％的產(chǎn)量是低的，24小時的反應時間非常長，和所使用的溶劑如四氫呋喃在溶劑的加工中強烈傾向于形成過氧化物，因此，就工藝技術(shù)來說是不利的，而且是昂貴的。其它制備方法如在A.Gray等的J.Am.Chem.Soc.77，3648(1995)中所述的確實具有良好的粗產(chǎn)率，但缺點是同樣1天長的反應時間、需要高過量的二溴己烷(1.5倍)和使用對人和對環(huán)境均有害的苯作為溶劑。此外，考慮到粗產(chǎn)物的低質(zhì)量，此處必須用叔丁醇重結(jié)晶，而這涉及溶劑加工的額外支出。
烷基化是多相反應，其中所使用的粗凝膠的粒度和粒度分布起很大作用。在以前的烷基化工藝中沒有考慮到這一事實，結(jié)果在擴散控制的反應的過程中，產(chǎn)生不可控制量的含鹵素副產(chǎn)物，如氯代癸烷和/或氯代季銨(chloroquat)，和在使用甲醇作為溶劑并結(jié)合含水氫氧化鈉的情況下，產(chǎn)生副產(chǎn)物如甲氧基癸烷和/或甲氧基季銨(methoxyquat)等。迄今為止，常規(guī)的烷基化工藝的進一步的缺點是令人不滿意的烷基化產(chǎn)率和長的反應時間。
在現(xiàn)有技術(shù)的工藝中，由于不同的粒度，在一些情況下，在隨后的洗滌步驟中也會出現(xiàn)相當長的過濾時間(如24小時)。此外，然后必須通過多次醇/NaCl洗滌或醇洗，從聚合物或凝膠中除去大量的揮發(fā)性有機雜質(zhì)。
由于在各洗滌步驟過程中凝膠的溶脹行為相對非常大地發(fā)生變化，和凝膠中的干物質(zhì)含量一般非常低(8-40％)，所以為了一方面保持高的生產(chǎn)量，和為了另一方面保持洗滌溶液的溶劑消耗低，洗滌設(shè)備的排列和選擇尤其重要。進一步的要點是溶劑的制備。
因此，本發(fā)明的目的是尋找烷基化的含N-或氨基、銨或螺雙環(huán)銨基團的交聯(lián)凝膠或聚合物的制備方法，它適于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的特別地是粗凝膠的制備(交聯(lián))、它們的洗滌、干燥和烷基化的工業(yè)方法，鹵代烷基季銨鹽例如(6-溴己基)三甲基溴化銨的制備方法，和這些方法彼此一致的配合，以最后實現(xiàn)盡可能簡單和有效的制備方法，從而保證質(zhì)量要求(副產(chǎn)物的形成盡可能低)和高產(chǎn)率。
意想不到的是，通過本發(fā)明的制備方法可能實現(xiàn)這一目的，在該方法中，不僅發(fā)現(xiàn)交聯(lián)、粗凝膠的粉碎、凝膠洗滌、烷基化試劑的制備和烷基化的最佳單個步驟，而且與此同時可完全減少總的步驟和溶劑。
本發(fā)明因此涉及烷基化的含N-或氨基、銨或螺雙環(huán)銨基團的交聯(lián)聚合物凝膠的制備方法，其中a)在交聯(lián)步驟中，在0-90℃的溫度下，將通過聚合相應單體而獲得的聚合物的水溶液調(diào)節(jié)到pH為7.5-14，然后計量加入合適的交聯(lián)劑，和在攪拌下進行預交聯(lián)，并為了完全固化，將預交聯(lián)的聚合物轉(zhuǎn)移到固化容器內(nèi)，隨后b)將固化的粗凝膠切割成確定的形狀，然后c)在固定或攪拌床中，用甲醇分批洗滌，之后，直接d)在甲醇中，在5-90℃的溫度和1-3bar的壓力下，通過加入一種或多種烷基化劑進行烷基化，加入堿和非必需地再質(zhì)子化，之后e)在固定或攪拌床中，首先通過甲醇/NaCl洗滌，來分批或連續(xù)洗滌烷基化凝膠，然后，
f)在固定或攪拌床中，分批或連續(xù)通過NaCl洗滌和用去離子水最后水洗烷基化凝膠。
在本發(fā)明的方法中，制備了烷基化、交聯(lián)的含N-或氨基、銨或螺雙環(huán)銨基團的聚合物。
這些聚合物是例如WO00/32656、WO00/38664、WO99/33452、WO99/22721、WO98/43653、WO02/22696、US5624963和US5496545和Polymer Preprints 2000，41(1)，735中所述的聚合物。特別地，陽離子聚合物適于本發(fā)明的方法。陽離子聚合物特別地包括例如含有胺N原子如伯、仲或叔胺基團或其鹽、季銨基團和/或螺雙環(huán)銨基的那些聚合物。其余的陽離子基團包括脒基、胍基、亞氨基等。陽離子聚合物的特征在于當處于生理pH時，它具有正電荷。
合適的陽離子聚合物的實例包括聚乙烯胺、聚烯丙胺、聚二烯丙胺、聚乙烯基咪唑、聚二烯丙基烷胺、聚乙烯亞胺等，和含例如WO00/32656第7頁、WO98/43653第4頁、US5496545第2-4欄、US5624963、WO98/29107等中已知的重復單元的聚合物。
本發(fā)明方法所使用的聚合物進一步具有帶負電的反離子。這些反離子可以是有機或無機離子或其組合。合適的反離子同樣包括已引用的現(xiàn)有技術(shù)中已知的反離子。合適的無機離子的實例是鹵離子，特別是氯離子、磷酸根、亞磷酸根、碳酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫酸氫根、氫氧根、硝酸根、過硫酸根、亞硫酸根和硫離子。合適的有機離子的實例是乙酸根、抗壞血酸根、苯甲酸根、乳酸根、富馬酸根、馬來酸根、丙酮酸根、檸檬酸根、二氫檸檬酸根、檸檬酸氫根、丙酸根、丁酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、膽酸根等。
在本發(fā)明的第一工藝步驟中，交聯(lián)根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)通過聚合相應單體而獲得的聚合物。
合適的交聯(lián)劑包括已引用的參考文獻中已知的交聯(lián)劑。這些交聯(lián)劑的實例是表氯醇、琥珀酰二氯、乙二胺、甲苯二異氰酸酯、二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、亞甲基雙丙烯酰胺、二氯乙烷、二氯丙烷等。
優(yōu)選分開在2個反應器中進行交聯(lián)，從而避免現(xiàn)有技術(shù)中出現(xiàn)的問題，如在反應容器中不可控制的固化。在合適的混合反應器中，該反應器優(yōu)選帶安裝的CIP噴嘴(CIP＝原位清潔)且具有高度拋光的不銹鋼鋼制表面，根據(jù)本發(fā)明，將合適的聚合物的水溶液，如50％強的聚鹽酸烯丙胺溶液與水和氫氧化鈉溶液(優(yōu)選30％-60％強)混合。此處調(diào)節(jié)pH為7.5-14。優(yōu)選pH為9.5-10.6，和特別優(yōu)選9.8-10.4?；旌蠝囟葹?-90℃，優(yōu)選5-30℃，和特別優(yōu)選10-15℃。
然后優(yōu)選將該反應混合物轉(zhuǎn)移到合適的膠凝反應器內(nèi)，和引入合適的交聯(lián)劑如表氯醇進行交聯(lián)。對于預交聯(lián)，攪拌反應混合物1-240分鐘，優(yōu)選10-120分鐘，和特別優(yōu)選15-30分鐘。在膠凝容器中，過短的攪拌導致形成兩相反應混合物，結(jié)果導致不均勻的產(chǎn)物，而過長的攪拌導致不可控制的固化。
然后將預交聯(lián)混合物注入合適的固化容器內(nèi)，并根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)使之靜置而固化。
根據(jù)本發(fā)明，用水清洗膠凝反應器和與預交聯(lián)凝膠接觸的管線。為了有效清潔的目的，膠凝反應器優(yōu)選具有高度拋光的不銹鋼鋼制表面和CIP噴嘴。
在步驟b)中，將固化的粗凝膠切割成確定的形狀。根據(jù)澳大利亞專利申請A1630/2001，優(yōu)選將粗凝膠粉碎成確定形狀，優(yōu)選粉碎成邊長為1-3mm并具有確定的粒度分布的立方體。
根據(jù)本發(fā)明，通過粉碎成確定的形狀，保證了下述反應步驟和洗滌步驟所需的均勻度。
在步驟c)中，根據(jù)本發(fā)明，在固定或攪拌床中，僅用甲醇分批洗滌切割的粗凝膠。在1℃-65℃下，優(yōu)選在5-60℃下，特別優(yōu)選在10-40℃下進行該步驟?；谀z的可壓縮性，在切割凝膠塊之后，優(yōu)選在攪拌容器或在攪拌的吸濾器中(在此尤其優(yōu)選從攪拌容器或攪拌的吸濾器底部供應溶劑，并利用汲取管吸出用過的洗滌介質(zhì)，直到達到一定的水的閾值)，根據(jù)本發(fā)明進行粗凝膠的洗滌(步驟c)。視需要，在底部供料的情況下也可進行攪拌。
然而，也可通過攪拌容器或攪拌吸濾器的頂部供應溶劑。
根據(jù)本發(fā)明，用確定的溶劑，即用甲醇進行粗凝膠的洗滌，也在其中進行烷基化。
意想不到的是，與現(xiàn)有技術(shù)(例如Polymer Preprints2000，41(1)，735-736頁)相比，通過僅用甲醇洗滌可實現(xiàn)更進一步的優(yōu)點。
根據(jù)本發(fā)明，通過用甲醇而不是用水和隨后用異丙醇洗滌，可避免粗凝膠在水中強烈的溶脹。此外，避免了大體積和不經(jīng)濟的工藝步驟(這是使用水時必須的)和在水中溶脹的凝膠的差的過濾效率。
通過從該工藝中去除異丙醇，則不必進行異丙醇溶劑的加工。與甲醇的簡單蒸餾相比，就工藝技術(shù)來說，異丙醇的加工非常困難和費力。為此，實際上需要膜工藝或萃取蒸餾。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，不需額外的溶劑加工，因為甲醇又存在于隨后的烷基化步驟中。
利用本發(fā)明的洗滌，通過節(jié)省與上述現(xiàn)有技術(shù)相比全部所需的洗滌溶液用量，從而可增加洗滌效率。
此外，在借助來自洗滌容器的汲取管吸出上清洗滌液而進行的洗滌過程中，與使用常規(guī)的過濾裝置如離心或吸濾器相反，可節(jié)約設(shè)備和每批的時間。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，在洗滌之后進行粗凝膠的干燥。
根據(jù)本發(fā)明，鑒于使用與以上所述相同的溶劑，和在粗凝膠的洗滌和在烷基化情況下，粗凝膠的干燥是多余的。從而反過來導致設(shè)備、處理和每批時間的顯著節(jié)約。
在下一步中，進行粗凝膠的烷基化(步驟d)。
當進行工業(yè)烷基化反應時，使用具有合適機械性能、確定粒度和窄的粒度分布的凝膠是關(guān)鍵的。此外，必須設(shè)計該工藝，使得這些性能不在任何步驟中喪失。為此，需要例如通過急劇降低攪拌時間，來盡可能地不損害凝膠的機械應力。意想不到的是，在工廠內(nèi)，在一些操作中，測定了分鐘范圍內(nèi)的僅僅非常短的必要攪拌時間。發(fā)現(xiàn)在引入原料和試劑的過程中和之后，通過攪拌器的短的強制混合總是必需的，但然后借助回流沸騰的對流混合是足夠的。
在本發(fā)明的烷基化中，將合適的烷基化劑添加到在甲醇內(nèi)攪拌的凝膠懸浮液中。
烷基化劑應理解為是指反應試劑，若它們與交聯(lián)的聚合物反應，則會使烷基或其衍生物例如取代的烷基等共價鍵合到聚合物的一個或多個N原子上。
在此情況下，合適的烷基化劑是式RX的化合物，其帶有含1-24個碳原子的烷基或烷基衍生物(R)，它鍵合到離去基團(X)上，這在已引用的現(xiàn)有技術(shù)是已知的。
因此R是具有1-24個碳原子，優(yōu)選4-20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或烷基衍生物，例如C1-C20-羥烷基，優(yōu)選C4-C20-羥烷基、C7-C20-芳烷基，C1-C20-烷銨基，優(yōu)選C4-C20-烷銨基，或C1-C20-烷酰胺基，優(yōu)選C4-C20-烷酰胺基。
X是例如選自鹵化物如氯化物、溴化物、氟化物、碘化物的親電子離去基團，或例如諸如環(huán)氧、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或三氟甲基磺酸鹽之類的離去基團。在此情況下，烷基化劑可含有一個或多個離去基團。
優(yōu)選的烷基化劑的實例是C1-C24-烷基鹵，例如正丁基鹵、正己基鹵、正癸基鹵、正十二烷基鹵、正十四烷基鹵、正十八烷基鹵等；C1-C24-二鹵代烷，如1，10-二鹵癸烷等；C1-C24-羥烷基鹵如11-鹵-1-十一醇等；C1-C24-芳烷基鹵，如芐基鹵、取代的芐基鹵等；C1-C24-烷基環(huán)氧銨鹽，如縮水甘油基丙基三甲基銨鹽等；C1-C24-環(huán)氧烷酰胺，如N-(2，3-環(huán)氧丙烷)丁酰胺、N-(2，3-環(huán)氧丙烷)己酰胺等；C1-C24-鹵代烷銨鹽，如(4-鹵代丁基)三甲基銨鹽、(6-鹵代己基)三甲基銨鹽、(8-鹵代辛基)三甲基銨鹽、(10-鹵代癸基)三甲基銨鹽、(12-鹵代十二烷基)三甲基銨鹽等。優(yōu)選的烷基化劑是溴代癸烷和6-溴代己基三甲基溴化銨。
至于制備6-溴己基三甲基溴化銨，在文獻中已經(jīng)公開了大量方法。然而，所以這些方法均具有缺點，例如低的產(chǎn)率、差的質(zhì)量和/或長的反應時間。
意想不到的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了制備鹵代烷基季銨鹽例如6-溴己基三甲基溴化銨的方法，它以較高的時空產(chǎn)率，同時高質(zhì)量地生產(chǎn)鹵代烷基季銨鹽，避免了副產(chǎn)物的形成。
本發(fā)明因此還涉及制備鹵代烷基季銨鹽的方法，其特征在于在-15℃至+100℃的溫度和1-10bar的壓力下，在乙酸乙酯中，三甲胺和二鹵代-C3-C24-烷烴反應，隨后，在5-15小時之后，冷卻并過濾反應混合物，并干燥由此獲得的雜烷基季銨鹽。
在本發(fā)明的方法中，二鹵代-C3-C24-烷烴與三甲胺反應。
合適的二鹵代-C3-C24-烷烴是例如1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷、1，6-二溴己烷等。優(yōu)選使用1，6-二溴己烷。
根據(jù)本發(fā)明，在作為溶劑的乙酸乙酯中進行反應。此處可將三甲胺計量加入乙酸乙酯中的合適的二鹵代-C3-C24-烷烴中，或者相反，將合適的二鹵代-C3-C24-烷烴計量加入乙酸乙酯中的三甲胺中。以三甲胺為基準，稍微過量地使用二鹵代-C3-C24-烷烴。優(yōu)選三甲胺與二鹵代-C3-C24-烷烴的摩爾比為1∶1.01-1∶1.10。
反應溫度為-15℃至+100℃，優(yōu)選15-70℃，和特別優(yōu)選30-65℃。此處也可通過溫度斜面(ramp)逐漸提高溫度。
在1-10bar的壓力下進行反應。
在約5-15小時之后，冷卻反應混合物并過濾。所得結(jié)晶物用乙酸乙酯洗滌并干燥。
借助本發(fā)明的方法，以95-98％的產(chǎn)率和最多達100％的純度獲得鹵代烷基銨鹽，例如6-溴己基三甲基溴化銨，因此可直接使用它作為烷基化劑，而不需進一步的加工。
優(yōu)選地，對于本發(fā)明的烷基化來說，優(yōu)選使用根據(jù)上述方法制備的6-溴己基三甲基溴化銨。
在烷基化反應中，可添加一種或多種烷基化劑。
取決于所需的烷基化程度，在本發(fā)明的方法中使用烷基化劑。鹽酸colesevalam的合成應當例如產(chǎn)生一種聚合物結(jié)構(gòu)，其中約12％的聚烯丙胺結(jié)構(gòu)中的胺被交聯(lián)，約40％的聚烯丙胺結(jié)構(gòu)中的胺提供有癸基和約34％的聚烯丙胺結(jié)構(gòu)中的胺提供有三甲基銨己基，和約14％的聚烯丙胺結(jié)構(gòu)中的胺以伯胺形式保留(Polymer Preprints2000，41(1)，735-736)。通過分析C/N比和游離胺(可滴定的胺)的數(shù)量，與選擇的參考物質(zhì)作比較，可非常簡單地確定烷基化的不同程度。在介于5-90℃的溫度和1-3bar的壓力下添加烷基化劑。
在添加之前或之后，可將懸浮在甲醇內(nèi)的凝膠例如加熱到25-90℃，優(yōu)選35-65℃，和特別優(yōu)選加熱到甲醇的沸點溫度。
在加熱階段中，為了不損害凝膠，烷基化容器的攪拌器優(yōu)選僅周期性接通(例如每隔30分鐘)，和在各情況下僅僅接通短的時間(例如2-3分鐘)。
在添加烷基化劑之后，另外混合反應混合物，混合時間為1-60分鐘，優(yōu)選5-50分鐘，和特別優(yōu)選10-40分鐘。
然后開始添加堿。根據(jù)所使用的溶劑，用于這的合適堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鋇、NaH和NaNH2。優(yōu)選使用氫氧化鈉。
優(yōu)選以多份方式添加堿。
為了不損害凝膠，烷基化容器的攪拌器優(yōu)選僅在引入堿的過程中和在這之后短時間(例如10分鐘)地接通。特別地，已發(fā)現(xiàn)，由于在可能較長的后反應時間內(nèi)(典型地8-10分鐘)的回流沸騰，對流混合是完全足夠的。
當至少95-99％的烷基化劑已反應時，烷基化反應完成，本發(fā)明的該反應比現(xiàn)有技術(shù)快約30％。
在反應結(jié)束之后，通過添加酸使凝膠在甲醇中再質(zhì)子化。
為了不損害凝膠，烷基化容器的攪拌器優(yōu)選僅在引入酸的程中并在這之后短時間(例如10分鐘)地接通。
用于再質(zhì)子化的合適酸是所有無機酸和有機酸，它們產(chǎn)生已經(jīng)提及的反離子。
這些例如是HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，HNO3等和甲酸、乙酸、草酸、檸檬酸、丙酮酸、馬來酸、富馬酸、丙酸、酒石酸等。
然而，視需要，烷基化凝膠的再質(zhì)子化也可在一次或更多次的甲醇和/或甲醇/鹽，例如NaCl洗滌結(jié)束時進行。
根據(jù)本發(fā)明，可在烷基化之后進行步驟e)中的甲醇/NaCl洗滌，正如粗凝膠的洗滌中所述的那樣。特別優(yōu)選地在洗滌塔或攪拌容器內(nèi)進行洗滌，在凝膠懸浮液過濾之后，凝膠珠存在于固定或攪拌床內(nèi)，和從底部供應甲醇/NaCl溶液并通過汲取管吸出，直到達到有機副產(chǎn)物的某一閾值。一旦達到該閾值，則視需要，可立即過濾干燥凝膠餅。非必需地，可在連續(xù)操作的洗滌柱(
圖1)中洗滌凝膠餅。
隨后為了用氯離子置換季銨基團中的溴離子，在甲醇/NaCl洗滌之后，根據(jù)本發(fā)明進行用氯化鈉溶液的洗滌(步驟f)。由于用有機溶劑和氯化鈉溶液填充的凝膠顆粒之間的密度差異，特別優(yōu)選使用濃度低于2mol(0.1-1.9mol)的氯化鈉溶液，以便不引起沉積。特別地，為了控制凝膠顆粒的沉積，并從而在柱中逆流洗滌，也可視需要使用較高濃度的氯化鈉溶液(最多達濃的氯化鈉溶液)。優(yōu)選通過噴灑向凝膠床施加氯化鈉溶液，因為在此情況下，盡管存在顯著的收縮和結(jié)果在凝膠床內(nèi)形成裂紋，但能保證有效的洗滌?？赏瑯釉谀z餅上進行洗滌溶液的加壓，但需要更多的洗滌溶液。
優(yōu)選以與氯化鈉洗滌相類似的方式，通過噴灑進行水洗。然而，在水洗的情況下，可將全部洗滌介質(zhì)施加到凝膠床上并強制流過凝膠餅。
然而，也可通過在攪拌吸濾器中或在攪拌容器中，通過懸浮洗滌進行氯化鈉和水的洗滌。然后優(yōu)選在吸濾器、帶式過濾器或離心機上進行最后的洗滌步驟。
非必需地，可通過使用串聯(lián)連接的柱(圖1)連續(xù)進行氯化鈉和水的洗滌。
借助本發(fā)明的方法，可避免迄今為止現(xiàn)有技術(shù)已知的工藝的缺點，其中該方法包括步驟在維持特定pH和特定溫度的兩個獨立的反應容器內(nèi)交聯(lián)；將凝膠切割成確定的形狀；用醇洗滌，借助汲取管吸出上清洗滌溶液并烷基化。特別的優(yōu)點是在烷基化步驟之前，省去現(xiàn)有技術(shù)必須的干燥步驟。
此外，本發(fā)明烷基化劑例如(6-溴己基)三甲基溴化銨的制備的特征在于，與現(xiàn)有技術(shù)相比，可在較短的反應時間內(nèi)，以95-98％的高產(chǎn)率，以最高達到100％的顯著高純度獲得鹵代烷基季銨鹽，和其特征還在于可直接將它用于烷基化步驟，而不需進一步的加工。
借助本發(fā)明的凝膠洗滌，考慮到凝膠的物理化學性能，并與現(xiàn)有技術(shù)(Polymer Preprints 2000，41(1)，735)相比，還發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的洗滌工藝中，溶劑消耗和所使用的混合溶劑均最小且可保持高的每單位體積的產(chǎn)量。結(jié)果是可降低最多66％的所使用的洗滌溶劑量和產(chǎn)量可加倍。因此凝膠洗滌工藝同樣是本發(fā)明的目的。
本發(fā)明整個方法的進一步的優(yōu)點是由于反應時間降低約30％(從現(xiàn)有技術(shù)的約20小時或26小時降低到14-16小時)從而導致的較高總產(chǎn)量。
實施例1用表氯醇交聯(lián)聚鹽酸烯丙胺、烷基化并洗滌的工業(yè)制備a)交聯(lián)在混合容器R1中，在攪拌下引入320.2kg徹底去離子的水和236.0kg 50％強的聚鹽酸烯丙胺溶液。然后使用氫氧化鈉溶液(50％強)調(diào)節(jié)到pH為9.8至10.4。在20℃下攪拌所得混合物20分鐘，冷卻到13℃，然后轉(zhuǎn)移到凝膠反應器R2中。在攪拌下向其中引入2.36kg表氯醇，持續(xù)攪拌20分鐘，使之均化。為了固化，將R2的內(nèi)容物裝入圓筒內(nèi)。固化時間為18小時。為了避免反應器內(nèi)非所需的凝膠殘渣固化，用50kg徹底去離子的水漂洗凝膠反應器。產(chǎn)量為625kg粗凝膠(100％)。
b)切割和c)洗滌固化粗凝膠在反應器R3(它是邊長為約2×2×2mm的立方體)內(nèi)，借助凝膠切割裝置，在清潔的空間中切割1400kg固化的粗凝膠。引入2920kg甲醇用于懸浮，攪拌凝膠20分鐘，并將該懸浮液轉(zhuǎn)移到洗滌容器R4內(nèi)。通過汲取管強制擠出洗滌母液，用甲醇總計洗滌3次。
d)烷基化在反應器R4內(nèi)，將洗滌過的甲醇潤濕的粗凝膠懸浮在1200kg甲醇中，并轉(zhuǎn)移到烷基化容器R5內(nèi)。向這一攪拌的懸浮液中引入溶于220kg甲醇的376kg(6-溴己基)三甲基溴化銨的溶液和260kg 1-溴癸烷。加熱R5內(nèi)的反應混合物到60℃，在此為了在對凝膠顆粒的機械損害盡可能最小的情況下混合，攪拌器僅在每隔30分鐘時接通2-3分鐘。在60-70℃下，在攪拌下添加53kg氫氧化鈉溶液(50％強)，另外再攪拌混合物10分鐘，然后在回流沸騰下保持反應混合物2小時。以這一方式引入總計4份氫氧化鈉溶液。關(guān)掉攪拌器，在60-70℃下，在隨后的8小時回流沸騰過程中進行后反應。
再質(zhì)子化在攪拌下將R5的內(nèi)容物冷卻到40℃，引入240kg濃鹽酸(34％強)和在進一步的10分鐘之后關(guān)掉攪拌器。
烷基化凝膠的洗滌將所得凝膠懸浮液轉(zhuǎn)移到洗滌反應器R6內(nèi)，并在攪拌下每次用1680kg甲醇和255kg氯化鈉溶液(10.9％)處理4次，和在20分鐘的攪拌之后，通過汲取管濾出。然后在加壓吸濾器(F1)上，每次使用1800～3000kg氯化鈉溶液(10.9％)洗滌凝膠餅6次，和每次使用1800～3000kg徹底去離子的水洗滌凝膠餅6次。
干燥根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)干燥潤濕的凝膠到最多3％的干燥損失。獲得1750kg(100％)干物質(zhì)含量最多4％的產(chǎn)品。
溶劑的再生以兩步進行甲醇的蒸餾。在柱K1內(nèi)的第一步是使用酸調(diào)節(jié)的原料進行預蒸餾，以除去揮發(fā)堿性胺(烯丙胺)。在接收器B1中，來自洗滌容器R4中的堿性甲醇濾液與來自R5的酸性濾液混合，和在放置到K1內(nèi)之前，通過硫酸調(diào)節(jié)到pH＜2。預蒸餾液由甲醇/水的混合物組成。在第二步使用柱K2進行分離。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，在參考文獻Polymer Preprints 2000，41(1)，735-736頁中發(fā)現(xiàn)制備colesevelam的對比例。
實施例2步驟c)粗凝膠的洗滌根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的對比實驗(也參見Polymer Preprints2000，41(1)，735中的方法)為了制備677g干燥且洗滌過的粗凝膠，添加10L水，為的是得到5300g粉碎的凝膠的懸浮制劑(根據(jù)本發(fā)明的方法，這相應于約4300g粗凝膠)。然后使用10、15和20L水懸浮洗滌該凝膠3次，在每一情況下攪拌1小時。然后用17L異丙醇洗滌，和過濾后，在吸濾器上干燥。產(chǎn)量為680g。
根據(jù)本發(fā)明方法的粗凝膠洗滌a)通過懸浮洗滌，每次使用8600g甲醇洗滌4300g切割的粗凝膠3次。然后干燥凝膠，獲得662g淺黃色顆粒。
b)通過懸浮洗滌，每次使用8600g甲醇洗滌4300g切割的粗凝膠3次。過濾后，直接使用所得的4268g濾餅以進行下一反應步驟(烷基化)。
c)使用27000g甲醇洗滌4300g切割的粗凝膠，使得在攪拌下，從攪拌容器的底部泵送該用量的甲醇通過凝膠懸浮液。借助汲取管吸出上清液。直接使用所得的6380g凝膠懸浮液以進行下一反應步驟(烷基化)。
表1相同洗滌效率所使用的洗滌量的比較
實施例3步驟e)甲醇/氯化鈉洗滌對比例現(xiàn)有技術(shù)(也參見Polymer Preprints 2000，41(1)，735中的方法)
為了制備727g干燥的鹽酸colesevelam，通過懸浮或置換洗滌，使用15.92kg甲醇洗滌再質(zhì)子化的凝膠。
根據(jù)本發(fā)明方法的甲醇/氯化鈉洗滌a)基于尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應于約730g干燥的鹽酸colesevelam)，每次使用5kg(總計15kg)甲醇進行3次懸浮洗滌。
b)基于尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應于約730g干燥的鹽酸colesevelam)，每次使用4.4kg(總計13.2kg)甲醇/氯化鈉(87/13wt％＝90/10體積％；2M氯化鈉溶液)進行3次懸浮洗滌。
c)基于尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應于約730g干燥的鹽酸colesevelam)，每次使用2.1kg(總計10.5kg)甲醇/氯化鈉(87/13wt％＝90/10體積％；2M氯化鈉溶液)進行5次懸浮洗滌，以便在使凝膠懸浮液沉降后，通過汲取管吸出凝膠餅上方的過量甲醇。
d)基于尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應于約730g干燥的鹽酸colesevelam)，洗滌來自底部的凝膠，使得使用總計僅5.3kg甲醇/氯化鈉(87/13wt％＝90/10體積％)，以制備與本說明書一致的產(chǎn)品。
表2相同洗滌效率所使用的洗滌量的比較
實施例4步驟f)氯化鈉洗滌現(xiàn)有技術(shù)(也參見Polymer Preprints 2000，41(1)，735中的方法)為了制備727g干燥的鹽酸colesevelam，在用甲醇或用43.2kg2M氯化鈉水溶液的甲醇/氯化鈉洗滌之后，通過懸浮或置換洗滌，用43.2kg 2M氯化鈉水溶液洗滌再質(zhì)子化的凝膠。
a)基于尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應于約730g干燥的鹽酸colesevelam)，每次使用5.3kg(總計32kg)2M氯化鈉水溶液進行6次洗滌，在每次洗滌步驟之后徹底濾出凝膠。
b)基于尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應于約730g干燥的鹽酸colesevelam)，通過噴灑2M氯化鈉水溶液，洗滌凝膠，以便總計僅使用20.5kg溶劑，以制備與本說明書一致的產(chǎn)品。
表3相同洗滌效率所使用的洗滌量的比較
實施例5水洗現(xiàn)有技術(shù)(也參見Polymer Preprints 2000，41(1)，735中的方法)為了制備727g干燥的鹽酸colesevelam，在用甲醇和氯化鈉洗滌之后，通過懸浮或置換洗滌，用44kg去離子水洗滌再質(zhì)子化的凝膠。
a)基于尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應于約730g干燥的鹽酸colesevelam)，每次使用4.97kg(總計29.8kg)去離子水進行6次洗滌，在每次洗滌步驟之后徹底濾出凝膠。
b)基于尺寸為1900g粗凝膠的批料(相應于約730g干燥的鹽酸colesevelam)，通過噴灑或涂敷去離子水，洗滌凝膠，以便總計僅使用13.2kg溶劑，以便制備與本說明書一致的產(chǎn)品。
表3獲得相同洗滌效率所使用的洗滌量的比較
實施例6(6-溴己基)三甲基溴化銨的制備在攪拌下，將494kg(5606mol)乙酸乙酯和244kg(1000mol)1，6-二溴己烷引入反應器內(nèi)，并同時加熱到60℃。在3小時內(nèi)，在1bar下計量加入64kg(1080mol)三甲胺。在進一步3小時的后反應之后，冷卻反應混合物并通過吸濾器過濾，且用乙酸乙酯洗滌所得結(jié)晶物。在進行干燥后，獲得288kg(95.1％)純度為99.8％的(6-溴己基)三甲基溴化銨。
實施例7通過溫度斜面和相反的進料順序制備(I)在11℃下將314kg乙酸乙酯、29kg三甲胺和108.5kg 1，6-二溴己烷引入到反應器內(nèi)。在2-3小時內(nèi)加熱混合物到40℃。在進一步6-7小時的反應時間之后，在2-3小時內(nèi)再次加熱反應混合物到60℃，然后冷卻并通過吸濾器過濾。用乙酸乙酯洗滌所得結(jié)晶物。在吸濾器上進行干燥之后，獲得130.0kg(96.5％)純度為100％的(6-溴己基)三甲基溴化銨。
實施例8降溫程序(降低的加熱時間)在15℃下將3390kg乙酸乙酯、452kg三甲胺和1673kg 1，6-二溴己烷引入到反應器內(nèi)。在0.5小時內(nèi)加熱混合物到40℃。在進一步7小時的反應時間之后，在0.5-1小時內(nèi)再次加熱反應混合物到60℃，然后冷卻并通過帶式過濾器過濾。用乙酸乙酯洗滌所得結(jié)晶物。在進行干燥之后，獲得2028kg(97.6％)純度為99.8％的(6-溴己基)三甲基溴化銨。
權(quán)利要求
1.一種烷基化的含N-或氨基、銨或螺雙環(huán)銨基團的交聯(lián)聚合物凝膠的制備方法，其中a)在交聯(lián)步驟中，在0-90℃的溫度下，將通過聚合相應單體而獲得的聚合物的水溶液調(diào)節(jié)到pH為7.5-14，然后計量加入合適的交聯(lián)劑，和在攪拌下進行預交聯(lián)，且為了完全固化，將預交聯(lián)的聚合物轉(zhuǎn)移到固化容器內(nèi)，隨后b)將固化的粗凝膠切割成確定的形狀，然后c)在固定或攪拌床中，用甲醇分批洗滌，之后，直接d)在甲醇中，在5-90℃的溫度和1-3bar的壓力下，通過加入一種或多種烷基化劑進行烷基化，加入堿和非必需地再質(zhì)子化，之后e)在固定或攪拌床中，首先通過甲醇/NaCl洗滌，來分批或連續(xù)洗滌烷基化凝膠，然后，f)在固定或攪拌床中，分批或連續(xù)通過NaCl洗滌和用去離子水最后水洗烷基化凝膠。
2.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟a)的交聯(lián)中，在5-30℃的溫度下，在混合反應器內(nèi)，首先調(diào)節(jié)聚合物水溶液到pH為9.5-10.6，然后將這一反應混合物轉(zhuǎn)移到凝膠反應器內(nèi)，并加入交聯(lián)劑，在攪拌下預交聯(lián)反應混合物10-120分鐘，然后轉(zhuǎn)移到固化容器內(nèi)以完全固化。
3.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟d)的烷基化中，在各情況下，僅在引入試劑的過程中和之后不久攪拌混合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中在攪拌容器內(nèi)或在攪拌吸濾器內(nèi)，進行步驟c)的粗凝膠的洗滌和/或步驟e)的甲醇/氯化鈉洗滌，從攪拌容器或攪拌吸濾器底部或通過攪拌容器或攪拌吸濾器的頂部供應溶劑，和利用汲取管吸出用過的洗滌介質(zhì)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中在連續(xù)操作的洗滌柱或在洗滌塔或在攪拌的容器內(nèi)進行步驟e)的甲醇/氯化鈉洗滌，在凝膠懸浮液的過濾之后，凝膠餅以固定或攪拌床形式存在，和從底部供應甲醇/氯化鈉溶液，并利用汲取管吸出。
6.權(quán)利要求1的方法，其中通過用洗滌溶液噴灑凝膠床或通過在攪拌吸濾器內(nèi)或在攪拌容器內(nèi)或在連續(xù)操作的洗滌柱中懸浮洗滌，進行步驟f)的氯化鈉洗滌和/或水洗。
7.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟d)的烷基化中，在非必需地結(jié)合溴代癸烷的情況下，使用鹵代烷基銨鹽作為烷基化劑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中在步驟d)中，在非必需地結(jié)合溴代癸烷的情況下，使用鹵代烷基銨鹽作為烷基化劑，其中所述鹵代烷基銨鹽是通過在-15℃至100℃的溫度和1-10bar的壓力下，在乙酸乙酯中使三甲胺和二鹵代-C3-C24-烷烴反應，隨后冷卻、過濾并干燥而制備的。
9.一種制備鹵代烷基銨鹽的方法，它包括在-15℃至100℃的溫度和1-10bar的壓力下，在乙酸乙酯中使三甲胺和二鹵代-C3-C24-烷烴反應，在5-15小時之后冷卻反應混合物并過濾，且干燥由此獲得的鹵代烷基銨鹽。
10.權(quán)利要求1的方法，其中對于步驟d)的烷基化來說，在非必需地結(jié)合溴代癸烷的情況下，所使用的烷基化劑是按權(quán)利要求9的方法所制備的6-溴己基三甲基溴化銨。
11.一種烷基化的含N-或氨基、銨或螺雙環(huán)銨基團的交聯(lián)聚合物凝膠的制備方法，它包括洗滌通過聚合和交聯(lián)獲得的膠凝并切割的粗凝膠，a)在攪拌容器或攪拌吸濾器中，用甲醇洗滌，其中從攪拌容器或攪拌吸濾器的底部或通過攪拌容器或攪拌吸濾器的頂部供應溶劑，和利用汲取管吸出用過的洗滌介質(zhì)和b)使用烷基化劑烷基化以這一方式洗滌的粗凝膠，之后c)在連續(xù)操作的洗滌柱或洗滌塔或攪拌容器內(nèi)進行甲醇/氯化鈉洗滌，在過濾凝膠懸浮液之后，凝膠餅以固定或攪拌床形式存在，和從底部供應甲醇/氯化鈉溶液，且利用汲取管吸出，然后d)通過用洗滌溶液噴灑凝膠床或通過在攪拌吸濾器或攪拌容器中或在連續(xù)操作的洗滌柱中懸浮洗滌，進行氯化鈉洗滌和水洗。
全文摘要
一種烷基化的含N－或氨基、銨或螺雙環(huán)銨基團的交聯(lián)聚合物凝膠的制備方法，其特征在于a)在交聯(lián)步驟中，在0－90℃的溫度下，將通過聚合相應單體而獲得的聚合物的水溶液調(diào)節(jié)到pH為7.5－14，然后計量加入合適的交聯(lián)劑，和在攪拌下進行預交聯(lián)，并為了完全固化，將預交聯(lián)的聚合物轉(zhuǎn)移到固化容器內(nèi)，隨后b)將固化的粗凝膠切割成確定的形狀，然后c)在固定或攪拌床中，用甲醇分批洗滌，之后，直接d)在甲醇中，進行烷基化，之后e)在固定或攪拌床中，首先通過甲醇/NaCl洗滌，來分批或連續(xù)洗滌烷基化凝膠，然后，f)在固定或攪拌床中，分批或連續(xù)通過NaCl洗滌和用去離子水最后水洗烷基化凝膠。以及一種在步驟d)中所使用的烷基化劑的制備方法。
文檔編號C07C211/63GK1491971SQ0315810
公開日2004年4月28日 申請日期2003年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月3日
發(fā)明者M·施塔內(nèi)克, M·瓦格納, G·舍佩爾, G·霍博爾, E·雷斯奈格, W·拉姆爾, ┒, M 施塔內(nèi)克, 宥 , 范 , 衲, 鼓胃 申請人:Dsm精細化學奧地利Nfg兩合公司