專(zhuān)利名稱(chēng)：3位含有芳基取代基的1,2,4—噁二唑啉及其固相合成法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噁二唑啉及其合成方法，尤其涉及一種3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉及其固相合成法。
背景技術(shù)：
噁二唑啉是天然產(chǎn)物中最常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)成份之一，具有多種重要的生理活性。例如，抗菌消炎、抗真菌、抗腫瘤，以及調(diào)節(jié)種子發(fā)芽和植物生長(zhǎng)等，在醫(yī)藥及農(nóng)藥等方面有巨大的開(kāi)發(fā)利用價(jià)值。長(zhǎng)久以來(lái)，人們一直在設(shè)想如何建立這類(lèi)化合物的分子庫(kù)，從而系統(tǒng)地進(jìn)行生物活性地篩選。而3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉具有獨(dú)特地生理活性，如何簡(jiǎn)便而高效地大批量合成此類(lèi)化合物？可1，2，4-噁二唑啉傳統(tǒng)合成方法都是基于溶液相間的反應(yīng)，例如，(1)文獻(xiàn)Acta Cryst.1999，55，2158中報(bào)道了3，5，5-三苯基-1，2，4-噁二唑啉的合成法；(2)J.Chem.Research(S)，2002，131報(bào)道了利用1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成含氟基團(tuán)的1，2，4-噁二唑啉的方法；(3)Synthesis 1997，309中報(bào)道了利用伯硝基化合物和亞胺制備1，2，4-噁二唑啉的合成法；(4)Chem.Pharm.Bull.1980，28，3296報(bào)道的1，2，4-噁二唑啉合成法及其抗菌活性篩選；(5)Farmaco，1994，49，509報(bào)道的1，2，4-噁二唑啉合成法及其抗艾滋病活性篩選。盡管如此，姑且不提以上有些方法要使用昂貴的試劑，有些給出了不理想的產(chǎn)率，即使它們對(duì)于合成某個(gè)或數(shù)個(gè)化合物可能是有效的，但是要迅速方便地得到大量具有母體結(jié)構(gòu)的不同化合物，卻是費(fèi)時(shí)的，幾乎是不可能的。我們將注意力轉(zhuǎn)移到1，2，4-噁二唑啉的固相合成中，并希望能建立這類(lèi)化合物的分子庫(kù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉及其固相合成法它的分子通式為 其中R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-8；R4＝烷基、酰氨基、羧基以及酯基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-8。
其固相合成方法是在有機(jī)溶劑中，在堿作用下，樹(shù)脂負(fù)載的含有相應(yīng)芳基取代基的醛與鹽酸羥胺在室溫反應(yīng)，得到樹(shù)脂負(fù)載的含有相應(yīng)芳基取代基的肟，然后含有相應(yīng)基團(tuán)的醛和一級(jí)胺在分子篩作用下制備的亞胺不經(jīng)純化，與含有原位產(chǎn)生的相應(yīng)芳基取代基的腈氧化物的樹(shù)脂，在堿存在下在室溫反應(yīng)，得到相應(yīng)的樹(shù)脂負(fù)載的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉；再在低沸點(diǎn)一級(jí)胺或醇鈉存在下，通過(guò)有機(jī)溶劑洗脫，得到3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉；反應(yīng)式為 其中X＝CNO；R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-8；R4＝烷基、酰氨基、羧基以及酯基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-8。
本發(fā)明與已有的合成方法相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)1)亞胺溶液由等當(dāng)量的含有相應(yīng)基團(tuán)的醛和一級(jí)胺直接制備，不用純化，就可以使用，可以方便快捷地合成大量不同化合物的亞胺；2)含有相應(yīng)芳基取代基的氯代肟在樹(shù)脂上生成后，不用過(guò)濾洗滌純化，即可直接與亞胺溶液反應(yīng)，簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟；3)使用了過(guò)量的亞胺，使反應(yīng)產(chǎn)率大大地提高，高于溶液相的產(chǎn)率；4)利用固相合成易分離的特點(diǎn)，大大簡(jiǎn)化了反應(yīng)操作，只需要經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單地過(guò)濾、洗滌，粗產(chǎn)物的純度就能達(dá)到80％以上；5)使用了廉價(jià)的官能團(tuán)化的聚苯乙烯樹(shù)脂，一些常用的堿和溶劑，成本低廉，有良好的應(yīng)用前景；6)投料和后處理都非常簡(jiǎn)單，而且類(lèi)似，易于利用固相合成儀實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化。
具體實(shí)施方法3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法的具體反應(yīng)步驟如下
1)相應(yīng)取代基的芳香醛的樹(shù)脂負(fù)載在有機(jī)溶劑中，含有相應(yīng)取代基的芳香醛，在堿、50-100℃的條件下與樹(shù)脂反應(yīng)15-25小時(shí)，可將含有相應(yīng)取代基的芳香醛負(fù)載在樹(shù)脂上，推薦溫度為80℃；2)合成樹(shù)脂負(fù)載的含有相應(yīng)芳基取代基的肟在堿作用下，樹(shù)脂負(fù)載的含有相應(yīng)芳基取代基的醛與鹽酸羥胺在室溫反應(yīng)24-56小時(shí)，，發(fā)生縮合反應(yīng)，從而得到樹(shù)脂負(fù)載的含有相應(yīng)芳基取代基的肟；3)制備亞胺溶液等當(dāng)量的含有相應(yīng)基團(tuán)的醛和一級(jí)胺在有機(jī)溶劑中混合，在活化的4_分子篩作用下，在室溫反應(yīng)6-24小時(shí)，得到相應(yīng)的亞胺溶液待用；4)合成樹(shù)脂負(fù)載的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉∶樹(shù)脂負(fù)載的含有相應(yīng)芳基取代基的肟與4-8當(dāng)量的N-鹵代丁二酰亞胺在室溫反應(yīng)2-8小時(shí)，得到含有相應(yīng)芳基取代基的鹵代肟后，接著與6-15當(dāng)量亞胺溶液，在堿存在下，在室溫反應(yīng)24-48小時(shí)，發(fā)生成環(huán)反應(yīng)，從而得到樹(shù)脂負(fù)載的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉；5)樹(shù)脂洗脫得3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉在低沸點(diǎn)一級(jí)胺或醇鈉存在下，將樹(shù)脂負(fù)載的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉加入有機(jī)溶劑中，在25-60℃反應(yīng)12-36小時(shí)，通過(guò)有機(jī)溶劑洗脫，高產(chǎn)率、高純度地得到3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉。
其中樹(shù)脂為Merrifield樹(shù)脂、Wang樹(shù)脂，有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、DMF、甲苯、乙腈、THF，堿包括碳酸鉀/鈉/銫、二異丙基乙基胺，三乙胺；N-鹵代丁二酰亞胺中鹵素包括氯、溴；低沸點(diǎn)一級(jí)胺包括乙胺、丙胺、丁胺，其用量為10-20當(dāng)量；醇鈉包括甲醇鈉、乙醇鈉，其用量為0.5-3.0當(dāng)量。
以下實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容
步驟2將1.2毫當(dāng)量/克上述步驟1制備的樹(shù)脂加入到15毫升二氯甲烷和15毫升甲醇混合液中，依次加入8當(dāng)量鹽酸羥胺和12當(dāng)量三乙胺，室溫反應(yīng)48小時(shí)，過(guò)濾，依次用20毫升DMF，20毫升/H2O，20毫升DMF，20毫升甲醇，20毫升二氯甲烷洗滌樹(shù)脂，真空干燥過(guò)夜，得到樹(shù)脂負(fù)載的苯甲醛肟4.2克，產(chǎn)率100％。
步驟3等當(dāng)量的苯甲醛和苯胺在4毫升二氯甲烷中混合，在0.5克活化的4_分子篩作用下，在室溫反應(yīng)12小時(shí)，得到相應(yīng)的亞胺溶液；將1.2毫當(dāng)量/克上述步驟2制備的樹(shù)脂加入到6毫升二氯甲烷中，加入6當(dāng)量N-氯代丁二酰亞胺，在室溫反應(yīng)6小時(shí)后，加入8當(dāng)量上述制備的亞胺溶液和6當(dāng)量三乙胺，在室溫反應(yīng)24小時(shí)，過(guò)濾，依次用10毫升DMF，10毫升/H2O，10毫升DMF，10毫升甲醇，10毫升四氫呋喃洗滌樹(shù)脂，得到樹(shù)脂負(fù)載的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉。將這些樹(shù)脂加入到5毫升四氫呋喃中，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入5毫升70％乙胺水溶液，在50℃反應(yīng)16小時(shí)，過(guò)濾，用5毫升甲醇，5毫升四氫呋喃洗滌樹(shù)脂，濾液減壓濃縮至干，得到產(chǎn)物3-(4’-乙氨基羰基苯)-4，5，-二苯基1，2，4-噁二唑啉。產(chǎn)率96％，純度92％。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，3.48(q，J＝7.2Hz，2H)，6.35(br，1H)，6.54(s，1H)，6.77(d，J＝7.5Hz，2H)，7.11-7.18(m，3H)，7.45(m，3H)，7.58-7.64(m，4H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H).
權(quán)利要求
1.一種3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉，其特征在于它的分子通式為 其中R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-8；R4＝烷基、酰氨基、羧基以及酯基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-8。
2.一種3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于在有機(jī)溶劑中，在堿作用下，樹(shù)脂負(fù)載的含有相應(yīng)芳基取代基的醛與鹽酸羥胺在室溫反應(yīng)，得到樹(shù)脂負(fù)載的含有相應(yīng)芳基取代基的肟，然后含有相應(yīng)基團(tuán)的醛和一級(jí)胺在分子篩作用下制備的亞胺不經(jīng)純化，與含有原位產(chǎn)生的相應(yīng)芳基取代基的腈氧化物的樹(shù)脂，在堿存在下在室溫反應(yīng)，得到相應(yīng)的樹(shù)脂負(fù)載的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉；再在低沸點(diǎn)一級(jí)胺或醇鈉存在下，通過(guò)有機(jī)溶劑洗脫，得到3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉；反應(yīng)式為 其中X＝CNO；R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-8；R4＝酰氨基及酯基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-8。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于所說(shuō)的樹(shù)脂為Merrifield樹(shù)脂、Wang樹(shù)脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于所說(shuō)的環(huán)化反應(yīng)溫度為室溫20-30℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于所說(shuō)的堿是碳酸鉀/鈉/銫、二異丙基乙基胺，三乙胺；醛和一級(jí)胺為4-10當(dāng)量；其中堿∶醛∶一級(jí)胺＝1-3∶1∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于所說(shuō)的有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、DMF、甲苯、乙腈、THF。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于所說(shuō)的低沸點(diǎn)一級(jí)胺包括乙胺、丙胺、丁胺，其用量為10-20當(dāng)量；醇鈉包括甲醇鈉、乙醇鈉，其用量為0.5-3.0當(dāng)量。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種3位含有芳基取代基的1，2，4－噁二唑啉及其固相合成法。即在有機(jī)溶劑中，在堿存在的條件下，將烷基、酰氨基、羧基以及酯基取代的芳香醛偶聯(lián)到樹(shù)脂上。在有機(jī)堿作用下，與鹽酸羥胺反應(yīng)，制得固相負(fù)載的芳基肟，再與N－鹵代丁二酰亞胺反應(yīng)后，加入由相應(yīng)的醛和一級(jí)胺制備的亞胺R
文檔編號(hào)C07D271/00GK1445219SQ03116520
公開(kāi)日2003年10月1日 申請(qǐng)日期2003年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月17日
發(fā)明者林旭鋒, 崔孫良, 王彥廣 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)