專利名稱：金剛烷衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及金剛烷衍生物、其制備方法、含有該衍生物的藥物組合物、該藥物組合物的制備方法、及其在治療上的用途。
P2X7受體(以前稱為P2Z受體)，即一種配體門控離子通道，存在于各種各樣的細胞類型，大部分是已知涉及炎癥/免疫過程的那些細胞，具體地說，是巨噬細胞、肥大細胞和淋巴細胞(T和B)。胞外核苷酸、尤其三磷酸腺苷對P2X7受體的激活導致白介素-1β(IL-1β)的釋放和巨細胞形成(巨噬細胞/小膠質細胞)、脫粒(肥大細胞)和L-選擇蛋白脫落(淋巴細胞)。P2X7受體也位于抗原呈遞細胞(APC)、角質細胞、唾液腺腺泡細胞(腮腺細胞)、肝細胞、紅細胞、紅白血細胞、單核細胞、成纖維細胞、骨髓細胞、神經元和腎小球膜細胞上。
使作為P2X7受體有效的化合物成為拮抗藥而用于治療那些在其病因學上P2X7受體可能發(fā)揮作用的炎癥、免疫或心血管疾病，會是理想的。
因此，按照本發(fā)明，提供以下通式的一種化合物 式中D代表CH2或CH2CH2，優(yōu)選CH2；E代表C(O)NH或優(yōu)選NHC(O)；R1和R2各自獨立地代表一個氫或鹵素(例如氟、氯、溴或碘)原子，或一個氨基(NH2)、硝基(NO2)、C1-C6烷基或三氟甲基基團；R3代表下式的一個基團 X代表一個氧或硫原子或一個基團NH、SO或SO2；Y代表一個氧或硫原子或一個基團NR11、SO或SO2；Z代表一個基團-OH、-SH、-CO2H、C1-C6烷氧基、、C1-C6烷硫基、、C1-C6烷基亞磺?；?、、C1-C6烷基磺?；?、-NR6R7、-C(O)NR8R9、咪唑基、1-甲基咪唑基、-N(R10)C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷氧羰氧基、-OC(O)NR12R13、-OCH2OC(O)R14、-OCH2OC(O)OR15或-OC(O)OCH2OR16；R4代表一個C2-C6烷基基團；R5代表一個C1-C6烷基基團；R6、R7、R8、R9、R10、R12和R13各自獨立地代表一個氫原子、或一個也可以有至少一個羥基基團(例如一個、兩個或三個羥基基團)取代的C1-C6烷基基團；R11代表一個氫原子、或一個也可以有至少一個(例如一個、兩個或三個)獨立地選自羥基和C1-C6烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基基團；和R14、R15和R16各自獨立地代表一個C1-C6烷基基團；其先決條件是(i)當E代表NHC(O)、X代表O、S或NH且Y代表O時，Z代表-NR6R7，式中R6代表一個氫原子且R7或者代表一個氫原子或者代表一個有至少一個羥基基團取代的C1-C6烷基基團，和(ii)當E代表NHC(O)、X代表O、S或NH、Y代表NH且R5代表CH2CH2時，Z不是-OH或咪唑基；或者其可藥用的鹽或溶劑合物。
在本說明書的范圍內，除非另有指出，否則一個烷基取代基或一個取代基基團中的烷基片斷可以是線型的也可以是支化的。在本發(fā)明中，一個烷基基團或片斷可以含有多達6個碳原子，其實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
優(yōu)選的是，R1和R2各自獨立地代表一個氫或鹵素原子，或一個氨基、硝基、C1-C4烷基或三氟甲基基團。
更優(yōu)選的是，R1和R2各自獨立地代表一個氫、氯或溴原子，或一個氨基、硝基、C1-C3烷基或三氟甲基基團。
最優(yōu)選的是，R1和R2各自獨立地代表一個氫或氯原子。
優(yōu)選的是，X代表一個氧原子或一個基團NH。
優(yōu)選的是，Z代表一個基團-OH、-SH、-CO2H、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?NR6R7、-C(O)NR8R9、咪唑基、1-甲基咪唑基、-N(R10)C(O)-C1-C4烷基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷氧羰氧基、-OC(O)NR12R13、-OCH2OC(O)R14、-OCH2OC(O)OR15或-OC(O)OCH2OR16。
特別優(yōu)選的基團Z包括-OH、-CO2H、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；?、-NR6R7、-C(O)NR8R9、-N(R10)C(O)CH3、咪唑基、1-甲基咪唑基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷氧基羰氧基、-OC(O)NR12R13、-OCH2OC(O)R14、-OCH2OC(O)OR15或-OC(O)OCH2OR16。
R4優(yōu)選代表一個C2-C4烷基基團，例如一個線型烷基基團如-(CH2)2-或-(CH2)3-。
R5優(yōu)選代表一個C1-C5烷基基團，例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-(CH2)2C(CH3)2-或-CH2C(CH3)2-。
優(yōu)選的是，R6、R7、R8、R9、R10、R12和R13各自獨立地代表一個氫原子、或者一個也可以有至少一個羥基基團取代的C1-C4烷基基團。
Y方便地是一個基團NR11。優(yōu)選的是，R11代表一個氫原子，或者一個也可以有至少一個獨立地選自羥基和C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基基團。
R14、R15和R16各自獨立地代表一個C1-C6烷基基團、優(yōu)選一個C1-C4烷基基團。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括2-氯-5-〔2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，〔2-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基甲?；交被骋一被骋宜猁}酸鹽，2-氯-5-〔3-(3-羥基丙基氨基)丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-〔2-(3-羥基丙基氨基)乙基氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.3.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽，5-〔2-(2-氨基乙基氨基)乙基氨基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽，5-〔2-(2-乙酰胺基乙基氨基)乙基氨基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽，〔2-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基甲?；交被骋一被潮?，2-氯-5-〔2-(2-甲基氨基甲?；一被?乙基氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽，2-氯-5-〔2-(2-二甲基氨基甲?；一被?乙基氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽，2-氯-5-〔3-(3-羥基丙硫基)丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，5-〔2-(2-氨基乙硫基)乙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-〔2-(3-羥基丙基氨基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-〔3-(3-羥基丙磺?；?丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，(±)-2-氯-5-〔3-(3-羥基丙亞磺?；?丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-〔2-(3-羥基丙硫基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，(S)-2-氯-5-〔2-(2-羥基丙基氨基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，(R)-2-氯-5-〔2-(2-羥基丙基氨基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，(S)-2-氯-5-〔2-(2-羥基-1-甲基乙基氨基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，(R)-2-氯-5-〔2-(2-羥基-1-甲基乙基氨基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，(±)-2-氯-5-〔2-(3-羥基丙亞磺?；?乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-〔2-(3-羥基丙磺?；?乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，(±)-5-〔2-(2-氨基乙亞磺?；?乙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，5-〔2-(2-氨基乙磺?；?乙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，5-〔3-(2-氨基乙硫基)丙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，(±)-5-〔3-(2-氨基乙亞磺?；?丙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，5-〔3-(2-氨基乙磺?；?丙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-〔〔2-〔(3-羥基-3-甲基丁基)氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-〔2-〔2-〔(2-羥基乙基)氨基〕乙氧基〕乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-〔〔2-〔〔2-(甲硫基)乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-〔〔2-〔〔2-(甲亞磺?；?乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽，2-氯-5-〔2-〔(2-羥基-2-甲基丙基)氨基〕乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺二鹽酸鹽，2-氯-5-〔〔2-〔〔2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-〔〔2-〔〔2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，和2-氯-5-〔〔2-〔〔3-(1H-咪唑-1-基)丙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺。
本發(fā)明進一步提供以上所定義的式(I)化合物的制備方法，該方法包括a)當Y代表一個氧或硫原子或一個基團NR11時，使以下通式的一種化合物 式中L代表一個離去基團(例如一個鹵素原子)且D、E、R1、R2、X和R4同式(I)中的定義，與以下通式的一種化合物反應R20-R5-Z(IV)式中R20代表-OH、-SH或-NHR11且R5、R11和Z同式(I)中的定義；或者b)當Y代表SO或SO2時，使其中Y代表一個硫原子的式(I)的一種相應化合物與一種適當氧化劑反應；而且，(a)或(b)之后，也可以使所得到的式(I)化合物轉化成其可藥用的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的方法可以方便地在一種溶劑例如一種有機溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、或一種醇例如乙醇、異丙醇或丁醇中，在諸如0～200℃的范圍內、優(yōu)選在0～150℃的范圍內的溫度進行。以上(b)中使用的氧化劑可以是，例如，3-氯過氧苯甲酸或以“OXONE”商標銷售的過一硫酸鉀。
式(III)化合物或者是技術上已知的，例如來自WO99/29660和WO99/29661，或者可以用已知技術容易地制備。其中X是一個氧原子的式(III)化合物可以從相應苯酚(WO99/29660和WO99/29661)和一種鹵代鏈烷醇例如2-氯乙醇、3-氯丙醇或4-氯丁醇在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下制備。其中X是一個NH基團的式(III)化合物可以從相應苯胺(WO99/29660和WO99/29661)和一種鹵代鏈烷醛例如氯乙醛、4-氯丁醛、5-氯戊醛或一種有適當保護的羥基鏈烷醛例如3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙醛在一種還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下制備。在后一種情況下，保護基團的脫除和諸如通過轉化成甲磺酸基團的活化就能提供式(III)化合物。其中X是一個硫原子的式(III)化合物可以從相應苯硫酚在二鹵代烷例如1-溴-2-氯乙烷、1-溴-3-氯丙烷或1-溴-4-氯丁烷的存在下并在一種堿例如碳酸銫的存在下制備。
式(IV)化合物或者是市售的、是文獻上眾所周知的、或者可以用已知技術容易地制備的。
熟悉本門技術的人員將會知道，在本發(fā)明的方法中，起始試劑或中間體化合物中的某些官能團例如羥基、羧基或氨基基團可能需要用保護基團保護。因此，式(I)化合物的制備可能在某一階段上涉及一個或多個保護基團的脫除。
官能團的保護和脫保護詳見《有機化學中的保護基團》，J.W.F.McOmie編，Plenum出版社(1973)和《有機合成中的保護基團》第二版，T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley-Interscience(1991)。
以上式(I)化合物可以轉化成其可藥用的鹽或溶劑合物，優(yōu)選的是一種酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽，或一種堿金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽。
式(I)的某些化合物能以立體異構型存在。要理解的是，本發(fā)明涵蓋式(I)化合物的所有幾何異構體和光學異構體及其混合物，包括外消旋物?；プ儺悩嬻w及其混合物也構成本發(fā)明的一個方面。
本發(fā)明化合物的優(yōu)點在于它們具有藥理學活性而且有作為P2X7受體活性的調節(jié)劑的效用。因此，表明能作為藥物用于治療或預防類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬、過敏性皮炎、哮喘、氣道高反應性、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管炎、敗血癥性休克、腎小球腎炎、激惹性腸病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、動脈粥樣硬化、惡性腫瘤細胞的生長和轉移、成肌細胞性白血病、糖尿病、神經變性疾病、阿爾茨海默病、腦膜炎、骨質疏松癥、燒傷、缺血性心臟病、卒中、周圍血管病和靜脈曲張。
因此，本發(fā)明提供如以上所定義的、可用于治療的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物。
另一方面，本發(fā)明提供如以上所定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物在治療用藥劑的制造方面的用途。
在本說明書的范圍內，“治療”這一術語也包括“預防”，除非對其反面有專門指出。因此，“治療的”和“治療地”這些術語也應這樣理解。
預期預防是與那些已經蒙受所討論疾病或癥狀的上一次發(fā)作要不然就被認為患所討論疾病或癥狀的危險性增大的人的處理特別有關的。有發(fā)展一種特定疾病或癥狀的危險性的人一般包括那些有該疾病或癥狀的家族史的人、或者那些已經用遺傳試驗或篩查確認為特別容易發(fā)展該疾病或癥狀的人。
本發(fā)明進一步提供一種進行免疫抑制的方法(例如在治療類風濕關節(jié)炎、激惹性腸病、動脈粥樣硬化、牛皮癬、肺部疾病例如COPD或支氣管炎、或中樞神經系統疾病例如阿爾茨海默病或卒中時)，包含向患者給藥某一治療有效量的、如以上所定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物。
對于以上提到的治療用途來說，給藥劑量當然會隨所采用的化合物、給藥方式、所希望的處理和所指出的疾病或癥狀而變化。為了進行免疫抑制，式(I)化合物的日劑量典型地會在0.001mg/kg～30mg/kg的范圍內。
式(I)化合物及其可藥用的鹽和溶劑合物可以單獨使用，但一般會以藥物組合物的形式給藥，其中，式(I)化合物/鹽/溶劑合物(有效成分)是與可藥用的佐藥、稀釋劑或載體配合的。因給藥方式而異，該藥物組合物優(yōu)選包含0.05～99％重量(重量％)、更優(yōu)選0.10～70％重量的有效成分，和1～99.95％重量、更優(yōu)選30～99.90％重量的可藥用的佐藥、稀釋劑或載體，所有重量％均以組合物總量為基準。
因此，本發(fā)明也提供一種藥物組合物，包含與一種可藥用的佐藥、稀釋劑或載體配合的、如以上所定義的一種式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明進一步提供本發(fā)明藥物組合物的一種制備方法，包含使以上所定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物與一種可藥用的佐藥、稀釋劑或載體混合。
本發(fā)明的藥物組合物可以以溶液劑、懸浮液劑、七氟鏈烷氣霧劑和干粉配方等劑型局部給藥(例如對肺部和/或氣道或對皮膚)；或全身性給藥，例如以片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉末劑或顆粒劑等劑型經口給藥，或者以溶液劑或懸浮液劑等劑型腸外給藥，或者經皮下給藥，或者以栓劑的形式經直腸給藥，或者經皮給藥。
現在將參照以下說明性實例進一步解釋本發(fā)明。
實施例12-氯-5-〔2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽 向2-氯-5-(2-氯乙基氨基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(WO99/29661)(0.2g)和N，N-二異丙基乙胺(0.27ml)的乙醇(5ml)溶液中添加碘化鉀(0.08g)和2-甲氧基乙胺(0.11g)。將反應容器密封，反應混合物在90℃加熱15小時，然后在減壓下濃縮。將殘留物分配于乙酸乙酯與碳酸氫鈉溶液之間，水相用另外的乙酸乙酯萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)和減壓下濃縮。殘留物用NPHPLC(用0～25％乙醇/二氯甲烷洗脫)精制，給出5-(N-(2-甲氧基乙基)-2-氨基乙基)氨基-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺半固體狀物。此物通過在二烷中與4M HCl一起攪拌而轉化成鹽酸鹽，減壓下濃縮，留下白色固體狀標題化合物(0.085g)。
MS(APCI+ve)420/422(M+H)+1H NMR(CD3OD)δ8.27(1H，t)；7.20(1H，d)；7.73(2H，m)；3.63(2H，t)；3.46(2H，t)；3.40(3H，s)；3.26(2H，m)；3.04(2H，d)；1.98(3H，s)；1.77(3H，d)；1.67(3H，d)；1.62(6H，s).
實施例2〔2-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基甲?；交被骋一被骋宜猁}酸鹽 a)〔2-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基甲酰基苯基氨基〕乙基氨基〕乙酸1，1-二甲基乙酯按照實施例1的方法用2-氯-5-(2-氯乙基氨基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(WO99/29661)(0.2g)和甘氨酸叔丁酯(0.26g)制備，給出褐色泡沫狀小標題化合物(0.10g)。
1H NMR(CD3OD)δ7.13(1H，d)；6.66(2H，m)；3.20(2H，t)；3.02(2H，s)；2.79(2H，t)；1.97(3H，s)；1.76(3H，d)；1.72(3H，d)；1.61(6H，s)；1.43(9H，s).
b)〔2-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基甲?；交被骋一被骋宜猁}酸鹽向〔2-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基甲酰基苯基氨基〕乙基氨基〕乙酸1，1-二甲基乙酯(0.10g，實施例2a)中添加一種HCl二烷溶液(5ml 4M溶液)，反應混合物在室溫攪拌48小時，然后在減壓下濃縮。殘留物用丙-2-醇/乙酸乙酯/醚混合物重結晶2次，給出白色固體狀標題化合物(0.006g)。
1H NMR(CD3OD)δ8.30(1H，t)；7.20(1H，d)；6.72(2H，m)；3.94(2H，s)；3.47(2H，s)；3.28(2H，m)；3.03(2H，s)；1.97(3H，s)；1.76(3H，d)；1.68(3H，d)；1.61(6H，s).
實施例32-氯-5-〔3-(3-羥基丙基氨基)丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽 a)2-氯-5-〔3-氯丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺向2-氯-5-羥基-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(WO99/29661)(0.48g)的乙醇(5ml)溶液中添加碳酸銫(0.977g)，反應混合物在10分鐘內加熱到85℃，然后添加1-溴-3-氯丙烷(0.74ml)。繼續(xù)加熱24小時，然后冷卻到室溫，在減壓下濃縮。殘留物溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌(2次)、然后用KHSO4溶液和食鹽水洗滌。有機層干燥(MgSO4)、濃縮、殘留物用硅膠柱色譜法(用20％乙酸乙酯/異己烷洗脫)精制，得到淡黃黃色泡沫狀小標題化合物(0.50g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(2H，m)；6.91(1H，m)；6.34(1H，t)；4.13(2H，1)；3.73(2H，t)；3.58(2H，d)；2.23(2H，tt)；2.10(2H，d)；1.73(3H，d)；1.65(3H，d)；1.59(6H，s).
b)2-氯-5-〔3-(3-羥基丙基氨基)丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽向2-氯-5-〔3-氯丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(0.25g，實施例3a)和N，N-二異丙基乙胺(0.54ml)的乙醇(5ml)溶液中添加碘化鈉(0.08g)和1-丙醇胺(0.24ml)。將反應容器密封，反應混合物在120℃加熱24小時。然后，反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物分配于乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間，水相用另外的乙酸乙酯萃取。合并的有機相干燥(NgSO4)、減壓下濃縮。殘留物用NPHPLC(用0～25％乙醇/二氯甲烷洗脫)精制，給出半固體狀2-氯-5-〔3-(3-羥基丙基氨基)丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺。這種化合物通過與4M HCl/二烷一起攪拌而轉化成鹽酸鹽，在減壓下濃縮，留下白色固體狀標題化合物(0.036g)。
MS(APCI+ve)435/437(M+H)+1H NMR(CD3OD)δ8.28(1H，t)；7.27(1H，d)；6.93(2H，m)；4.05(2H，t)；3.62(2H，t)；3.15(2H，m)；3.09(2H，t)；2.96(2H，m)；2.10(2H，tt)；1.89(3H，s)；1.82(2H，tt)；1.68(3H，d)；1.59(3H，d)；1.53(6H，s).
實施例42-氯-5-〔2-(3-羥基丙基氨基)乙基氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽
向2-氯-5-(2-氯乙基氨基)-N-(三環(huán)[3.31.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(WO99/29661)(0.2g)和N，N-二異丙基乙胺(0.5ml)的1-丁醇(10ml)溶液中添加碘化鈉(0.08g)和3-氨基丙-1-醇(0.12g)。將反應容器密閉，反應混合物在110℃加熱15小時，然后在減壓下濃縮。殘留物用硅膠色譜法(用0～100％乙醇/二氯甲烷和1％三乙胺洗脫)精制，再進一步用RPHPLC(用15～95％MeCN/0.1％AcONH4水溶液洗脫)精制，給出固體狀標題化合物(0.035g)。
MS(APCI+ve)376/378(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ7.12(1H，d)；6.88(1H，d)；6.58(1H，dd)；6.52(1H，s)；4.20-4.80(4H+water，s)；3.71(2H，s)；3.38(2H，d)；3.12(2H，d)；2.99-3.05(4H，m)；1.99(3H，s)；1.97(3H，s)；1.81(2H，quin)；1.68(6H，q)；1.57(6H，s).
實施例55-〔2-(2-氨基乙基氨基)乙基氨基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽 a)〔2-〔2-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基氨基甲?；?苯基氨基〕乙基氨基〕乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照實施例4的方法用2-氯-5-(2-氯乙基氨基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(WO 99/29661)(0.2g)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g)制備，給出褐色油狀小標題化合物(0.25g)。MS(APCI+ve)405/407(M+H-Boc)+b)5-〔2-(2-氨基乙基氨基)乙基氨基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽把4M HCl/二烷(2ml)添加到〔2-〔2-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基氨基甲?；?苯基氨基〕乙基氨基〕乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.25g，實施例5a)的異丙醇(5ml)溶液中。15小時后，反應混合物濃縮，殘留物用RPHPLC(用15～95％MeCN/0.1％AcONH4水溶液洗脫)精制，給出固體狀標題化合物(0.035g)。MS(APCI+ve)405/407(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ7.12(1H，d)；7.00(1H，d)；6.61(1H，dd)；6.50(1H，t)；3.28(2H，s)；3.10(2H，d)；3.02(2H，s)；2.95(4H，s)；2.20-2.80(5H+water，s)；1.99(6H，s)；1.68(6H，q)；1.57(6H，s).
實施例65-〔2-(2-乙酰胺基乙基氨基)乙基氨基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽 按照實施例4的方法用2-氯-5-(2-氯乙基氨基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(WO99/29661)(0.2g)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(0.16g)制備，給出固體狀標題化合物(0.03g)。MS(APCI+ve)447/449(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ7.15(1H，d)；6.95(1H，d)；6.68(1H，s)；6.60(1H，dd)；6.47(1H，t)；3.41(2H，q)；3；33(2H，t)；3.15(2H，d)；2.99(2H，t)；2.87(2H，t)；2.20-2.60(3H÷water，s)；1.99(3H，s)；1.98(3H，s)；1.95(3H，s)；1.68(6H，q)；1.58(6H，s).
實施例7〔2-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基甲酰基苯基氨基〕乙基氨基〕丙酸 a)〔2-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基甲?；交被骋一被?，1-二甲基乙酯按照實施例4的方法用2-氯-5-(2-氯乙基氨基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(WO99/2966 1)(0.2g)和β-丙氨酸1，1-二甲基乙酯(0.29g)制備，給出油狀小標題化合物(0.20g)。MS(APCI+ve)490/492(M+H)+b)〔2-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基甲?；交被骋一被潮嵯颉?-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基甲酰基苯基氨基〕乙基氨基丙酸1，1-二甲基乙酯(0.20g，實施例7a)的二氯甲烷(5ml)溶液中添加三氟乙酸(2ml)。15小時后，該溶液濃縮、用RPHPLC(用15～95％MeCN/0.1％AcONH4水溶液洗脫)精制，給出固體狀標題化合物(0.010g)。MS(APCI+ve)434/436(M+H)+1H NMR(CDCl3/d6-DMSO/d1-TFA/CD3OD)δ7.18(1H，d)；6.78(1H，d)；6.68(1H，dd)；3.50(2H，t)；3.25(2H，t)；3.22(2H，t)；3.10(2H，s)；2.78(2H，t)；2.00(3H，s)；1.69(6H，q)；1.59(6H，s).
實施例82-氯-5-〔2-(2-甲基氨基甲?；一被?乙基氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽 按照實施例4的方法用2-氯-5-(2-氯乙基氨基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(WO99/29661)(0.2g)和3-氨基-N-甲基丙酰胺(0.22g)制備，給出標題化合物(0.08g)。MS(APCI+ve)447/449(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ7.13(1H，d)；6.90(1H，d)；6.59(1H，dd)；6.20-6.40(5H+water，m)；3.40(2H，t)；3.14(2H，d)；3.08-3.01(4H，m)；2.73(2H，d)；2.52(2H，t)；2.00(6H，s)；1.68(6H，q)；1.58(6H，s).
實施例92-氯-5-〔2-(2-二甲基氨基甲酰基乙基氨基)乙基氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽 按照實施例4的方法用2-氯-5-(2-氯乙基氨基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(WO99/29661)(0.2g)和3-氨基-N，N-二甲基丙酰胺(0.23g)制備，給出標題化合物(0.005g)。MS(APCI+ve)461/463(M+H)+1H NMr(CDCl3)δ7.14(1H，d)；6.95(1H，d)；6.63(1H，dd)；6.37(1H，t)；3.35(2H，t)；3.16(2H，d)；3.02-2.99(7H，m)；2.94(3H，s)；2.63(2H，t)；2.60-2.20(3H+water，s)；2.05(3H，s)；2.00(3H，s)；1.69(6H，q)；1.58(6H，s).
實施例102-氯-5-〔3-(3-羥基丙硫基)丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺 向2-氯-5-〔3-氯丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(0.06g，實施例3a)和1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一-7-烯(0.07ml)的1-丁醇(5ml)溶液中添加碘化鈉(0.023g)和3-巰基丙-1-醇(0.04ml)。將反應容器密封，混合物在100℃加熱24小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋、用2M鹽酸洗滌2次、用碳酸氫鈉溶液洗滌2次、用食鹽水洗滌一次。有機相干燥(MgSO4)、減壓下濃縮。殘留物用NPHPLC(0～2％乙醇/二氯甲烷洗脫)精制，留下白色固體狀標題化合物(0.05g)。MS(APCI+ve)452/454(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.26(2H，m)；6.90(1H，dd)；6.36(1H，t)；4.09(2H，t)；3.76(2H，q)；3.17(2H，d)；2.71(2H，t)；2.65(2H，t)；2.06(2H，quin)；2.00(3H，s)；1.85(2H，quin)；1.69(6H，q)；1.58(6H，s).
實施例115-〔2-(2-氨基乙硫基)乙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽 a)2-氯-5-〔2-氯乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺向2-氯-5-羥基-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(WO99/29661)(0.30g)、三苯膦(0.25g)和2-氯乙醇(0.07ml)的四氫呋喃(4ml)溶液中添加偶氮二羧酸二乙酯(0.15ml)，反應混合物在室溫下攪拌18小時。進一步添加三苯膦(0.12g)和偶氮二羧酸二乙酯(0.08ml)，反應物再攪拌另外4小時。添加硅石，反應混合物在減壓下濃縮。殘留物用硅膠色譜法(用20％乙酸乙酯/異己烷洗脫)精制，給出淺色油狀小標題化合物(0.31g)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.30(1H，t)；7.39(1H，d)；7.03(1H，dd)；6.96(1H，d)；4.29(2H，t)；4.04(2H，t)；2.92(2H，d)；1.93(3H，s)；1.72-1.44(12H，m)，b)〔2-〔3-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7癸-1-基甲基)氨基甲?；窖趸骋伊蚧骋一嘲被姿?，1-二甲基乙酯向2-氯-5-〔2-氯乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(0.1g，實施例11a)和1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一-7-烯(0.12ml)的異丙醇(3ml)溶液中添加碘化鈉(0.04g)和(2-巰基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.14ml)。將反應容器密閉，混合物在100℃加熱24小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用2M鹽酸洗滌2次、用碳酸氫鈉溶液洗滌2次、用食鹽水洗滌1次。有機相干燥(MgSO4)、減壓下濃縮。殘留物用NPHPLC(用0～2％乙醇/二氯甲烷洗脫)精制，給出小標題化合物(0.32g)。MS(APCI+ve)523/525(M+H)+c)5-〔2-(2-氨基乙硫基)乙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽將4M HCl/二烷(2ml)添加到〔2-〔3-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基甲酰基苯氧基〕乙硫基〕乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(230mg，實施例11b)的甲醇(5ml)溶液中。15小時后，將溶液濃縮、然后用RPHPLC(用15～50％MeCN/0.1％AcONH4水溶液洗脫)精制，給出乙酸鹽形式的標題化合物。該乙酸鹽通過與4M HCl/1，4-二烷一起攪拌而轉化成鹽酸鹽。濃縮、用二乙醚研制，給出固體狀標題化合物(0.055g)。MS(APCI+ve)423/425(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.30(1H，t)；7.95(3H，s)；7.39(1H，d)；7.02(1H，dd)；6.94(1H，d)；4.19(2H，t)；3.02-2.91(6H，m)；2.85(2H，t)；1.94(3H，s)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s).
實施例122-氯-5-〔2-(3-羥基丙基氨基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽 向2-氯-5-〔2-氯乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(實施例11a，0.15g)和N，N-二異丙基乙胺(0.50ml)的1-丁醇(4ml)溶液中添加碘化鈉(0.06g)和3-氨基丙-1-醇(0.09ml)。將反應容器密閉，混合物在110℃加熱24小時。反應混合物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉溶液之間分配、干燥(MgSO4)、減壓下濃縮。殘留物用RPHPLC(用25～95％MeCN/0.1％AcONH4水溶液洗脫)精制，給出2-氯-5-〔2-〔(3-羥基丙基)氨基〕乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽。此物通過與4M HCl/二 烷一起攪拌而轉化成鹽酸鹽，在減壓下濃縮。用異己烷/異丙醇重結晶，給出白色固體狀標題化合物(0.1g)。MS(APCI+ve)421/413(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.08(2H，s)；8.32(1H，t)；7.43(1H，d)；7.06(1H，dd)；6.98(1H，d)；4.79(1H，t)；4.27(2H，t)；3.49(2H，q)；3.40(2H，s)；3.05(2H，s)；2.93(2H，d)；1.94(3H，s)；1.79(2H，quin)；1.58(6H，q)；1.52(6H，s).
實施例132-氯-5-〔3-(3-羥基丙磺?；?丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺 把3-氯過氧苯甲酸(0.14g，70％)添加到2-氯-5-〔3-(3-羥基丙硫基)丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(實施例10，0.1g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小時后，添加氫氧化鈣(0.1g)，繼續(xù)攪拌另外30分鐘。反應混合物干燥(MgSO4)，通過硅藻土過濾，濃縮。殘留物用乙醇研制，留下白色固體狀標題化合物(0.030g)。MS(APCI+ve)484/486(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.29(1H，t)；7.38(1H，d)；7.00(1H，dd)；6.93(1H，d)；4.68(1H，t)；4.11(2H，t)；3.49(2H，q)；3.25(2H，t)；3.14(2H，t)；2.92(2H，d)；2.12(2H，quin)；1.94(3H，s)；1.85(2H，quin)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s).
實施例14(±)-2-氯-5-〔3-(3-羥基丙亞磺?；?丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺
把3-氯過氧苯甲酸(0.065g，70％)添加到2-氯-5-〔3-(3-羥基丙硫基)丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(實施例10，0.11g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。15小時后，粗反應混合物用NPHPLC(用0～10％乙醇/二氯甲烷洗脫)精制，留下白色固體狀標題化合物(0.055g)。MS(APCI+ve)468/470(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.29(1H，t)；7.37(1H，d)；7.00(1H，dd)；6.93(1H，d)；4.63(1H，t)；4.12(2H，t)；3.50(2H，q)；3.00-2.64(6H，m)；2.09(2H，quin)；1.94(3H，s)；1.80(2H，quin)；1.62(6H，q)；1.52(6H，s).
實施例152-氯-5-〔2-(3-羥基丙硫基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺 按照實施例10的方法，用2-氯-5-〔2-氯乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(實施例11a，0.34g)和3-巰基丙-1-醇(0.25ml)制備，給出標題化合物(0.4g)。MS(APCI+ve)438/440(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.28(1H，t)；7.37(1H，d)；7.00(1H，dd)；6.92(1H，d)；4.47(1H，t)；4.15(2H，t)；3.45(2H，q)；2.92(2H，d)；2.86(2H，t)；2.63(2H，t)；1.94(3H，s)；1.72-1.57(8H，m)；1.51(6H，s).
實施例16(S)-2-氯-5-〔2-(2-羥基丙基氨基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽 按照實施例4的方法，使用2-氯-5-〔2-氯乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(0.17g，實施例11a)和(S)-1-氨基-2-丙醇(0.11ml)制備。反應混合物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉溶液之間分配、干燥(MgSO4)、減壓下濃縮。殘留物用RPHPLC(用25～95％MeCN/0.1％AcONH4水溶液洗脫)精制，給出乙酸鹽形式的標題化合物。此化合物通過與4M HCl/二烷一起攪拌轉化成鹽酸鹽，在減壓下濃縮。用異己烷/異丙醇重結晶，給出固體狀標題化合物(0.05g)。MS(APCI+ve)421/423(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.80(2H，d)；8.32(1H，t)；7.42(1H，d)；7.05(1H，dd)；6.98(1H，d)；5.36(1H，d)；4.29(2H，t)；4.05-3.95(1H，m)；3.35(2H，s)；3.10-3.00(1H，m)；2.93(2H，d)；2.85(1H，m)；1.94(3H，s)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)；1.12(3H，d).
實施例17(R)-2-氯-5-〔2-(2-羥基丙基氨基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽 按照實施例4的方法，使用2-氯-5-〔2-氯乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(實施例11a，0.17g)和(R)-1-氨基-2-丙醇(0.11ml)制備。反應混合物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉溶液之間分配、干燥(MgSO4)、減壓下濃縮。殘留物用RPHPLC(用25～95％MeCN/0.1％AcONH4水溶液洗脫)精制，給出乙酸鹽形式的標題化合物。此化合物通過與4M HCl/二烷一起攪拌轉化成鹽酸鹽，在減壓下濃縮。用二乙醚研制，給出固體狀標題化合物(0.055g)。MS(APCI+ve)421/423(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.8(2H，m)；8.32(1H，t)；7.42(1H，d)；7.05(1H，dd)；6.98(1H，d)；5.36(1H，d)；4.29(2H，t)；4.05-3.95(1H，m)；3.35(2H，s)；3.10-3.00(1H，m)；2.93(2H，d)；2.90-2.80(1H，m)；1.94(3H，s)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)；1.12(3H，d).
實施例18(S)-2-氯-5-〔2-(2-羥基-1-甲基乙基氨基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽 按照實施例4的方法，使用2-氯-5-〔2-氯乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(實施例11a，0.17g)和(S)-2-氨基-1-丙醇(0.11ml)制備。反應混合物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉溶液之間分配、干燥(MgSO4)、減壓下濃縮。殘留物用RPHPLC(用25～95％MeCN/0.1％AcONH4水溶液洗脫)精制，給出乙酸鹽形式的標題化合物。此化合物通過與4M HCl/二烷一起攪拌轉化成鹽酸鹽，在減壓下濃縮。用二乙醚研制，給出固體狀標題化合物(0.07g)。MS(APCI+ve)421/423(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.75(2H，d)；8.32(1H，t)；7.42(1H，d)；7.05(1H，dd)；6.99(1H，d)；5.40(1H，t)；4.29(2H，t)；3.69-3.63(1H，m)；3.56-3.50(1H，m)；3.40-3.30(3H+water，s)；2.93(2H，d)；1.94(3H，s)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)；1.22(3H，d).
實施例19(R)-2-氯-5-〔2-(2-羥基-1-甲基乙基氨基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽 按照實施例4的方法，使用2-氯-5-〔2-氯乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(實施例11a，0.17g)和(R)-2-氨基-1-丙醇(0.11ml)制備。反應混合物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉溶液之間分配、干燥(MgSO4)、減壓下濃縮。殘留物用RPHPLC(用25～95％MeCN/0.1％AcONH4水溶液洗脫)精制，給出乙酸鹽形式的標題化合物。此化合物通過與4M HCl/二烷一起攪拌轉化成鹽酸鹽，在減壓下濃縮。用二乙醚研制，給出固體狀標題化合物(0.05g)。MS(APCI+ve)421/423(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.75(2H，d)；8.32(1H，t)；7.42(1H，d)；7.05(1H，dd)；6.99(1H，d)；5.40(1H，t)；4.29(2H，t)；3.69-3.63(1H，m)；3.56-3.50(1H，m)；3.40-3.30(3H+water，s)；2.93(2H，d)；1.94(3H，s)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)；1.22(3H，d).
實施例20(±)-2-氯-5-〔2-(3-羥基丙亞磺?；?乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺 按照實施例14的方法，用2-氯-5-〔2-(3-羥基丙硫基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(實施例15，0.12g)和3-氯過氧苯甲酸(0.07g，70％)制備，給出標題化合物(0.07g)。MS(APCI+ve)454/456(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.31(1H，t)；7.39(1H，d)；7.05(1H，dd)；6.97(1H，d)；4.64(1H，t)；4.30-4.50(2H，m)；3.55(2H，q)；3.30-3.22(1H，m)；3.07-3.01(1H，m)；2.93-2.83(3H，m)；2.81-2.74(1H，m)；1.94(3H，s)；1.80(2H，quin)；1.66(6H，q)；1.52(6H，s).
實施例212-氯-5-〔2-(3-羥基丙磺酰基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺
按照實施例13的方法，用2-氯-5-〔2-(3-羥基丙硫基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(實施例15，0.12g)和3-氯過氧苯甲酸(0.14g，70％)制備。用NPHPLC(用0～5％EtOH/二氯甲烷洗脫)精制，給出標題化合物(0.07g)。MS(APCI+ve)470/472(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.31(1H，t)；7.40(1H，d)；7.05(1H，dd)；6.98(1H，d)；4.70(1H，t)；4.38(2H，t)；3.62(2H，t)；3.50(2H，q)；3.20(2H，t)；2.92(2H，d)；1.94(3H，s)；1.85(2H，quin)；1.66(6H，q)；1.52(6H，s).
實施例22(±)-5-〔2-(2-氨基乙亞磺?；?乙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽 a)〔2-〔3-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基氨基甲?；?苯氧基〕乙亞磺?；骋一嘲被姿?，1-二甲基乙酯把3-氯過氧苯甲酸(0.1g，70％)添加到〔2-〔3-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基甲?；窖趸骋伊蚧骋一嘲被姿?，1-二甲基乙酯(實施例11b，0.2g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。2小時后，添加氫氧化鈣(0.3g)，繼續(xù)攪拌另外30分鐘。反應混合物干燥(MgSO4)，通過硅藻土過濾，濃縮。用NPHPLC(用0～10％乙醇/二氯甲烷洗脫)精制，給出小標題化合物(0.14g)。MS(APCI+ve)439/441(M+H-Boc)+b)(±)-5-〔2-(2-氨基乙亞磺?；?乙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽把4M鹽酸/二烷(2ml)添加到〔2-〔3-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基氨基甲酰基)苯氧基〕乙亞磺?；骋一嘲被姿?，1-二甲基乙酯(0.14g)的甲醇(10ml)溶液中。15小時后，反應混合物濃縮，殘留物用異己烷/異丙醇重結晶，給出標題產品(0.05g)。MS(APCI+ve)439/441(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.32(1H，t)；8.06(3H，s)；7.40(1H，d)；7.07(1H，dd)；6.99(1H，d)；4.45-4.30(2H，m)；3.45-3.05(6H，m)；2.92(2H，d)；1.94(3H，s)；1.85(2H，quin)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s).
實施例235-〔2-(2-氨基乙磺?；?乙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽 a)〔2-〔3-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基氨基甲酰基)苯氧基〕乙磺?；骋一嘲被姿?，1-二甲基乙酯把3-氯過氧苯甲酸(0.3g，70％)添加到〔2-〔3-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基甲?；窖趸骋伊蚧骋一嘲被姿?，1-二甲基乙酯(實施例11b，0.2g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。2小時后添加氫氧化鈣(0.3g)，繼續(xù)攪拌另外30分鐘。反應混合物干燥(MgSO4)，通過硅藻土過濾，濃縮。用NPHPLC(用1～10％乙醇/二氯甲烷洗脫)精制，給出小標題化合物(0.12g)。MS(APCI+ve)455/457(M+H-Boc)+b)5-〔2-(2-氨基乙磺?；?乙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽把4M鹽酸/二烷(2ml)添加到〔2-〔3-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.3，7]癸-1-基甲基氨基甲?；?苯氧基〕乙磺?；骋一嘲被姿?，1-二甲基乙酯(實施例23a，0.14g)的甲醇(10ml)溶液中。15小時后，反應混合物濃縮，殘留物用異己烷/異丙醇重結晶，給出標題產品(0.05g)。MS(APCI+ve)455/457(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.32(1H，t)；8.10(3H，s)；7.42(1H，d)；7.10(1H，dd)；7.04(1H，d)；4.40(2H，t)；3.80(2H，t)；3.55(2H，t)；3.25(2H，t)；2.95(2H，d)；1.94(3H，s)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s).
實施例245-〔3-(2-氨基乙硫基)丙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽 a)〔2-〔3-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基氨基甲?；?苯氧基〕丙硫基〕乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照實施例11b的方法，用2-氯-5-〔3-氯丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(實施例3a，0.47g)制備，給出小標題化合物(1.0g)。MS(APCI+ve)537/539(M+H)+b)5-〔3-(2-氨基乙硫基)丙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽按照實施例11c的方法，用〔2-〔3-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基氨基甲?；?苯氧基〕丙硫基〕乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(實施例24a，0.34g)制備，給出標題化合物(0.065g)。MS(APCI+ve)437/439(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.29(1H，t)；7.94(3H，s)；7.37(1H，d)；7.00(1H，dd)；6.92(1H，d)；4.07(2H，t)；2.98(2H，t)；2.92(2H，d)；2.71(2H，t)；2.66(2H，t)；2.02-1.95(5H，m)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s).
實施例25(±)-5-〔3-(2-氨基乙亞磺?；?丙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽 按照實施例22的方法，用〔2-〔3-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基氨基甲?；?苯氧基〕丙硫基〕乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(實施例24a，0.3g)制備，給出標題化合物(0.16g)。MS(APCI+ve)453/455(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.30(1H，t)；8.05(3H，s)；7.38(1H，d)；7.01(1H，dd)；6.93(1H，d)；4.13(2H，t)；3.30-2.87(8H，m)；2.10(2H，quin)；1.94(3H，s)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s).
實施例265-〔3-(2-氨基乙磺酰基)丙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽 按照實施例23的方法，用〔2-〔3-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基氨基甲?；?苯氧基〕丙硫基〕乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(實施例24a，0.2g)制備，給出標題化合物(0.07g)。MS(APCI+ve)469/471(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.30(1H，t)；8.12(3H，s)；7.39(1H，d)；7.02(1H，dd)；6.94(1H，d)；4.15(2H，t)；3.60-3.20(6H+water，m)；2.92(2H，d)；2.12(2H，quin)；1.94 (3H，s)；1.63(6H，q)；1.53(6H，s).
實施例272-氯-5-〔〔2-〔(3-羥基-3-甲基丁基)氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺
按照實施例1中所述方法制備。MS(APCI+ve)448/450(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.15(1H，t)；7，10(1H，d)；6.60-6.50(2H，m)；5.86(1H，t)；3.06(2H，q)；2.89(2H，d)；2.73-2.60(4H，m)；1.93(3H，s)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s)；1.08(6H，s).
實施例282-氯-5-〔2-〔2-〔(2-羥基乙基)氨基〕乙氧基〕乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽 a)2-氯-5-〔2-〔2-氯乙氧基〕乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺按照實施例11a的方法，用2-氯-5-羥基-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(WO99/29661)(1.0g)、2-(2-氯乙氧基)乙醇(0.5ml)、三苯膦(1.0g)和偶氮二羧酸二乙酯(0.7ml)制備。用異己烷/乙酸乙酯4∶1～7∶3洗脫的色譜法精制給出固體狀小標題產品(1.2g)。MS(APCI+ve)426/428/430(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.26(2H，m)；6.93(1H，dd)；6.33(1H，t)；4.20(2H，t)；3.88(2H，t)；3.82(2H，t)；3.65(2H，t)；3.17(2H，d)；2.00(3H，s)；1.68(6H，q)；1.58(6H，s).
b)2-氯-5-〔2-〔2-〔(2-羥基乙基)氨基〕乙氧基〕乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽把2-羥基乙胺(0.15ml)添加到2-氯-5-〔2-〔2-氯乙氧基〕乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(0.1g，實施例28a)、碘化鉀(0.005g)和三乙胺(0.5ml)的正丁醇(4ml)混合物中?；旌衔镌诜夤苤杏?00℃加熱24小時。冷卻后，反應混合物在乙酸乙酯與水之間分配。有機相分離，用水、然后用飽和碳酸氫鈉溶液、隨后用食鹽水洗滌。合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥、過濾、蒸發(fā)。用RP-HPLC精制，用甲醇/0.1％三氟乙酸水溶液梯度淋洗。濃縮給出三氟乙酸鹽產品，后者通過用4M HCl/1，4-二烷處理轉化成鹽酸鹽，給出標題產品(0.030g)。MS(APCI+ve)451/453(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.62(2H，brs)；8.29(1H，t)；7.37(1H，d)；7.01(1H，dd)；6.93(1H，d)；4.16(2H，t)；3.85-3.70(4H，m)；3.65(2H，t)；3.17(2H，quin)；3.02(3H，quin)；2.92(2H，d)；1.94(3H，s)；1.63(6H，q)；1.52(6H，s).
實施例292-氯-5-〔〔2-〔〔2-(甲硫基)乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺 a)2-氯-5-硝基-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺向2-氯-5-硝基苯甲酸(1.22g)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中添加1，1-羰基二咪唑(1.0g)。所得到的反應混合物攪拌2.5小時，然后添加1-金剛烷甲胺(1.0g)。14小時后，反應混合物在乙酸乙酯與水之間分配，將有機層分離、用水和食鹽水洗滌，然后用硫酸鈉(Na2SO4)干燥。有機層在減壓下濃縮，給出一種殘留物，再用硅膠色譜法精制(用3～10％甲醇/二氯甲烷洗脫)，給出黃色固體狀小標題化合物(1.7g)。MS(APCI+ve)348/350(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ8.53(1H，d)，8.2(1H，dd)，7.6(1H，d)，6.2(1H，bs)，3.2(2H，d)，2.0(3H，bs)，1.8(12H，m)b)5-氨基-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺把2-氯-5-硝基-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(實施例29a，0.50g)和氯化銨(0.5g)的溶液溶解于50％乙醇水溶液中。添加鐵粉(0.5g)，混合物在回流溫度下攪拌3小時，然后冷卻、過濾法除去固體。母液用10％氫氧化鈉溶液處理，把產品萃取到乙酸乙酯中。有機溶液用食鹽水洗滌、用硫酸鈉(Na2SO4)干燥、濃縮，給出一種殘留物，再用硅膠色譜法精制，給出白色固體狀小標題化合物(0.4g)。MS(APCI+ve)319/321(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.14(1H，t)；7.03(1H，dd)；6.56(2H，m)；536(2H，s)；2.89(2H，d)；1.95(3H，s)；1.7(12H，m)c)2-氯-5-〔(2-氯乙基)氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺5-氨基-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(7g，實施例29b)和氯乙醛(50％水溶液，6.6ml)在甲醇(120ml)中在氮氣下攪拌10分鐘。添加6M鹽酸(1.8ml)和甲醇(1.8ml)的混合物，隨后添加氰基硼氫化鈉(1.48g)?；旌衔飻嚢?.5小時。然后，在減壓下脫除甲醇，殘留物在飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。水層再用二氯甲烷萃取2次，合并的萃取物用硫酸鎂干燥、過濾、在減壓下濃縮，給出小標題化合物(8.2g)。MS(APCI+ve)381/383/385(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ7.18(1H，d)；7.02-6.99(1H，m)；6.64-6.61(1H，m)；6.37(1H，brs)；4.19(1H，brt)；3.72-3.69(2H，m)；3.53-3.49(2H，m)；3.17(2H，d)；2.01(3H，brs)；1.69(6H，m)；1.59(6H+brs).
d)2-氯-5-〔〔2-〔〔2-(甲硫基)乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺2-氯-5-〔(2-氯乙基)氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(0.200g，實施例29c)、2-(甲硫基)乙胺(0.478g)、三乙胺(0.7ml)和四氫呋喃(4ml)一起在封管中于80℃加熱24小時?；旌衔锢鋮s、傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中、用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸鎂干燥、過濾、在減壓下濃縮。粗材料用硅膠精制(洗脫劑為19∶1/二氯甲烷∶甲醇)，給出膠狀標題化合物(0.129g)。MS(APCI+ve)436/438(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ7.15(1H，d)；6.97(1H，d)；6.60(1H，dd)；6.33(1H，brt)；4.41(1H，brt)；3.21-3.16(4H，m)；2.91-2.82(4H，m)；2.66(2H，t)；2.17(3H，s)；2.00(3H，brs)；1.69(6H，m)；1.58(H，brs).
實施例302-氯-5-〔〔2-〔〔2-(甲亞磺?；?乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽 a)〔2-〔〔4-氯-3-〔〔(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基〕羰基〕苯基〕氨基〕乙基〕〔2-(甲硫基)乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯2-氯-5-〔〔2-〔〔2-(甲硫基)乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(實施例29d，0.284g)、二聚碳酸二叔丁酯(0.284g)、三乙胺(0.2ml)和二氯甲烷(5ml)一起在氮氣下攪拌48小時，然后傾入水中并萃取到乙酸乙酯中。合并的萃取物用硫酸鎂干燥、過濾、在減壓下濃縮，給出油性小標題化合物(0.330g)。MS(APCI+ve)536/538(M+H)+b)〔2-〔〔4-氯-3-〔〔(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基〕羰基〕苯基〕氨基〕乙基〕〔2-(甲亞磺?；?乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照實施例22的方法，用〔2-〔〔4-氯-3-〔〔(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基〕羰基〕苯基〕氨基〕乙基〕〔2-(甲硫基)乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.460g，實施例30a)、3-氯過氧苯甲酸(0.315g)和二氯甲烷(20ml)制備。添加過量氫氧化鈣，隨后添加過量硫酸鎂。混合物通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮。粗材料用硅膠(19∶1/二氯甲烷∶甲醇)精制，給出膠狀小標題化合物(0.141g)和相應的砜(0.057g)。MS(APCI+ve)552/554(M+H)+
c)2-氯-5-〔〔2-〔〔2-(甲亞磺酰基)乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽〔2-〔〔4-氯-3-〔〔(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基〕羰基〕苯基〕氨基〕乙基〕〔2-(甲亞磺?；?乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.141g，實施例30b)、4M氯化氫/1，4-二烷(10ml)和甲醇(10ml)一起在氮氣下攪拌3小時。將混合物傾入25％氨水溶液中，在減壓下濃縮，給出游離堿。此物用硅膠柱色譜法精制(用19∶1∶0.1/二氯甲烷∶甲醇∶氨洗脫)，所得到的油狀物用RPHPLC再精制(洗脫劑NH4OAc∶CH3CN/75％∶25％→5％∶95％梯度)，給出標題化合物(0.030g)。MS(APCI+ve)452/454(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ7.15(1H，d)；6.96(1H，m)；6.62-6.59(1H，m)；6.36(1H，br t)；3.23-3.07(6H，m)；2.93-2.78(4H，m)；2.62(3H，s)；2.00(3H，brs)；1.69(6H，m)；1.58(6H，s).
實施例312-氯-5-〔2-〔(2-羥基-2-甲基丙基)氨基〕乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 用2-氯-5-〔2-〔2-氯乙氧基〕乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(0.380g，實施例28a)按照實施例28b中所述程序制備，給出固體狀標題化合物(0.038g)。MS(APCI+ve)435/437(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.71-8.40(2H，m)，8.33(1Ht，J＝6.2Hz)，7.43(1H，d，J＝8.7)，7.05(2H，dd，J＝8.7，3.0Hz)，6.99(1H，d，J＝3.1Hz，)，5.21(1H，S)，4.31(2H，t，J＝5.2Hz)，3.46-3.23(2H，m)，2.99(3H，d，J＝5.8Hz)，2.93(3H，d，J＝6.3Hz)，1.94(3H，s)，1.63(6H，m)，1.52(s，6H)，1.28(s，6H)實施例322-氯-5-〔〔2-〔〔2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺 a)2-氯-5-〔〔2-〔〔2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺2-氯-5-〔(2-氯乙基)氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(實施例29c，0.100g)、3-甲基組胺(0.200g)、N，N-二異丙基乙胺(0.5ml)、碘化鉀(0.040g)和正丁醇(4ml)一起在封管中于110℃加熱24小時。將溶液冷卻。傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中、萃取到乙酸乙酯中。萃取物用硫酸鎂干燥、過濾、在減壓下濃縮。粗材料用硅膠精制(洗脫劑19∶1∶0.1/二氯甲烷∶甲醇∶氨)，給出膠狀標題化合物(0.053g)。MS(APCI+ve)470/472(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ7.37(1H，s)；7.15(1H，d)；6.93-6.92(1H，m)；6.75(1H，s)；6.61-6.57(2H，m)；4.31(1H，brt)；3.56(3H，s)；3.23-3.16(4H，m)；2.89(4H，t)；2.75(2H，t)；2.00(3H，brs)；1.69(6H，m)；1.59(6H，brs).
實施例332-氯-5-〔〔2-〔〔2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺 像在實施例32中那樣，用2-氯-5-〔(2-氯乙基)氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(實施例29c，0.200g)、1-甲基組胺(0.400g)、N，N-二異丙基乙胺(1ml)、碘化鉀(0.080g)和正丁醇(4ml)制備，給出膠狀標題化合物(0.040g)。MS(APCI+ve)470/472(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ7.34(1H，s)，7.13(1H，d)；6.94(1H，d)；6.34(1H s)；6.57(1H，dd)；6.37(1H，brt)；4.56(1H，brt)；3.62(3H，s)；3.20-3.15(4H，m)；2.93-2.87(4H，m)；2.73(2H，t)；2.00(3H，brs)；1.69(6H，m)；1.58(6H，s).
實施例34
2-氯-5-〔〔2-〔〔3-(1H-咪唑-1-基)丙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺 2-氯-5-〔(2-氯乙基)氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺(實施例29c，0.200g)、N-(3-氨基丙基)咪唑(0.957g)、三乙胺(1.2ml)、碘化鈉(0.010g)和四氫呋喃(4ml)一起在封管中于80℃加熱24小時。將溶液冷卻、傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中并萃取到乙酸乙酯中。萃取物用硫酸鎂干燥、過濾、在減壓下濃縮。粗材料用硅膠精制(洗脫劑19∶1∶0.1/二氯甲烷/甲醇/氨)，給出膠狀標題化合物(0.176g)。MS(APCI+ve)470/472(M+H)+1H NMR(d6-DMSO)δ8.18(1H，t)；7.58(1H，s)；7.14-7.10(2H，m)；6.86(1H，s)；6.60-6.57(2H，m)；5.85(1H，t)；4.00(2H，t)；3.07-3.06(2H，m)；2.90-2.89(2H，m)；2.67-2.65(2H，m)；2.46-2.43(2H，m)；1.93(3H，brs)；1.85-1.78(2H，m)；1.64(6H，brm)；1.51(6H，brs).
藥理學分析某些化合物例如苯甲酰苯甲酰腺苷三磷酸(bbATP)已知是P2X7受體的激動劑，影響質膜上微孔的形成(Drug Development Research(1996)，37(3)，p.126)。因此，當該受體在溴化乙錠(一種熒光DNA探針)的存在下用bbATP激活時，觀察到胞內DNA結合的溴化乙錠的熒光增加。熒光增量可以用來作為P2X7受體激活的一種量度，因而可以用來量化一種化合物對P2X7受體的影響。
以這種方式測試了實施例1～34的標題化合物中每一種對P2X7受體的拮抗活性。因此，在96孔平底微量滴板上進行測試，向這些孔中加入250μl試驗溶液，其中包含200μl含有10-4M溴化乙錠的THP-1細胞(2.5×106細胞/ml)懸浮液、25μl含有10-5M bbATP的高鉀緩沖劑溶液、和25μl含有3×10-5M試驗化合物的高鉀緩沖劑溶液。該滴板覆蓋一個塑料片材，在37℃溫育1小時。然后，該滴板用一臺Perkin-Elmer熒光板讀數器讀數激發(fā)520nm，發(fā)射595nm，縫隙寬度Ex15nm、Em 20nm。為了比較之目的，在對照試驗中分別使用bbATP(P2X7受體激動劑)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受體拮抗劑)。從所得到的讀數，計算出每一種試驗化合物的pIC50數字，這個數字是使bbATP激動活性降低50％所需要的試驗化合物濃度的負對數。實施例1～34的化合物每一種都有pIC50值＞5.0的拮抗活性。
權利要求
1.以下通式的一種化合物 式中D代表CH2或CH2CH2；E代表C(O)NH或NHC(O)；R1和R2各自獨立地代表一個氫或鹵素原子，或一個氨基、硝基、C1-C6烷基或三氟甲基基團；R3代表下式的一個基團 X代表一個氧或硫原子或一個基團NH、SO或SO2；Y代表一個氧或硫原子或一個基團NR11、SO或SO2；Z代表一個基團-OH、-SH、-CO2H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、-NR6R7、-C(C)NR8R9、咪唑基、1-甲基咪唑基、-N(R10)C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6烷氧羰氧基、-OC(O)NR12R13、-OCH2OC(O)R14、-OCH2OC(O)OR15或-OC(O)OCH2OR16；R4代表一個C2-C6烷基基團；R5代表一個C1-C6烷基基團；R6、R7、R8、R9、R10、R12和R13各自獨立地代表一個氫原子、或一個也可以有至少一個羥基基團取代的C1-C6烷基基團；R11代表一個氫原子、或一個也可以有至少一個獨立地選自羥基和C1-C6烷氧基的取代基取代的C1-C6烷基基團；和R14、R15和R16各自獨立地代表一個C1-C6烷基基團；其先決條件是(i)當E代表NHC(O)、X代表O、S或NH且Y代表O時，Z代表-NR6R7，式中R6代表一個氫原子且R7或者代表一個氫原子或者代表一個有至少一個羥基基團取代的C1-C6烷基基團，和(ii)當E代表NHC(O)、X代表O、S或NH、Y代表NH且R5代表CH2CH2時，Z不是-OH或咪唑基；或者其可藥用的鹽或溶劑合物。
2.權利要求1的化合物，其中，D代表CH2。
3.權利要求1或權利要求2的化合物，其中，E代表NHC(O)。
4.權利要求1～3中任何一項的化合物，其中R1和R2各自獨立地代表一個氫、氯或溴原子，或一個氨基、硝基、C1-C3烷基或三氟甲基基團。
5.以上權利要求中任何一項的化合物，其中X代表一個氧原子或基團NH。
6.以上權利要求中任何一項的化合物，其中Y代表基團NR11。
7.權利要求6的化合物，其中R11代表一個氫原子。
8.以上權利要求中任何一項的化合物，其中Z代表一個基團-OH、-CO2H、甲氧基、甲硫基、甲亞磺?；?、甲磺?；?、-NR6R7、咪唑基、1-甲基咪唑基、-C(O)NR8R9、-N(R10)C(O)CH3、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷氧羰氧基、-OC(O)NR12R13、-OCH2OC(O)R14、-OCH2OC(O)OR15或-OC(O)OCH2OR16。
9.權利要求1的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物，該化合物選自2-氯-5-〔2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，〔2-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基甲?；交被骋一被骋宜猁}酸鹽，2-氯-5-〔3-(3-羥基丙基氨基)丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-〔2-(3-羥基丙基氨基)乙基氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽，5-〔2-(2-氨基乙基氨基)乙基氨基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽，5-〔2-(2-乙酰胺基乙基氨基)乙基氨基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽，〔2-〔4-氯-3-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)氨基甲?；交被骋一被潮?，2-氯-5-〔2-(2-甲基氨基甲酰基乙基氨基)乙基氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽，2-氯-5-〔2-(2-二甲基氨基甲酰基乙基氨基)乙基氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽，2-氯-5-〔3-(3-羥基丙硫基)丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，5-〔2-(2-氨基乙硫基)乙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-〔2-(3-羥基丙基氨基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-〔3-(3-羥基丙磺?；?丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，(±)-2-氯-5-〔3-(3-羥基丙亞磺?；?丙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-〔2-(3-羥基丙硫基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，(S)-2-氯-5-〔2-(2-羥基丙基氨基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.3.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，(R)-2-氯-5-〔2-(2-羥基丙基氨基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，(S)-2-氯-5-〔2-(2-羥基-1-甲基乙基氨基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，(R)-2-氯-5-〔2-(2-羥基-1-甲基乙基氨基)乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，(±)-2-氯-5-〔2-(3-羥基丙亞磺?；?乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-〔2-(3-羥基丙磺?；?乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，(±)-5-〔2-(2-氨基乙亞磺酰基)乙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，5-〔2-(2-氨基乙磺?；?乙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，5-〔3-(2-氨基乙硫基)丙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.113.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，(±)-5-〔3-(2-氨基乙亞磺?；?丙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，5-〔3-(2-氨基乙磺?；?丙氧基〕-2-氯-N-(三環(huán)〔3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-〔〔2-〔(3-羥基-3-甲基丁基)氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-〔2-〔2-〔(2-羥基乙基)氨基〕乙氧基〕乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽，2-氯-5-〔〔2-〔〔2-(甲硫基)乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-〔〔2-〔〔2-(甲亞磺?；?乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺乙酸鹽，2-氯-5-〔2-〔(2-羥基-2-甲基丙基)氨基〕乙氧基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺二鹽酸鹽，2-氯-5-〔〔2-〔〔2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，2-氯-5-〔〔2-〔〔2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，和2-氯-5-〔〔2-〔〔3-(1H-咪唑-1-基)丙基〕氨基〕乙基〕氨基〕-N-(三環(huán)[3.3.1.13.7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺。
10.權利要求1中定義的式(I)化合物的制備方法，包含a)當Y代表一個氧或硫原子或一個基團NR11時，使以下通式的一種化合物 式中L代表一個離去基團且D、E、R1、R2、X和R4同式(I)中的定義，與以下通式的一種化合物反應R20-R5-Z (IV)式中R20代表-OH、-SH或-NHR11且R5、R11和Z同式(I)中的定義；或者b)當Y代表SO或SO2時，使其中Y代表一個硫原子的式(I)的一種相應化合物與一種適當氧化劑反應；而且，(a)或(b)之后，也可以使所得到的式(I)化合物轉化成其可藥用的鹽或溶劑合物。
11.一種藥物組合物，包含權利要求1～9中任何一項的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物，并配合一種可藥用的佐藥、稀釋劑或載體。
12.權利要求11的藥物組合物的制備方法，包括使權利要求1～9中任何一項的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物與一種可藥用的佐藥、稀釋劑或載體混合。
13.權利要求1～9中任何一項的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物，供治療用。
14.權利要求1～9中任何一項的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物，供類風濕關節(jié)炎治療用。
15.權利要求1～9中任何一項的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物，供慢性阻塞性肺疾病治療用。
16.權利要求1～9中任何一項的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物在制造治療用藥劑中的用途。
17.權利要求1～9中任何一項的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物在制造類風濕關節(jié)炎的治療用藥劑中的用途。
18.權利要求1～9中任何一項的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物在制造慢性阻塞性肺疾病的治療用藥劑中的用途。
19.進行免疫抑制的方法，該方法包含給予有需要的患者有效治療量的權利要求1～9中任何一項的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物。
20.治療類風濕關節(jié)炎的方法，該方法包含給予有需要的患者有效治療量的權利要求1～9中任何一項的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物。
21.治療慢性阻塞性肺疾病的方法，該方法包含給予有需要的患者有效治療量的權利要求1～9中任何一項的式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的金剛烷衍生物、其制備方法、含有該衍生物的藥物組合物、該藥物組合物的制備方法、及其在治療上的用途。
文檔編號C07C317/28GK1407968SQ0081677
公開日2003年4月2日 申請日期2000年12月1日 優(yōu)先權日1999年12月9日
發(fā)明者L·阿爾卡拉茲, M·福爾伯, T·盧克爾, M·莫爾蒂莫雷, P·托爾尼 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司