專利名稱：通過(guò)催化脫氫制備二苯并環(huán)庚烯酮的衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)二苯并環(huán)庚酮衍生物的催化脫氫制備二苯并環(huán)庚烯酮衍生物的方法。
二苯并環(huán)庚烯酮(5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮)是用于制備藥理學(xué)活性化合物的重要原料。
在制藥工業(yè)中，二苯并環(huán)庚烯酮用作各種藥理學(xué)活性化合物的起始物料，這些活性化合物是，例如阿米替林和去甲替林(E.MutschlerArznei mittelwirkungen，第6版，Wiss.Ver.-Ges.，Stuttgart，1991，120-123頁(yè))，因此，對(duì)于二苯并環(huán)庚烯酮和其衍生物存在穩(wěn)定的需求。
二苯并環(huán)庚烯酮可通過(guò)例如用N-溴琥珀酰亞胺溴化二苯并環(huán)庚酮和消去溴化中間體得到(GB-A 2132618，US3448102)。溴化過(guò)程還可以使用溴進(jìn)行(Chem.Ber.1989，122，1595-1597)。對(duì)于脫溴，還存在各種不同的可能性。脫溴過(guò)程可使用，例如亞硒酸鈉(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1990，730-732)或二氯化鉻(US3836585)進(jìn)行。
制備二苯并環(huán)庚烯酮的其它可能性可通過(guò)例如光化學(xué)地(Tetrahedron 1994，50，8773-8780)或使用配合鉬化合物(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1993，1923-1936)進(jìn)行。
然而，這些已知制備方法是有缺點(diǎn)的，因此，使用苛刻的起始物料，例如溴或亞硒酸鈉，起始物料在商業(yè)上不能以所需要的數(shù)量獲得或制備昂貴，在反應(yīng)中的收率是不足夠的，產(chǎn)物的純度差(例如有機(jī)鹵素化合物的殘余含量)，反應(yīng)不能以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行或起始物料的操作是危險(xiǎn)的。
雖然二苯并環(huán)庚酮衍生物的脫氫過(guò)程作為制備二苯并環(huán)庚烯酮衍生物的可能性本身是已知的(Acta Chim.Acad.Sci.Hung.，1978，98，393)，然而，未采用氫受體，因此該反應(yīng)是起始物料的歧化反應(yīng)，因此，起始物料的損失高，收率低。
對(duì)于本發(fā)明，它能夠克服上述缺點(diǎn)，提供有利于工業(yè)應(yīng)用的方法。
因此，本發(fā)明提供了制備下式的取代的二苯并環(huán)庚烯酮的方法 其中R1-R10是相同或不同的，并表示氫、氟、氯、碘、溴、氰基、含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基，含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基，取代的芳基，取代的雜芳基或如下基團(tuán)之一-X-R12-X-C(＝O)-Y-R11或-C(＝O)-Y-R11其中R11表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R12表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；琗和Y是相同或不同，并表示-O-，-N(H)-，-S-，-N(R13)-，其中R13表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其特征在于催化脫氫下式的二苯并環(huán)庚酮 其中R1-R10分別是如上定義的。
通過(guò)使用不會(huì)產(chǎn)生問(wèn)題的試劑，本發(fā)明的方法在實(shí)踐中沒(méi)有問(wèn)題。此外，使用商業(yè)可獲得的起始物料。最終產(chǎn)物中不含有任何不合乎需要的含鹵素的副產(chǎn)物。
直鏈或支鏈脂族烴基(R1-R13)通常含有1-8，優(yōu)選1-6，尤其優(yōu)選1-4個(gè)碳原子?？删唧w提及如下基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基和異辛基。優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基。
直鏈或支鏈脂族?；?R1-R12)通常含有1-8，優(yōu)選1-6，尤其優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，優(yōu)選乙酰基、丙?；?、丁酰基、異丁?；?。
芳基通常是含有6個(gè)碳原子的芳香環(huán)狀烴基。可以是多個(gè)，例如2或3個(gè)基團(tuán)稠合為1個(gè)基團(tuán)，優(yōu)選苯基、萘基。
雜芳基通常是含有2-5個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1個(gè)雜原子的芳香環(huán)烴基?？赡艿碾s原子是例如氮，氧和硫，優(yōu)選氮?？梢远鄠€(gè)，例如2或3個(gè)芳基和雜芳基稠合為1個(gè)基團(tuán)?？删唧w提及如下基團(tuán)呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉、異喹啉。優(yōu)選呋喃、噻吩、吡咯、吡啶。
芳基和雜芳基的可能取代基是例如烷基、?；?、OR13、NR13、鹵素原子。
基團(tuán)X-C(＝O)-Y-R11可以是例如氨基甲酸甲酯、碳酸甲酯、氨基甲酸乙酯、碳酸乙酯。
用于本發(fā)明方法的二苯并環(huán)庚酮是下式的化合物 其中R1-R10分別是如上定義的。
用于本發(fā)明方法的二苯并環(huán)庚酮本身是已知的(J.Org.Chem.1994，59，7968-75)。
第8過(guò)渡組的催化作用元素是例如鉑、鈀、釕和銠，優(yōu)選鈀。
用于第8過(guò)渡組的催化作用元素的載體是例如活性炭和氧化鋁，優(yōu)選活性炭。
通常含有按重量計(jì)0.5-15％，優(yōu)選按重量計(jì)1-10％的第8過(guò)渡組的元素的催化劑用于本發(fā)明的方法。
使用的α，β-不飽和羰基化合物是化合物，例如富馬酸酯、馬來(lái)酸酯、異亞丙基丙酮、亞芐基丙酮、異佛爾酮、馬鞭草烯酮、巴豆酸酯等，尤其優(yōu)選使用脫氫劑，它在液相中的溶解性特征是使得在結(jié)晶過(guò)程中過(guò)量脫氫劑和其反應(yīng)產(chǎn)物的分離完全，例如馬來(lái)酸二丁酯。
對(duì)于本發(fā)明的方法，α，β-不飽和羰基化合物以基于1重量份起始物料，0.2-10重量份的比率使用。
優(yōu)選過(guò)量使用α，β-不飽和羰基化合物，因而同時(shí)用作溶劑。因此可避免使用其它溶劑。
本發(fā)明方法的脫氫過(guò)程優(yōu)選在液相中進(jìn)行，使用的液相是反應(yīng)混合物。
本發(fā)明的方法通常在100-300℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。如果使用馬來(lái)酸二丁酯，方法優(yōu)選在220-260℃進(jìn)行。方法可以在常壓下和在高壓或減壓下進(jìn)行。例如可提到如下壓力范圍0.2-10巴。
基于起始物料，催化劑的數(shù)量可以是按重量計(jì)0.001-30％，優(yōu)選按重量計(jì)0.2-15％。
本發(fā)明的方法可用如下通式方案說(shuō)明 本發(fā)明的方法可以例如如下進(jìn)行二苯并環(huán)庚酮與按重量計(jì)10％Pd/C(按重量計(jì)10％鈀)和1.5倍數(shù)量(基于重量)馬來(lái)酸二丁酯反應(yīng)。在反應(yīng)后，過(guò)濾混合物，蒸餾出脫氫劑，通過(guò)結(jié)晶純化產(chǎn)物。
通過(guò)催化脫氫由飽和和部分飽和前體制備芳香化合物的方法本身是在有機(jī)化學(xué)中已知的方法(Methoden d.Org.Chemie(Houben-Weyl)，4版，1981，5/2b卷，107-130頁(yè))。使用α，β-不飽和羰基化合物作為氫受體同樣已有描述(Tetrahedron，1994，50，973-978)。該方法還描述用于由相應(yīng)部分氫化的前體芳構(gòu)化2(3H)-苯并呋喃酮(DE-A19909980)。二苯并環(huán)庚酮衍生物的脫氫過(guò)程作為制備二苯并環(huán)庚烯酮衍生物的可能性是已知的(Acta Chim.Acad.Sci.Hung.，1978，98，393)。然而，未采用氫受體，因此該反應(yīng)實(shí)際上是起始物料的歧化反應(yīng)。因此，起始物料的損失高，收率低。
本發(fā)明的方法優(yōu)選用于制備下式的二苯并環(huán)庚烯酮 本發(fā)明的方法是令人驚奇的，因?yàn)樽鳛楦?jìng)爭(zhēng)反應(yīng)發(fā)生的歧化反應(yīng)通過(guò)添加氫受體被幾乎完全抑制。結(jié)果明顯改善收率，此外，沒(méi)有起始物料轉(zhuǎn)化為不能夠進(jìn)一步利用的副產(chǎn)物。此外，氫受體在毒性和操作方面是不危險(xiǎn)的，因此，工業(yè)實(shí)現(xiàn)將首先是可能的。
隨后在80℃過(guò)濾混合物，蒸餾出酯，粗產(chǎn)物由乙醇重結(jié)晶。收率72％純度99.1％(GC)熔點(diǎn)89℃實(shí)施例2混合20mg 5-氧代-10，11-二氫-5H-二-苯并[a，d]環(huán)庚烯-4-羧酸甲酯、2.7g馬來(lái)酸二丁酯和100mg鈀5重量％/活性炭，在210℃下攪拌4小時(shí)，混合物隨后用丙酮稀釋，過(guò)濾并濃縮。
氣相色譜分析顯示5-氧代-10，11-二氫-5H-二-苯并[a，d]環(huán)庚烯-4-羧酸甲酯與5-氧代-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-4-羧酸甲酯的比率為1.4-1。
5-氧代-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-4-羧酸甲酯
權(quán)利要求
1.制備下式的取代的二苯并環(huán)庚烯酮的方法 其中R1-R10是相同或不同的，并表示氫、氟、氯、溴、氰基、碘、含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基，含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；〈姆蓟?，取代的雜芳基或如下基團(tuán)之一-X-R12-X-C(＝O)-Y-R11或-C(＝O)-Y-R11其中R11表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R12表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?，X和Y是相同或不同的，并表示-O-，-N(H)-，-S-，-N(R13)-，其中R13表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其特征在于催化脫氫下式的二苯并環(huán)庚酮 其中R1-R10分別是如上定義的。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于二苯并環(huán)庚酮在任意選擇性地承載在載體上的第8過(guò)渡組元素和用作氫受體的α，β-不飽和羰基化合物存在下催化脫氫。
3.權(quán)利要求1和2的方法，其特征在于使用的第8過(guò)渡組元素是鈀。
4.權(quán)利要求1-3的方法，其特征在于第8過(guò)渡組元素的載體是活性炭或炭。
5.權(quán)利要求1-4的方法，其特征在于所使用的α，β-不飽和羰基化合物是富馬酸或馬來(lái)酸的酯。
6.權(quán)利要求1-5的方法，其特征在于所使用的α，β-不飽和羰基化合物是富馬酸或馬來(lái)酸的二丁酯。
7.權(quán)利要求1-6的方法，其特征在于脫氫過(guò)程使用按重量計(jì)0.001-30％鈀/活性炭(按重量計(jì)5-15％)和用作氫受體的富馬酸或馬來(lái)酸二丁酯在100-300℃下進(jìn)行。
8.權(quán)利要求1-7的方法，其特征在于脫氫過(guò)程使用按重量計(jì)0.2-15％鈀/活性炭(按重量計(jì)5-15％)和用作氫受體的富馬酸和馬來(lái)酸二丁酯在200-260℃下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求1-8的方法，其特征在于脫氫過(guò)程使用按重量計(jì)1-10％鈀/活性炭(按重量計(jì)5-15％)和用作氫受體的馬來(lái)酸二丁酯在220-260℃下進(jìn)行。
10.權(quán)利要求1-9的方法用于制備二苯并環(huán)庚烯酮的用途。
全文摘要
通過(guò)催化脫氫由二苯并環(huán)庚酮生產(chǎn)取代的二苯并環(huán)庚烯酮。
文檔編號(hào)C07B61/00GK1372536SQ00812326
公開(kāi)日2002年10月2日 申請(qǐng)日期2000年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月30日
發(fā)明者S·拉姆布雷希特, H·蘇爾博格 申請(qǐng)人:哈爾曼及賴默股份有限公司