專利名稱：1,4－取代的4,4－二芳基環(huán)己烷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及其為PDE4抑制劑，特別是治療過敏和炎癥疾病并抑制腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的化合物。它們尤其適用于治療肺部疾病，如各種形式的哮喘和慢性的阻塞性肺部疾病。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物可用于治療通過抑制PDE4來調(diào)節(jié)的疾病。它們在治療過敏和炎癥疾病以及抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生中具有特別的應(yīng)用。
關(guān)于抗炎活性，一種目標(biāo)疾病是慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。COPD是描述兩種固定氣道疾病—慢性支氣管炎和肺氣腫時經(jīng)常使用的綜合性術(shù)語(umbrella term)。造成慢性支氣管炎和肺氣腫的最常見的原因是吸煙；大約90％的COPD患者是吸煙者或曾經(jīng)是吸煙者。大約50％的吸煙者發(fā)展成慢性支氣管炎，約15％的吸煙者發(fā)展成喪失性氣流阻塞。與COPD有關(guān)的氣流阻塞是漸進(jìn)性的，可能伴隨氣道機能亢進(jìn)，也可能是部分可逆的。非特異性的氣道高反應(yīng)性還可能在COPD的發(fā)展中起一定的作用，也可能預(yù)示吸煙者的肺功能下降加速。
用PDE4抑制劑能夠治療的另一種疾病是哮喘，特別是由外來刺激物導(dǎo)致的哮喘。其為一種復(fù)雜的、多因子的疾病，其特征在于氣道的可逆性變窄和呼吸道對外部刺激物的高反應(yīng)性。很多媒介物是導(dǎo)致哮喘發(fā)展的原因?？磥聿淮罂赡芡ㄟ^消除單一媒介物的作用就對慢性哮喘的三個成分產(chǎn)生實質(zhì)性的影響。替換“媒介物途徑”的是調(diào)節(jié)負(fù)責(zé)疾病病理的細(xì)胞的活性。這種方法之一是提高cAMP(環(huán)3′，5′-單磷酸腺苷)的水平。已經(jīng)表明環(huán)AMP是介導(dǎo)很多激素、神經(jīng)遞質(zhì)和藥物的生物學(xué)應(yīng)答的第二信使[KrebsEndocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，17-29，1973]。當(dāng)適宜的激動劑與特異細(xì)胞表面受體結(jié)合時，腺苷酸環(huán)酶被活化，其加速將Mg+2-ATP轉(zhuǎn)化成cAMP。
環(huán)AMP調(diào)節(jié)即使不是全部也是大部分的造成外因性(過敏性)哮喘病理的細(xì)胞的活性。正因如此，提高cAMP會產(chǎn)生有益的效果，這些效果包括；1)氣道平滑肌松弛，2)抑制肥大細(xì)胞媒介物釋放，3)抑制嗜中性粒細(xì)胞脫粒，4)抑制嗜堿細(xì)胞脫粒，和5)抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化。因此，活化腺苷酸環(huán)酶或抑制磷酸二酯酶的化合物應(yīng)該有效地抑制氣道平滑肌和各種炎性細(xì)胞的不適當(dāng)活化。cAMP的鈍化作用的主要細(xì)胞機理是3′-磷酸二酯鍵被稱作環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同工酶族中的一種或多種水解。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，獨特的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同工酶，PED4，導(dǎo)致氣道平滑肌和炎性細(xì)胞中的cAMP故障[Torphy，“Phosphodiesterase IsozymesPotential Targets for Novel Anti-asthma Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd.，1989]。研究表明，這種酶的抑制不僅導(dǎo)致氣道平滑肌松弛，而且抑制肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的脫粒，同時抑制單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的活化。此外，在靶細(xì)胞的腺苷酸環(huán)酶活性被適當(dāng)?shù)募に鼗騼?nèi)分泌物提高時，PDE4抑制劑的有益效果得到顯著的加強，正如在體內(nèi)的情況。因而，PDE4抑制劑在哮喘肺中將是有效的，其中前列腺素E2和環(huán)前列腺素(腺苷酸環(huán)酶的活化劑)的水平升高了。這種化合物將為支氣管哮喘的藥物治療提供一種獨特的方法，并且比目前市場上的藥物具有顯著的治療優(yōu)點。
本發(fā)明的化合物還抑制腫瘤壞死因子(TNF)-血清糖蛋白的產(chǎn)生。過度或未經(jīng)調(diào)節(jié)的TNF產(chǎn)生意味著介導(dǎo)或加劇很多疾病，這些疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎疾??；膿毒病，膿毒性休克，內(nèi)毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒病，毒性休克綜合癥，成人呼吸窘迫綜合癥，腦型瘧，慢性肺炎疾病，硅肺，肺肉質(zhì)變，骨吸收疾病，多次灌注液傷害，移植的宿主反應(yīng)，同種異體移植的排斥作用，感染導(dǎo)致的發(fā)燒和肌肉痛，如流感，感染或惡性腫瘤后繼發(fā)的惡性體質(zhì)，人類獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)之后繼發(fā)的惡性體質(zhì)，ARC(與AIDS有關(guān)的綜合癥)，瘢痕瘤的形成，疤痕組織的形成，克羅恩氏(Crohn)病，潰瘍性結(jié)腸炎，或者pyresis，以及大量的自身免疫疾病，如多發(fā)性硬化，自身免疫糖尿病和全身性紅斑狼瘡。
可利用本發(fā)明提供的化合物，通過抑制各種PDE4異形體(isoform)中的一種或多種來治療這些疾病和其它受PDE4調(diào)節(jié)的疾病。
發(fā)明概述在第一方面中，本發(fā)明涉及下面式(I)的化合物或其可藥用的鹽 其中R1為-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中的烷基部分被一個或多個鹵素取代或未取代；m為0～2；n為1～4；r為0～6；R4和R5獨立地選自氫或C1～2烷基；R6為氫，甲基，羥基，芳基，鹵代芳基，芳氧基C1～3烷基，鹵代芳氧基C1～3烷基，2，3-二氫化茚基，茚基，C7～11多環(huán)烷基，四氫呋喃基，呋喃基，四氫吡喃基，吡喃基，四氫噻吩基，噻吩基，四氫噻喃基，噻喃基，C3～6環(huán)烷基，或者包含一個或兩個不飽和鍵的C4～6環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基或雜環(huán)部分是未取代的或被1～3個甲基、一個乙基或羥基所取代；條件是a)R6為羥基時，m為2；或者b)R6為羥基時，r為2～6；或者c)R6為2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，m為1或2；或者d)R6為2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，r為1～6；
e)當(dāng)n為1且m為0時，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不為H；X為YR2，氟，NR4R5或甲酰胺；Y為O或S(O)m′；m′為0，1或2；X2為O或NR8；X4為H，R9，OR8，CN，C(O)R8，C(O)OR8，C(O)NR8R8或NR8R8；R2獨立地選自任選被一個或多個鹵素取代的-CH3或-CH2CH3；s為0～4；Ar為未取代的或被R7取代的苯基；Z為OR14，OR15，SR14，S(O)m′R7，S(O)2NR10R14，NR10R14，NR14C(O)R9，NR10C(Y′)R14，NR10C(O)OR7，NR10C(Y′)NR10R14，NR10S(O)2NR10R14，NR10C(NCN)NR10R14，NR10S(O)2R7，NR10C(CR4NO2)NR10R14，NR10C(NCN)SR9，NR10C(CR4NO2)SR9，NR10C(NR10)NR10R14，NR10C(O)C(O)NR10R14或NR10C(O)C(O)OR14；Y′為O或S；R7為-(CR4R5)qR12或C1～6烷基，其中該R12或C1～6烷基是未取代的或被甲基或乙基取代一次或多次，所述的甲基或乙基是未取代的或被1～3個氟所取代；-F；-Br；-Cl；-NO2；-NR10R11；-C(O)R8；-CO2R8；-O(CH2)2～4OR8；-O(CH2)qR8；-CN；-C(O)NR10R11；-O(CH2)qC(O)NR10R11；-O(CH2)qC(O)R9；-NR10C(O)NR10R11；-NR10C(O)R11；-NR10(O)OR9；-NR10C(O)R13；-C(NR10)NR10R11；-C(NCN)NR10R11；-C(NCN)SR9；-NR10C(NCN)SR9；-NR10C(NCN)NR10R11；-NR10S(O)2R9；-S(O)m′R9；-NR10C(O)C(O)NR10R11；-NR10C(O)C(O)R10或R13；q為0，1或2；R12為R13，OR14，OR15，SR14，S(O)m′R7，S(O)2NR10R14，NR10R14，NR14C(O)R9，NR10C(Y′)R14，NR10C(O)OR7，NR10C(Y′)NR10R14，NR10S(O)2NR10R14，NR10C(NCN)NR10R14，NR10S(O)2R7，NR10C(CR4NO2)NR10R14，NR10C(NCN)SR9，NR10C(CR4NO2)SR9，NR10C(NR10)NR10R14，NR10C(O)C(O)NR10R14或NR10C(O)C(O)OR14；或者為C3～7環(huán)烷基或2-，3-或4-吡啶基，嘧啶基，吡唑基，1-或2-咪唑基，吡咯基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，呋喃基，2-或3-噻吩基，喹啉基，萘基或苯基，其中2，3-或4-吡啶基，嘧啶基，吡唑基，1-或2-咪唑基，吡咯基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，呋喃基，2-或3-噻吩基、喹啉基，萘基，或苯基可以被OR14，OR15，SR14，S(O)m′R7，S(O)2NR10R14，NR10R14，NR14C(O)R9，NR10C(Y′)R14，NR10C(O)OR7，NR10C(Y′)NR10R14，NR10S(O)2NR10R14，NR10C(NCN)NR10R14，NR10S(O)2R7，NR10C(CR4NO2)NR10R14，NR10C(NCN)SR9，NR10C(CR4NO2)SR9，NR10C(NR10)NR10R14，NR10C(O)C(O)NR10R14或NR10C(O)C(O)OR14所取代；R8獨立地選自氫或R9；R9為任選被1～3個氟取代的C1～4烷基；R10為OR8或R11；R11為氫或被1～3個氟取代或未取代的烷基；或者當(dāng)R10與R11為NR10R11時，它們可以與氮一起形成5～7元環(huán)，該環(huán)由碳或碳與一個或多個選自O(shè)、N或S的另外的雜原子組成；R13為噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，異噁唑基，噁二唑基或噻二唑基，這些雜環(huán)的每一個通過碳原子連接，并且每一個均可被一個或兩個C1～2烷基取代或未取代，所述C1～2烷基的甲基可以被1～3個氟原子取代或未取代；R14為氫或R7；或者當(dāng)R8與R14為NR8R14時，它們可以與氮一起形成5～7元環(huán)，該環(huán)由碳或碳與一個或多個選自O(shè)、N或S的另外的雜原子組成；R15為C(O)R14，C(O)NR8R14，S(O)qNR8R14或S(O)qR7，其中q為0，1或2；條件是f)R7不是被1～3個氟取代或未取代的C1～4烷基。
另外本發(fā)明包括類似于式(I)的1-位酮，即下面式(II)的化合物 其中式(II)上除Z之外的各基團與式(I)的相同。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及介導(dǎo)或抑制哺乳動物中PDE IV的酶活性(或催化活性)的方法，并且涉及抑制哺乳動物中TNF的產(chǎn)生，該方法包括給藥于所述哺乳動物以有效量的式(I)和式(II)的化合物。
磷酸二酯酶4抑制劑可用于治療多種過敏性和炎性疾病，這些疾病包括哮喘，慢性支氣管炎，特異性皮炎，蕁麻疹，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，春季卡他，嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫，牛皮癬，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，膿毒性休克，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，心肌和大腦的多次灌注液傷害，慢性腎小球腎炎，毒性休克和成人呼吸窘迫綜合癥。另外，PDE4抑制劑可用于治療尿崩癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如抑郁和多梗塞性癡呆。
本發(fā)明試圖治療的病毒是那些因感染而產(chǎn)生TNF的病毒，或者那些對抑制敏感的病毒，例如通過直接或間接降低復(fù)制，通過式(I)的TNF抑制劑。這種病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3，細(xì)胞肥大病毒(CMV)，流感，腺病毒和皰疹病毒族，如但不限于帶狀皰疹和單純皰疹。
本發(fā)明更具體地涉及治療患有人類免疫缺陷病毒(HIV)引起疾病的哺乳動物的方法，該方法包括將有效抑制TNF量的式(I)和式(II)的化合物給藥于這種哺乳動物。除了用于人類之外，本發(fā)明的化合物還可以與需要抑制TNF產(chǎn)生的哺乳動物的獸醫(yī)治療結(jié)合起來使用。在哺乳動物中，需要治療或預(yù)防的TNF介導(dǎo)的疾病包括各種疾病，如上面所述的疾病，特別是病毒感染。這些病毒的實例包括但不限于貓科免疫缺陷病毒(FIV)或逆轉(zhuǎn)錄感染，如馬感染的貧血病毒，公山羊關(guān)節(jié)炎病毒，綿羊髓鞘脫落病毒，maedi病毒和其它lentiviruses。
本發(fā)明的化合物還可用于治療酵母和真菌感染，其中這種酵母和真菌對TNF向上調(diào)節(jié)敏感或在體內(nèi)引導(dǎo)TNF的產(chǎn)生。優(yōu)選的治療疾病狀態(tài)是真菌性腦膜炎。另外，式(I)和式(II)的化合物可以與全身性酵母和真菌感染時所選擇的其它藥物一起給藥。對于真菌感染所選擇的藥物包括但不限于稱作多粘菌素類的化合物，如多鏈絲霉素B；稱作咪唑類的化合物，如克霉唑、益康唑、雙氯苯咪唑和酮康唑；稱作三唑類的化合物，如氟康唑和itranazole；以及稱作兩性霉素類的化合物，特別是兩性霉素B和脂質(zhì)體兩性霉素B。
式(I)的化合物還可以通過將有效量的式(I)和式(II)的化合物給藥于需要這種治療的哺乳動物來抑制和/或降低抗真菌、抗細(xì)菌或抗病毒劑的毒性。優(yōu)選給藥式(I)和式(II)的化合物，以抑制或降低兩性霉素類化合物、特別是兩性霉素B的毒性。
“抑制IL-1的產(chǎn)生”或“抑制TNF的產(chǎn)生”是指a)通過抑制體內(nèi)所有細(xì)胞釋放IL-1，分別降低人體內(nèi)過量的IL-1或TNF水平至正常水平或低于正常水平，所述細(xì)胞包括但不限于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；b)在翻譯或轉(zhuǎn)錄水平上，分別向下調(diào)節(jié)人體內(nèi)過量的IL-1或TNF水平至正常水平或低于正常水平；或c)作為翻譯的結(jié)果，通過抑制IL-1或TNF的直接合成來向下調(diào)節(jié)IL-1或TNF的水平。
短語“TNF介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)”是指其中TNF起作用的任何疾病，或者是因為TNF本身的產(chǎn)生而導(dǎo)致的疾病，或者是因為TNF致使另外細(xì)胞因子如但不限于IL-1或IL-6的釋放而導(dǎo)致的疾病。例如，其中的IL-1為主要因素而且IL-1的產(chǎn)生和作用加劇或隱藏對TNF的應(yīng)答的疾病，因此被認(rèn)為是TNF介導(dǎo)的疾病狀態(tài)。由于TNF-β(也稱淋巴毒素)與TNF-α(也稱惡病質(zhì)素)具有相近的結(jié)構(gòu)同源性，并且因為每一種都誘導(dǎo)相類似的生物學(xué)應(yīng)答并結(jié)合到相同的細(xì)胞受體上，因此，不論TNF-α還是TNF-β均受到本發(fā)明化合物的抑制，因而在本發(fā)明中總體上稱為“TNF”，除非另外具體說明。優(yōu)選TNF-α受到抑制。
“細(xì)胞因子”是指所影響細(xì)胞功能的任何分泌的多肽，并且是調(diào)節(jié)細(xì)胞間免疫、炎性或造血應(yīng)答的相互作用。細(xì)胞因子包括但不限于單核因子和淋巴因子，而不管是什么細(xì)胞產(chǎn)生的。
受本發(fā)明抑制的用于治療HIV-感染病人的細(xì)胞因子必須是這樣的細(xì)胞因子，該細(xì)胞因子涉及(a)起始作用(initiation)和/或保持T細(xì)胞活化和/或活化T-細(xì)胞介導(dǎo)的HIV基因表達(dá)和/或復(fù)制，和/或(b)任何細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病相關(guān)的問題如惡病體質(zhì)或肌肉變性。優(yōu)選該細(xì)胞因子為TNF-α。
可以制備的本發(fā)明化合物的可藥用的鹽也包括在本發(fā)明中。這些鹽在藥物應(yīng)用中是可以接受的。這意味著該鹽將保持其母化合物的生物活性，而且該鹽在其治療疾病的應(yīng)用和使用中不會具有不適當(dāng)?shù)幕蛴泻Φ淖饔谩?br> 可藥用的鹽是按標(biāo)準(zhǔn)方法制備的。用過量的有機或無機酸處理溶解于適當(dāng)溶劑中的母化合物，這種情況下為堿的酸加成鹽，或者用過量的有機或無機堿處理溶解于適當(dāng)溶劑中的母化合物，這種情況下分子中包含COOH。
本發(fā)明的藥物組合物包含藥物載體或稀釋劑以及一定數(shù)量的式(I)和式(II)的化合物。該化合物以產(chǎn)生生理應(yīng)答的量加入，或者以低于使用者為進(jìn)行治療所需要的2或更多單位的組合物的量加入。這些組合物可以制成固體、液體或氣體形式。這三種形式之一在給藥時可以轉(zhuǎn)化成另一種形式，如當(dāng)固體通過氣溶膠給藥時，或液體通過噴劑或氣溶膠給藥時。
該組合物以及藥物載體或稀釋劑的種類取決于預(yù)定的給藥途徑，如不經(jīng)胃腸給藥，局部給藥，通過口腔給藥或通過吸入給藥。
對于局部給藥，該藥物組合物將為乳劑、藥膏、擦劑、洗劑、糊劑、氣溶膠，和滴劑，適用于給藥于皮膚、眼、耳或鼻。
對于不經(jīng)胃腸給藥，該藥物組合物將為無菌注射液的形式，例如安瓿劑或者含水或不含水的液體懸浮液。
對于通過口腔給藥，該藥物組合物將為藥片、膠囊、粉劑、丸劑、atroche、錠劑、糖漿、液體或乳液的形式。
當(dāng)該藥物組合物以溶液或懸浮液形式使用時，適宜藥物載體或稀釋劑的實例包括對于含水體系，為水；對于不含水體系，為乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、液體石蠟及其與水的混合物；對于固體體系，為乳糖、高嶺土和甘露糖醇；而對于氣溶膠體系，為二氯二氟甲烷、氯三氟乙烷和壓縮的二氧化碳。同時，除藥物載體或稀釋劑之外，本發(fā)明的組合物還可以包含其它的成分，如穩(wěn)定劑、抗氧劑、防腐劑、潤滑劑、懸浮劑、粘度調(diào)節(jié)劑等，只要這些額外成分對本發(fā)明化合物的治療作用沒有有害的的影響。
如此描述的藥物制劑是根據(jù)藥劑師認(rèn)為合適的常規(guī)技術(shù)制成所需要的最終產(chǎn)品的。
在這些組合物種，載體或稀釋劑的用量將是變化的，但優(yōu)選其占活性成分懸浮液或溶液的較大的比例。當(dāng)稀釋劑為固體時，它可以小于、等于或大于固體活性成分的量加入。
通常以組合物的形式將式(I)的化合物給藥于患者，該組合物包含無毒的其用量足以產(chǎn)生抑制白細(xì)胞三烯為因子的疾病的癥狀的式(I)的化合物。局部制劑將包含約0.01～5.0％重量的活性成分，并按預(yù)防或治療藥物的要求應(yīng)用于受侵襲的部位。當(dāng)以口服或者其它吞咽或注射的攝取形式使用時，組合物的劑量范圍為每次給藥1～1000mg的活性成分。為了方便，每天給藥1～5次相等的劑量，且選擇日攝取劑量為約1～5000mg。
優(yōu)選的式(I)或(II)的化合物如下當(dāng)R1為被一個或多個鹵素取代的烷基時，該鹵素優(yōu)選為氟和氯，更優(yōu)選被一個或多個氟取代的C1～4烷基。優(yōu)選的鹵素取代的烷基鏈的長度為一個或兩個碳，并且最優(yōu)選的是-CF3，-CH2F，-CHF2，-CF2CHF2，-CH2CF3和-CH2CHF2。優(yōu)選式(I)化合物的R1取代基為CH2-環(huán)丙基，CH2-C5～6環(huán)烷基，羥基取代或未取代的C4～6環(huán)烷基，C7～11多環(huán)烷基，3-或4-環(huán)戊烯基，苯基，四氫呋喃-3-基，被一個或多個氟取代或未取代的芐基或C1～2烷基，-(CH2)1～3C(O)O(CH2)0～2CH3，-(CH2)1～3O(CH2)0～2CH3及-(CH2)2～4OH。
當(dāng)術(shù)語R1包含(CR4R5)部分時，術(shù)語R4和R5獨立地為氫或烷基。這允許各亞甲基單元支化成(CR4R5)n或(CR4R5)m；每個重復(fù)的亞甲基單元獨立于其它的亞甲基單元，例如，其中n為2的(CR4R5)n可以是-CH2CH(CH3)-。該重復(fù)亞甲基單元或支鏈烴的各氫原子可以被互相獨立的氟所取代，以產(chǎn)生如上所述的優(yōu)選的R1取代。當(dāng)R1為C7～11多環(huán)烷基時，其實例為雙環(huán)[2.2.1]-庚基，雙環(huán)[2.2.2]-辛基，雙環(huán)[3.2.1]-辛基，三環(huán)[5.2.1.02，6]-癸基等，另外的實例見1987年11月5日出版的Saccamano等人的WO 87/06576。
Z優(yōu)選為OR14，OR15，SR14，S(O)m′R7，S(O)2NR10R14，NR10R14，NR14C(O)R9，NR10C(O)R14，NR10C(O)OR7，NR10C(O)NR10R14，NR10S(O)2NR10R14，NR10C(NCN)NR10R14，NR10S(O)2R7，NR10C(CR4NO2)NR10R14，NR10C(NCN)SR9，NR10C(CR4NO2)SR9，NR10C(NR10)NR10R14，NR10C(O)C(O)NR10R14或NR10C(O)C(O)OR14。
式(I)的X基團優(yōu)選為那些其中的X為YR2和Y為氧的基團。式(I)的X2基團優(yōu)選其中X2為氧的基團。優(yōu)選可應(yīng)用的R2基團為被一個或多個鹵素取代的C1～2烷基。該鹵原子優(yōu)選為氟和氯，更優(yōu)選為氟。更優(yōu)選的R2是那些其中R2為甲基或氟代烷基的基團，特別是C1～2烷基，例如-CF3，-CH2F或-CH2CHF2。最優(yōu)選-CH2F和-CH3。
優(yōu)選的R7部分包括取代或未取代的-(CH2)1～2(環(huán)丙基)，-(CH2)0～2(環(huán)丁基)，被OH取代或未取代的-(CH2)1～2(環(huán)戊基)，-(CH2)0～2(環(huán)己基)，-(CH2)0～2(2-，3-或4-吡啶基)，-(CH2)1～2(2-咪唑基)，-(CH2)2(4-嗎啉基)，-(CH2)2(4-哌嗪基)，-(CH2)1～2(2-噻吩基)，-(CH2)1～2(4-噻唑基)和-(CH2)0～2苯基。
當(dāng)-NR10R11中的R10和R11與它們所連接的氮一起形成5～7元的包含碳或者碳和至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子的環(huán)時，優(yōu)選該環(huán)包括但不限于1-咪唑基，2-(R8)-1-咪唑基，1-吡唑基，3-(R8)-1-吡唑基，1-三唑基，2-三唑基，5-(R8)-1-三唑基，5-(R8)-2-三唑基，5-(R8)-1-四唑基，5-(R8)-2-四唑基，1-四唑基，2-四唑基，嗎啉基，哌嗪基，4-(R8)-1-哌嗪基，或吡基。
當(dāng)-NR10R14中的R10和R14與它們所連接的氮一起形成5～7元的包含碳或者碳和至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子的環(huán)時，優(yōu)選該環(huán)包括但不限于1-咪唑基，1-吡唑基，1-三唑基，2-三唑基，1-四唑基，2-四唑基，嗎啉基，哌嗪基和吡咯基。可能時，各環(huán)在合適的氮或碳原子上可以另外被式(I)中所描述的R7部分所取代。這種碳取代的例子包括但不限于2-(R7)-1-咪唑基，4-(R7)-1-咪唑基，5-(R7)-1-咪唑基，3-(R7)-1-吡唑基，4-(R7)-1-吡唑基，5-(R7)-1-吡唑基，4-(R7)-2-三唑基，5-(R7)-2-三唑基，4-(R7)-1-三唑基，5-(R7)-1-三唑基，5-(R7)-1-四唑基和5-(R7)-2-四唑基?？蓱?yīng)用的氮被R7取代的例子包括但不限于1-(R7)-2-四唑基，2-(R7)-1-四唑基，4-(R7)-1-哌嗪基。如果可能，該環(huán)可以被R7取代一次或多次。
包含雜環(huán)的NR10R14基團優(yōu)選為5-(R14)-2-四唑基，2-(R14)-1-咪唑基，5-(R14)-2-四唑基，4-(R14)-1-哌嗪基或4-(R15)-1-哌嗪基。
優(yōu)選R13的環(huán)包括2-，4-或5-咪唑基，3-，4-或5-吡唑基，4-或5-三唑基[1，2，3]，3-或5-三唑基[1，2，4]，5-四唑基，2-，4-或5-惡唑基，3-，4-或5-異惡唑基，3-或5-惡二唑基[1，2，4]，2-惡二唑基[1，3，4]，2-噻二唑基[1，3，4]，2-，4-或5-噻唑基，2-，4-或5-惡唑烷基，2-，4-或5-噻唑烷基或2-，4-或5-咪唑烷基。
當(dāng)R7基團被雜環(huán)如咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或噻唑基等取代或未取代時，該雜環(huán)本身在合適的氮或碳原子上可以被R8取代或未取代，如1-(R8)-2-咪唑基，1-(R8)-4-咪唑基，1-(R8)-5-咪唑基，1-(R8)-3-吡唑基，1-(R8)-4吡唑基，1-(R8)-5-吡唑基，1-(R8)-4-三唑基或1-(R8)-5-三唑基。如果合適，該環(huán)可以被R8取代一次或多次。
優(yōu)選其中R1為-CH2-環(huán)丙基，CH2-C5～6環(huán)烷基，被羥基取代或未取代的C4～6環(huán)烷基，四氫呋喃-3-基，3-或4-環(huán)戊烯基，被一個或多個氟取代或未取代的芐基或C1～2烷基，及-(CH2)2～4OH；R2為甲基或氟代烷基，且X為YR2的那些式(I)的化合物。
最優(yōu)選其中R1為-CH2-環(huán)丙基，環(huán)戊基，3-羥基環(huán)戊基，甲基或CF2H；X為YR2；Y為氧；X2為氧；且R2為CF2H或甲基的那些化合物。
最優(yōu)選的化合物為4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己酮；順-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己醇；反-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己基-1-胺；順-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己基-1-胺；及反-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己基-1-胺。
給出下面的實施例，以進(jìn)一步說明本發(fā)明。這些實施例只是用來說明本發(fā)明的，不應(yīng)以任何方式將其當(dāng)作是對本發(fā)明的限制。發(fā)明人所保留的請參照下文中的權(quán)利要求書。
當(dāng)給藥本發(fā)明的這些化合物時，沒有發(fā)現(xiàn)不可接受的毒理作用。
式(I)的化合物可以按方案1中所描述的方法制備。
方案1 (a)K2CO3，DMF；(b)4-溴苯基鋰，THF；(c)MnO2，CH2Cl2；(d)(CH3)3SiCH2Cl；(d)仲丁基鋰，TMEDA，THF；(e)25％TFA/CH2Cl2；(f)甲基乙烯基酮，10％KOH/C2H5OH；(g)2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧硼己環(huán)(borolane)，Pd(PPh3)4，甲苯，Na2CO3；
(h)Pd-C/H2；(i)NaBH4，CH3OH；(j)鄰苯二甲酰亞胺，PPh3，DIAD；(k)N2H4·H2O，EtOH。
根據(jù)已公開的方法(J.Med.Chem.1999，41，821-835；US 4012495，3/15/97)，3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯甲醛，3-方案-1，可以由3-羥基-4-甲氧基苯甲醛，1-方案-1，通過與環(huán)戊基溴化物，2-方案-1，在碳酸鉀或其它適宜的堿與若干適宜溶劑之一的DMF共同存在下烷基化而制備。利用如TMF中的4-溴苯基鋰(通過用丁基鋰處理1，4-二溴苯而制備)芳基化3-方案-1，得到4′-溴-4-環(huán)戊基氧基-3-甲氧基二苯基甲醇，4-方案-1，其可利用二氯甲烷中的二氧化錳氧化成4′-溴-4-環(huán)戊基氧基-3-甲氧基二苯酮，5-方案-1。可以通過用α-氯-α-三甲基甲硅烷基甲基鋰(用THF中的仲丁基鋰和四甲基乙二胺處理氯甲基三甲基硅烷而制備)處理進(jìn)行5-方案-1的同系物化，得到α，β-環(huán)氧硅烷，6-方案-1。通過用二氯甲烷中的TFA處理，使6-方案-1水解，得到2-(4-溴苯基)-2-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)乙醛，7-方案-1。使用甲基乙烯基酮和乙醇中的氫氧化鉀對7-方案-1進(jìn)行Robinson環(huán)化，得到4-(4-溴苯基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-2-烯-1-酮，8-方案-1。使用四(三苯基膦)合鈀(O)與甲苯中的碳酸鈉，使8-方案-1與2-(2-氨基吡啶-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧硼己環(huán)[由2-氨基-5-碘吡啶通過用二(pinacolato)二硼和1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)處理而制備]進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)，得到4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己-2-烯-1-酮，9-方案-1。首先利用催化劑鈀/碳?xì)浠?，?-方案-1還原成4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己酮，10-方案-1。隨后再利用甲醇中的硼氫化鈉將該酮還原成4-[4-(2-氨基吡啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己醇的順式和反式的混合物，11-方案-1。該順式和反式異構(gòu)體可以通過快速色譜進(jìn)行分離，然后獨立地進(jìn)行合成的剩余步驟。利用鄰苯二甲酰亞胺，使順-11-方案-1和反-11-方案-1與三苯基膦和偶氮二羧酸二異丙酯獨立地進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，然后用乙醇中的肼單水合物進(jìn)行水解，分別得到反-和順-4-[4-(2-氨基吡啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己基-1-胺，反-12-方案-1和順-12-方案-1。
下面給出的實施例是對本發(fā)明的解釋，無論如何不應(yīng)將其當(dāng)作是對本發(fā)明的限制。
實施例[實施例1]3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(30g，0.2mol)，環(huán)戊基溴(35.77g，0.24mol)和碳酸鉀(38.6g，0.24mol)在N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中的懸浮液劇烈攪拌3天。加水(300ml)并用乙酸乙酯萃取該混合物4次。用10％的氫氧化鈉水溶液洗滌合并后的有機萃取物3次，用水洗滌1次，用鹽水洗滌1次，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)，得到澄清的桔黃色油狀的標(biāo)題化合物(36.47g，83％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.84(s，1H)，7.43(dd，1H，J＝8.3Hz，1.8Hz)，7.39(d，1H，J＝1.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.3Hz)，4.86(m，1H)，3.93(s，3H)，2.0(m，2H)，1.8-1.95(m，4H)，1.63(m，2H)。4′-溴-4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基二苯基甲醇于異丙醇/干冰浴溫度和氬氣氛下，向1，4-二溴苯(25.72g，109mmol)在干燥四氫呋喃(50ml)的溶液中，滴加正丁基鋰(43.6ml 2.5M的己烷溶液，109mmol)。將該混合物攪拌1小時，并在攪拌期間形成漿液。在異丙醇/干冰浴溫度下，通過套管將該漿液加到3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的干燥四氫呋喃(140ml)溶液中。1小時之后，使反應(yīng)混合物逐步加熱至室溫，并再攪拌4小時。用水使反應(yīng)淬滅，然后用乙醚萃取3次。合并后的有機萃取物用1％的鹽酸、水、鹽水連續(xù)洗滌，然后干燥并蒸發(fā)。通過快速色譜(硅膠，17％乙酸乙酯/83％己烷)進(jìn)行純化，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(36.78g，100％粗產(chǎn)率)。MS(m/e)359[(M+1-H2O)+][實施例3]4′-溴-4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基二苯酮向4′-溴-4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基二苯基甲醇(10g，0.5mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入二氧化錳(IV)(24.0g，267mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2天，然后通過塞利特硅藻土過濾，并用二氯甲烷洗滌剩余物。蒸發(fā)濾液，剩余物從乙醇中結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(8.2g，83％)。MS(m/e)375[(M+1)+][實施例4]2-(4-溴苯基)-2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)乙醛-78℃下，用仲丁基鋰(13.0ml 1.3M的環(huán)己烷溶液，16.88mmol)處理干燥四氫呋喃(45ml)中的氯甲基三甲基硅烷(1.875g，15.37mmol)，然后用TMEDA(2.4ml，16.1mmol)處理。將該混合物攪拌40分鐘，然后加熱至-55℃。加入4′-溴-4-環(huán)戊氧基-3-甲氧基二苯酮(4.0g，10.6mol)的THF(20ml)溶液，并將該混合物在-40℃下攪拌0.5小時。然后將其逐步加熱至室溫，并再攪拌18小時。用氯化銨水溶液將反應(yīng)淬滅，并用乙酸乙酯萃取所得到的混合物3次。依次用水和鹽水洗滌合并后的萃取物，然后干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。剩余物通過快速色譜(硅膠，4％乙酸乙酯/96％己烷)進(jìn)行純化。將所得到的黃色油狀物在50ml 20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中攪拌1小時，然后用水洗滌3次，用稀的碳酸氫鈉溶液洗滌1次，用水洗滌2次，用鹽水洗滌1次并干燥(硫酸鈉)。蒸除溶劑，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.757g，42.5％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.49(d，2H，J＝8.4)，7.07(d，2H，J＝8.4)，6.87(d，1H，J＝8.2)，6.70(dd，1H，J＝2.2，J＝8.3)，6.68(d，1H，J＝2.2)。4-[4-溴苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-環(huán)己烯-1-酮向2-(4-溴苯基)-2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)乙醛(2.60g，6.7mmol)的四氫呋喃(10ml)的溶液中，加入甲基乙烯基酮(670μl，8.4mmol)。在-10℃下攪拌該溶液，并慢慢加入10％氫氧化鉀乙醇(480μl)。0.5小時之后，將該混合物加熱至室溫并再攪拌1小時。加入水和乙酸乙酯，并用3N鹽酸中和該混合物。將水層和有機層分離，并用乙酸乙酯洗滌水層2次。用水然后用鹽水洗滌合并后的有機萃取物，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。通過快速色譜(硅膠，12％乙酸乙酯/82％己烷)進(jìn)行純化，得到灰白色蠟狀固體的標(biāo)題化合物(1.39g，47％)。MS(m/e)441[(M+1)+]，443[(M+3)+]。4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-環(huán)己烯-1-酮向4-[4-溴苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-環(huán)己烯-1-酮(1.39g，3.17mmol)的甲苯(50ml)的溶液中，加入四(三苯基膦)合鈀(O)(417mg，0.36mmol)，然后加入2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧硼己環(huán)(2.02g，6.1mmol，按Tatsuo Ishiyama；Miki Murata and Miyaura，J.Org.Chem.1995，60，7508-7510中所描述的方法制備)，乙醇(8ml)和2M的碳酸鈉(8ml)。將反應(yīng)混合物在80℃和氬氣氛下攪拌18小時。加水并用乙酸乙酯萃取該混合物3次，合并后的有機萃取物依次用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。通過快速色譜(硅膠，73％乙酸乙酯/27％己烷)進(jìn)行純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.2g，83％粗產(chǎn)率)。MS(m/e)456[(M+1)+]。4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己酮在大氣壓和氫氣氛下，將4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-環(huán)己烯-1-酮(1.2g，2.63mmol)與鈀/活性碳(360mg，30％w/w)的乙酸乙酯(20ml)漿液攪拌3天然后過濾，剩余物用二氯甲烷洗滌。蒸發(fā)合并后的有機溶液，得到灰色固體的標(biāo)題化合物(1.05g，88％的粗產(chǎn)率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，2H)，7.44(d，2H，J＝8.4)，7.38(d，2H，J＝8.4)，6.89(dd，1H，J＝8.4，J＝2.2)，6.84(d，1H，J＝8.4)，6.83(d，1H，J＝2.2)，5.21(s，2H)，4.69(m，1H)，3.83(s，3H)，2.64(m，4H)，2.48(m，4H)，1.81(m，6H)，1.57(m，2H)。4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己醇將硼氫化鈉(86.6mg，2.29mmol)加到4-[4-(2-氨基吡啶-5-基)苯基]-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己酮(1.05g，2.29mmol)的甲醇(50ml)與四氫呋喃(12.5ml)漿液中。將該混合物攪拌1.5小時(10分鐘后該漿液變清)。加入丙酮以破壞過量的硼氫化鈉并除去全部溶劑。剩余物從甲醇中蒸發(fā)2次，然后溶解于乙酸乙酯中，依次用水和鹽水洗滌并干燥(硫酸鈉)。蒸除溶劑之后，通過快速色譜(硅膠，5％甲醇/95％二氯甲烷)進(jìn)行純化，得到順-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己醇白色固體(485mg，46％)，MS(m/e)460[(M+1)+]；及反-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己醇白色固體(485mg，43％)，MS(m/e)460[(M+1)+]。反-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己基-1-胺向順-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己醇(462mg，1.01mmol)的THF(15ml)溶液中，加入三苯基膦(1.318g，5.58mmol)，鄰苯二甲酰亞胺(740mg，5.58mmol)和偶氮二羧酸二異丙酯(1.0ml，5.58mmol)。將該混合物攪拌18小時，然后除去溶劑。剩余物通過快速色譜(硅膠，3％甲醇/97％二氯甲烷)進(jìn)行純化，而所得到的反-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-鄰苯二甲酰亞胺基-環(huán)己烷粗產(chǎn)物[MS(m/e)598(M+1)+]無須進(jìn)一步純化即可使用。
向反-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-鄰苯二甲酰亞胺基-環(huán)己烷(前述步驟的粗產(chǎn)物)的乙醇(20ml)溶液中加入單水合肼(2.0ml)，并將所得溶液加熱回流4小時。除去溶劑并將剩余物溶解在乙酸乙酯中，然后用3N鹽酸洗滌3次。合并之后的含水萃取物用乙酸乙酯洗滌1次，然后用10％的氫氧化鈉水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取4次。合并之后的有機萃取物依次用水和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鈉)并在真空下除去溶劑。通過快速色譜(硅膠，5％甲醇/94％二氯甲烷/1％氫氧化銨)進(jìn)行純化，然后通過制備HPLC進(jìn)行純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(120mg，26％)。MS(m/e)459[(M+1)+]。順-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己基-1-胺按(9)中的方法制備標(biāo)題化合物，只是用反-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己醇代替順-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己醇。通過快速色譜(硅膠，5％甲醇/94％二氯甲烷/1％氫氧化銨)進(jìn)行純化，然后通過制備HPLC進(jìn)行純化，得到順-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己基-1-胺白色固體(120mg，41％)。MS(m/e)459[(M+1)+]。
用途實例實例A式(I)和(II)化合物在體外對人類單核細(xì)胞產(chǎn)生的TNF的抑制作用式(I)和(II)化合物在體外對人類單核細(xì)胞產(chǎn)生的TNF的抑制作用，可以根據(jù)1991年2月6日公開的Badger等人的EPO申請0411754A2以及1990年12月27日公開的Hanna的WO 90/15534中所描述的方法進(jìn)行測定。
實例B使用兩種模式的內(nèi)毒素性休克來測定式(I)和(II)化合物在體內(nèi)的TNF活性。這些模式中所使用的方法見1991年2月6日公開的Badger等人的EPO申請0411754A2以及1990年12月27日公開的Hanna的WO90/15534。
本發(fā)明實施例1的化合物證實，在降低由注射內(nèi)毒素而誘導(dǎo)的TNF的血清水平方面為體內(nèi)陽性反應(yīng)。
實例CPDE同工酶的分離式(I)和(II)化合物的磷酸二酯酶抑制活性及選擇性，可以利用一組5種不同的PDE同工酶來測定。用作不同同工酶來源的組織如下1)PDE Ib，豬的主動脈；2)PDE Ic，幾內(nèi)亞豬的心臟；3)PDE III，幾內(nèi)亞豬的心臟；4)PDE IV，人類單核細(xì)胞；和5)PDE V(也稱“Ia”)，犬的氣管。PDEs Ia，Ib，Ic和III用標(biāo)準(zhǔn)色譜技術(shù)部分純化[Torphy and Cieslinsky，Mol.Pharmacol.，37206-214，1990]。通過連續(xù)使用陰離子交換，然后通過肝-瓊脂糖凝膠色譜將PDE IV純化至動力學(xué)上是均勻的[Torphy等人，J.Biol.Chem.，2671798-1804，1992]。
按Torphy和Cieslinski，Mol.Pharmacol.，37206-214，1990的方法中所描述的對磷酸二酯酶活性進(jìn)行評價。已證實，本發(fā)明中所描述的式(I)和(II)的實施例的化合物在納摩爾至微摩爾的范圍中IC50是積極的。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用的鹽 其中R1為-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)R6，其中的烷基部分被一個或多個鹵素取代或未取代；m為0～2；n為1～4；r為0～6；R4和R5獨立地選自氫或C1～2烷基；R6為氫，甲基，羥基，芳基，鹵代芳基，芳氧基C1～3烷基，鹵代芳氧基C1～3烷基，2，3-二氫化茚基，茚基，C7～11多環(huán)烷基，四氫呋喃基，呋喃基，四氫吡喃基，吡喃基，四氫噻吩基，噻吩基，四氫噻喃基，噻喃基，C3～6環(huán)烷基，或者包含一個或兩個不飽和鍵的C4～6環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基或雜環(huán)部分是未取代的或被1～3個甲基、一個乙基或羥基所取代；條件是a)R6為羥基時，m為2；或者b)R6為羥基時，r為2～6；或者c)R6為2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，m為1或2；或者d)R6為2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，r為1～6；e)當(dāng)n為1且m為0時，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不為H；X為YR2，氟，NR4R5或甲酰胺；Y為O或S(O)m′；m′為0，1或2；X2為O或NR8；X4為H，R9，OR8，CN，C(O)R8，C(O)OR8，C(O)NR8R8或N8R8；R2獨立地選自任選被一個或多個鹵素取代的-CH3或-CH2CH3；s為0～4；Ar為未取代的或被R7取代的苯基；Z為OR14，OR15，SR14，S(O)m′R7，S(O)2NR10R14，NR10R14，NR14C(O)R9，NR10C(Y′)R14，NR10C(O)OR7，NR10C(Y′)NR10R14，NR10S(O)2NR10R14，NR10C(NCN)NR10R14，NR10S(O)2R7，NR10C(CR4NO2)NR10R14，NR10C(NCN)SR9，NR10C(CR4NO2)SR9，NR10C(NR10)NR10R14，NR10C(O)C(O)NR10R14或NR10C(O)C(O)OR14；Y′為O或S；R7為-(CR4R5)qR12或C1～6烷基，其中該R12或C1～6烷基是未取代的或被甲基或乙基取代一次或多次，所述的甲基或乙基是未取代的或被1～3個氟所取代；-F；-Br；-Cl；-NO2；-NR10R11；-C(O)R8；-CO2R8；-O(CH2)2～4OR8；-O(CH2)qR8；-CN；-C(O)NR10R11；-O(CH2)qC(O)NR10R11；-O(CH2)qC(O)R9；-NR10C(O)NR10R11；-NR10C(O)R11；-NR10(O)OR9；-NR10C(O)R13；-C(NR10)NR10R11；-C(NCN)NR10R11；-C(NCN)SR9；-NR10C(NCN)SR9-NR10C(NCN)NR10R11；-NR10S(O)2R9；-S(O)m′R9；-NR10C(O)C(O)NR10R11；-NR10C(O)C(O)R10或R13；q為0，1或2；R12為R13，OR14，OR15，SR14，S(O)m′R7，S(O)2NR10R14，NR10R14，NR14C(O)R9，NR10C(Y′)R14，NR10C(O)OR7，NR10C(Y′)NR10R14，NR10S(O)2NR10R14，NR10C(NCN)NR10R14，NR10S(O)2R7，NR10C(CR4NO2)NR10R14，NR10C(NCN)SR9，NR10C(CR4NO2)SR9，NR10C(NR10)NR10R14，NR10C(O)C(O)NR10R14或NR10C(O)C(O)OR14；或者為C3～7環(huán)烷基或2-，3-或4-吡啶基，嘧啶基，吡唑基，1-或2-咪唑基，吡咯基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，呋喃基，2-或3-噻吩基，喹啉基，萘基或苯基，其中2-，3-或4-吡啶基，嘧啶基，吡唑基，1-或2-咪唑基，吡咯基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，呋喃基，2-或3-噻吩基，喹啉基，萘基；或苯基可以被OR14，OR15，SR14，S(O)m′R7，S(O)2NR10R14，NR10R14，NR14C(O)R9，NR10C(Y′)R14，NR10C(O)OR7，NR10C(Y′)NR10R14，NR10S(O)2NR10R14，NR10C(NCN)NR10R14，NR10S(O)2R7，NR10C(CR4NO2)NR10R14，NR10C(NCN)SR9，NR10C(CR4NO2)SR9，NR10C(NR10)NR10R14，NR10C(O)C(O)NR10R14或NR10C(O)C(O)OR14所取代；R8獨立地選自氫或R9；R9為任選被1～3個氟取代的C1～4烷基；R10為OR8或R11；R11為氫或被1～3個氟取代或未取代的烷基；或者當(dāng)R10與R11為NR10R11時，它們可以與氮一起形成5～7元環(huán)，該環(huán)由碳或碳與一個或多個選自O(shè)、N或S的另外的雜原子組成；R13為噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，異噁唑基，噁二唑基或噻二唑基，這些雜環(huán)的每一個通過碳原子連接，并且每一個均可被一個或兩個C1-2烷基取代或未取代，所述C1～2烷基的甲基可以被1～3個氟原子取代或未取代；R14為氫或R7；或者當(dāng)R8與R14為NR8R14時，它們可以與氮一起形成5～7元環(huán)，該環(huán)由碳或碳與一個或多個選自O(shè)、N或S的另外的雜原子組成；R15為C(O)R14，C(O)NR8R14，S(O)qNR8R14或S(O)qR7，其中q為0，1或2；條件是f)R7不是被1～3個氟取代或未取代的C1～4烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-CH2-環(huán)丙基，-CH2-C5～6環(huán)烷基，被羥基取代或未取代的-C4～6環(huán)烷基，四氫呋喃-3-基，(3-或4-環(huán)戊烯基)，芐基或被一個或多個氟取代的或未取代的-C1～2烷基，及-(CH2)2～4OH；R2為甲基或氟代烷基，且X為YR2。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為-CH2-環(huán)丙基，環(huán)戊基，3-羥基環(huán)戊基，甲基或CF2H；X為YR2；X2為氧；且R2為CF2H或甲基。
4.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為順-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己醇；反-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己基-1-胺；順-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己基-1-胺；及反-4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己基-1-胺。
5.式(II)的化合物及其可藥用的鹽 其中R1為-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中的烷基部分被一個或多個鹵素取代或未取代；m為0～2；n為1～4；r為0～6；R4和R5獨立地選自氫或C1～2烷基；R6為氫，甲基，羥基，芳基，鹵代芳基，芳氧基C1～3烷基，鹵代芳氧基C1～3烷基，2，3-二氫化茚基，茚基，C7～11多環(huán)烷基，四氫呋喃基，呋喃基，四氫吡喃基，吡喃基，四氫噻吩基，噻吩基，四氫噻喃基，噻喃基，C3～6環(huán)烷基，或者包含一個或兩個不飽和鍵的C4～6環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基或雜環(huán)部分是未取代的或被1～3個甲基、一個乙基或羥基所取代；條件是a)R6為羥基時，m為2；或者b)R6為羥基時，r為2～6；或者c)R6為2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，m為1或2；或者d)R6為2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，r為1～6；e)當(dāng)n為1且m為0時，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不為H；X為YR2，氟，NR4R5或甲酰胺；Y為O或S(O)m′；m′為0，1或2；X2為O或NR8；X4為H，R9，OR8，CN，C(O)R8，C(O)OR8，C(O)NR8R8或NR8R8；R2獨立地選自任選被一個或多個鹵素取代的-CH3或-CH2CH3；s為0～4；Ar為未取代的或被R7取代的苯基；R7為-(CR4R5)qR12或C1～6烷基，其中該R12或C1～6烷基是未取代的或被甲基或乙基取代一次或多次，所述的甲基或乙基是未取代的或被1～3個氟所取代；-F；-Br；-Cl；-NO2；-NR10R11；-C(O)R8；-CO2R8；-O(CH2)2～4OR8；-O(CH2)qR8；-CN；-C(O)NR10R11；-O(CH2)qC(O)NR10R11；-O(CH2)qC(O)R9；-NR10C(O)NR10R11；-NR10C(O)R11；-NR10(O)OR9；-NR10C(O)R13；-C(NR10)NR10R11；-C(NCN)NR10R11；-C(NCN)SR9；-NR10C(NCN)SR9；-NR10C(NCN)NR10R11；-NR10S(O)2R9；-S(O)m′R9；-NR10C(O)C(O)NR10R11；-NR10C(O)C(O)R10或R13；q為0，1或2；R12為R13，OR14，OR15，SR14，S(O)mR7，S(O)2NR10R14，NR10R14，NR14C(O)R9，NR10C(Y′)R14，NR10C(O)OR7，NR10C(Y′)NR10R14，NR10S(O)2NR10R14，NR10C(NCN)NR10R14，NR10S(O)2R7，NR10C(CR4NO2)NR10R14，NR10C(NCN)SR9，NR10C(CR4NO2)SR9，NR10C(NR10)NR10R14，NR10C(O)C(O)NR10R14或NR10C(O)C(O)OR14；或者為C3～7環(huán)烷基或2-，3-或4-吡啶基，嘧啶基，吡唑基，1-或2-咪唑基，吡咯基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，呋喃基，2-或3-噻吩基，喹啉基，萘基或苯基，其中2，3-或4-吡啶基，嘧啶基，吡唑基，1-或2-咪唑基，吡咯基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，呋喃基，2-或3-噻吩基，喹啉基，萘基，或苯基可以被OR14，OR15，SR14，S(O)m′R7，S(O)2NR10R14，NR10R14，NR14C(O)R9，NR10C(Y′)R14，NR10C(O)OR7，NR10C(Y′)NR10R14，NR10S(O)2NR10R14，NR10C(NCN)NR10R14，NR10S(O)2R7，NR10C(CR4NO2)NR10R14，NR10C(NCN)SR9，NR10C(CR4NO2)SR9，NR10C(NR10)NR10R14，NR10C(O)C(O)NR10R14或NR10C(O)C(O)OR14所取代；R8獨立地選自氫或R9；R9為任選被1～3個氟取代的C1～4烷基；R10為OR8或R11；R11為氫或被1～3個氟取代或未取代的烷基；或者當(dāng)R10與R11為NR10R11時，它們可以與氮一起形成5～7元環(huán)，該環(huán)由碳或碳與一個或多個選自O(shè)、N或S的另外的雜原子組成；R13為噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，異噁唑基，噁二唑基或噻二唑基，這些雜環(huán)的每一個通過碳原子連接，并且每一個均可被一個或兩個C1～2烷基取代或未取代，所述C1～2烷基的甲基可以被1～3個氟原子取代或未取代；R14為氫或R7；或者當(dāng)R8與R14為NR8R14時，它們可以與氮一起形成5～7元環(huán)，該環(huán)由碳或碳與一個或多個選自O(shè)、N或S的另外的雜原子組成；R15為C(O)R14，C(O)NR8R14，S(O)qNR8R14或S(O)qR7，其中q為0，1或2；條件是f)R7不是被1～3個氟取代或未取代的C1～4烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1為-CH2-環(huán)丙基，-CH2-C5～6環(huán)烷基，被OH取代或未取代的-C4～6環(huán)烷基，四氫呋喃-3-基，(3-或4-環(huán)戊烯基)，芐基或被一個或多個氟取代的或未取代的-C1～2烷基，及-(CH2)2～4OH；R2為甲基或氟代烷基，且X為YR2。
7.權(quán)利要求5或6的化合物，其中R1為-CH2-環(huán)丙基，環(huán)戊基，3-羥基環(huán)戊基，甲基或CF2H；X為YR2；X2為氧；且R2為CF2H或甲基。
8.權(quán)利要求5的化合物，該化合物為4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基]-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己酮。
9.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1～4中任一項的化合物和可藥用的賦形劑。
10.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求5～8中任一項的化合物和可藥用的賦形劑。
11.一種治療炎癥疾病的方法，該方法包括將權(quán)利要求1～8中任一項的化合物和可藥用的賦形劑共同給藥于需要的病人。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物,其中Z為胺,醇或其衍生物,及其酮類似物。
文檔編號C07C45/71GK1368952SQ00811577
公開日2002年9月11日 申請日期2000年8月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月10日
發(fā)明者西格弗里德·B·克里斯坦森第四 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司