專利名稱：轉(zhuǎn)移氫化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及尤其在配合過渡金屬存在下的催化轉(zhuǎn)移氫化、以及一種制備旋光活性化合物的方法。
按照本發(fā)明的第一方面，提供了一種用于轉(zhuǎn)移氫化底物的方法，其中所述底物在轉(zhuǎn)移氫化催化劑的存在下與氫給體反應(yīng)，特征在于所述底物具有以下通式 其中X表示NR3或(NR4R5)+Q-；Q-表示一價(jià)陰離子；R1和R2分別獨(dú)立地表示氫原子、視需要取代的烴基、全鹵代烴基、視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的羰基官能團(tuán)、取代的硫代羰基官能團(tuán)或取代的亞氨基官能團(tuán)，R1和R2視需要連接以形成視需要取代的環(huán)；
R3和R4表示-P(O)R6R7，-P(O)OR8OR9，-P(O)OR8OH，-P(O)(OH)2，-P(O)SR10SR11，-P(O)SR10SH，-P(O)(SH)2，-P(O)NR12R13NR14R15，-P(O)NR12R13NHR14，-P(O)NHR12NHR14，-P(O)NR12R13NH2，-P(O)NHR12NH2，-P(O)(NH2)2，-P(O)R6OR8，-P(O)R6OH，-P(O)R6SR10，-P(O)R6SH，-P(O)R6NR12R13，-P(O)R6NHR12，-P(O)R6NH2，-P(O)OR8SR10，-P(O)OR8SH，-P(O)OHSR10，-P(O)OHSH，-P(O)OR8NR12R13，-P(O)OR8NHR12，-P(O)OR8NH2，-P(O)OHNR12R13，-P(O)OHNHR12，-P(O)OHNH2，-P(O)SR10NR12R13，-P(O)SR10NHR12，-P(O)SR10NH2，-P(O)SHNR12R13，-P(O)SHNHR12，-P(O)SHNH2，-P(S)R6R7，-P(S)OR8OR9，-P(S)OR8OH，-P(S)(OH)2，-P(S)SR10SR11，-P(S)SR10SH，-P(S)(SH)2，-P(S)NR12R13NR14R15，-P(S)NR12R13NHR14，-P(S)NHR12NHR14，-P(S)NR12R13NH2，-P(S)NHR12NH2，-P(S)(NH2)2，-P(S)R6OR8，-P(S)R6OH，-P(S)R6SR10，-P(S)R6SH，-P(S)R6NR12R13，-P(S)R6NHR12，-P(S)R6NH2，-P(S)OR8SR10，-P(S)OHSR10，-P(S)OR8SH，-P(S)OHSH，-P(S)OR8NR12R13，-P(S)OR8NHR12，-P(S)OR8NH2，-P(S)OHNR12R13，-P(S)OHNHR12，-P(S)OHNH2，-P(S)SR10NR12R13，-P(S)SR10NHR12，-P(S)SR10NH2，-P(S)SHNR12R13，-P(S)SHNHR12，-P(S)SHNH2，-PR6R7，-POR8OR9，-PSR10SR11，-PNR12R13NR14R15，-PR6OR8，-PR6SR10，-PR6NR12R13，-POR8SR10，-POR8NR12R13，-PSR10NR12R13，-S(O)R16，-S(O)2R17，-COR16，-CO2R19，或SiR20R21R22；R5表示氫原子、視需要取代的烴基、全鹵代烴基、或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)；R6和R7獨(dú)立地表示視需要取代的烴基、全鹵代烴基、視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)或-N＝CR23R24，其中R23和R24定義如R1；和R8-R22分別獨(dú)立地表示視需要取代的烴基、全鹵代烴基或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)，一個(gè)或多個(gè)R1和R6，R2和R7，R6和R7，R6和R8，R6和R10，R6和R12，R1和R8，R2和R9，R8和R9，R8和R10，R8和R12，R1和R10，R2和R11，R10和R11，R10和R12，R1和R12，R2和R13，R12和R13，R1和R14，R2和R15，R14和R15，R12和R14，R1和R16，R1和R18，R1和R19，R1和R20，R2和R21，R20和R21和R21和R22視需要連接以形成視需要取代的環(huán)。
如果X表示(NR4R5)+Q-，具有結(jié)構(gòu)式(1)的化合物是亞銨鹽。亞銨鹽包括質(zhì)子化亞銨鹽和季亞銨鹽。季亞銨鹽由結(jié)構(gòu)式(1)化合物表示，其中R5不是氫。
可由Q-表示的陰離子包括鹵化物、視需要取代的芳基磺酸鹽如視需要取代的苯基和萘基磺酸鹽、視需要取代的烷基磺酸鹽(包括鹵代烷基磺酸鹽，如C1-20烷基磺酸鹽)、視需要取代的羧酸鹽如C1-10烷基和芳基羧酸鹽、衍生自硼、磷或銻的多鹵化的離子、和其它的常用無機(jī)離子如高氯酸鹽。陰離子的特殊例子為溴化物、氯化物、碘化物、氫硫酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、四氟硼酸鹽、六氟磷酸鹽、六氟銻酸鹽、高氯酸鹽、三氟甲磺酸鹽和三氟乙酸鹽。優(yōu)選的陰離子包括溴化物、氯化物、碘化物、甲酸鹽和三氟乙酸鹽，特別優(yōu)選的陰離子包括碘化物、甲酸鹽和三氟乙酸鹽。
可由一個(gè)或多個(gè)R1、R2、和R5-R24表示的烴基包括烷基、鏈烯基、鏈炔基和芳基、及其任何組合，如芳烷基和烷芳基，例如芐基。
可由一個(gè)或多個(gè)R1、R2、和R5-R24表示的烷基包括包含最多20個(gè)碳原子，尤其是1-7個(gè)碳原子，優(yōu)選1-5個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基。如果烷基是支鏈的，該基團(tuán)通常包含最多10個(gè)支鏈碳原子，優(yōu)選最多4個(gè)支鏈原子。在某些實(shí)施方案中，烷基可以是環(huán)狀的，通常在最大環(huán)中包含3-10個(gè)碳原子并視需要以一個(gè)或多個(gè)橋接環(huán)為特征。可由R1、R2、和R5-R24表示的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基和環(huán)己基。
可由一個(gè)或多個(gè)R1、R2、和R5-R24表示的鏈烯基包括C2-20，優(yōu)選C2-6鏈烯基。可以存在一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵。鏈烯基可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，尤其是苯基取代基。鏈烯基的例子包括乙烯基、苯乙烯基和茚基。如果R1或R2表示鏈烯基，碳碳雙鍵優(yōu)選位于C＝X部分的β位。如果R1或R2表示鏈烯基，具有結(jié)構(gòu)式(1)的化合物優(yōu)選為α，β-不飽和亞銨化合物。
可由一個(gè)或多個(gè)R1、R2、和R5-R24表示的鏈炔基包括C2-20，優(yōu)選C2-10鏈炔基?？梢源嬖谝粋€(gè)或多個(gè)碳碳三鍵。鏈炔基可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，尤其是苯基取代基。鏈炔基的例子包括乙炔基、丙基和苯基乙炔基。如果R1或R2表示鏈炔基，碳碳三鍵優(yōu)選位于C＝X部分的β位。如果R1或R2表示鏈炔基，具有結(jié)構(gòu)式(1)的化合物優(yōu)選具有與亞銨基團(tuán)共軛的三鍵。
可由一個(gè)或多個(gè)R1、R2、和R5-R24表示的芳基可包含1個(gè)環(huán)或2個(gè)或多個(gè)稠合的環(huán)，可包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)?？捎蒖1、R2、和R5-R24表示的芳基的例子包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、茴香基、萘基和二茂鐵基。
可由一個(gè)或多個(gè)R1、R2、和R5-R24表示的全鹵代烴基獨(dú)立地包括全鹵代烷基和芳基、及其任何組合如芳烷基和烷芳基?？捎蒖1、R2、和R5-R24表示的全鹵代烷基的例子包括-CF3和-C2F5。
可由一個(gè)或多個(gè)R1、R2、和R5-R24表示的雜環(huán)基團(tuán)獨(dú)立地包括芳族、飽和和部分不飽和環(huán)體系且可包含1個(gè)環(huán)或2個(gè)或多個(gè)稠合的環(huán)，可包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)包含至少一個(gè)雜環(huán)，最大的雜環(huán)通常包含3-7個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)原子是碳且至少一個(gè)原子是任何的N、O、S或P。如果R1或R2表示或包含雜環(huán)基團(tuán)，R1或R2中鍵接到C＝X基團(tuán)上的原子優(yōu)選為碳原子?？捎蒖1、R2、和R5-R24表示的雜環(huán)基團(tuán)的例子包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基和三唑基。
如果任何的R1、R2、和R5-R24是取代的烴基或雜環(huán)基團(tuán)，取代基應(yīng)該使得不會(huì)對(duì)反應(yīng)的速率或立體選擇性產(chǎn)生不利影響。可有可無的取代基包括鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、亞氨基、硫醇、酰基、烴基、全鹵代烴基、雜環(huán)基、烴氧基、單或二-烴基氨基、烴基硫基、酯、羧基、碳酸鹽、酰胺、磺酰基和磺酰氨基，其中烴基定義如以上的R1。可以存在一個(gè)或多個(gè)取代基。R1、R2、和R5-R24可包含一個(gè)或多個(gè)手性中心。如果任何的R1和R2，R1和R6，R2和R7，R6和R7，R6和R8，R6和R10，R6和R12，R1和R8，R2和R9，R8和R9，R8和R10，R8和R12，R1和R10，R2和R11，R10和R11，R10和R12，R1和R12，R2和R13，R12和R13，R1和R14，R2和R16，R14和R15，R12和R14，R1和R16，R1和R18，R1和R19，R1和R20，R2和R21，R20和R21和R21和R22連接，使得當(dāng)與它們所連接的原子在一起時(shí)形成一個(gè)環(huán)，那么這些環(huán)優(yōu)選為5、6或7元環(huán)。如此形成的環(huán)還可相互或與其它環(huán)體系稠合。可如此形成的環(huán)的例子包括oxaza phospholidenes、二氧雜磷戊環(huán)、磷戊環(huán)(phospholan)、磷己環(huán)(phosphorinan)、二氧雜磷己環(huán)和苯并二氧雜磷戊環(huán)。環(huán)可視需要取代或可與其它環(huán)稠合。
可由一個(gè)或多個(gè)R1、R2、R23和R24表示的取代羰基官能團(tuán)包括醛、酮、酸和酯基團(tuán)，例如-COR25、-CO2R25、和-CONR25R26，其中R25和R26獨(dú)立地表示氫、視需要取代的烴基、全鹵代烴基或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)，其定義如以上的R5。
可由一個(gè)或多個(gè)R1、R2、R23和R24表示的取代硫代羰基官能團(tuán)包括硫代醛、硫代酮、硫代酸和硫代酯基團(tuán)，例如-CSR25、-CSOR25、和-CSNR25R26，其中R25和R26獨(dú)立地表示氫、視需要取代的烴基、全鹵代烴基或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)，其定義如以上的R5。
可由一個(gè)或多個(gè)R1、R2、R23和R24表示的取代亞氨基官能團(tuán)包括未取代亞胺和取代亞胺和亞銨基團(tuán)，例如-C(＝NR25)R26和-C(＝X)R26，其中X定義如上且R25和R26獨(dú)立地表示氫、視需要取代的烴基、全鹵代烴基或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)，其定義如以上的R5。
如果R1或R2之一由選自羰基官能團(tuán)、硫代羰基官能團(tuán)和亞氨基官能團(tuán)的基團(tuán)表示，優(yōu)選其它的R1或R2由氫原子、視需要取代的烴基、全鹵代烴基或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)表示。
如果R23或R24之一由選自羰基官能團(tuán)、硫代羰基官能團(tuán)和亞氨基官能團(tuán)的基團(tuán)表示，優(yōu)選其它的R23或R24由氫原子、視需要取代的烴基、全鹵代烴基或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)表示。
如果R1和R6或R2和R7之一連接以形成視需要取代的環(huán)且如此形成的環(huán)包含一個(gè)以上的碳氮雙鍵(亞氨基基團(tuán))，優(yōu)選如此形成的氮-磷雜環(huán)將這兩個(gè)氮原子連接到共同的磷原子上。這種氮-磷雜環(huán)的例子包括 在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1、R2、和R5-R24都獨(dú)立地為C1-6烷基或?yàn)榉蓟?，尤其是苯基、C1-6烷基和C6-10芳烷基的組合?？梢源嬖谌〈?，尤其是與C＝X基團(tuán)對(duì)位的取代基，當(dāng)一個(gè)或多個(gè)R1、R2、和R5-R24為苯基時(shí)。
在許多優(yōu)選的實(shí)施方案中，如果R3或R4是選自以下的基團(tuán)-P(O)R6R7，-P(O)OR8OR9，-P(O)OR8OH，-P(O)SR10SR11，-P(O)SR10SH，-P(O)NR12R13NR14R15，-P(O)NR12R13NHR14，-P(O)NHR12NHR14，-P(O)NR12R13NH2，-P(O)NHR12NH2，-P(O)R6OR8，-P(O)R6OH，-P(O)R6SR10，-P(O)R6SH，-P(O)R6NR12R13，-P(O)R6NHR12，-P(O)R6NH2，-P(O)OR8SR10，-P(O)OR8SH，-P(O)OHSR10，-P(O)OR8NR12R13，-P(O)OR8NHR12，-P(O)OR8NH2，-P(O)OHNR12R13，-P(O)OHNHR12，-P(O)SR10NR12R13，-P(O)SR10NHR12，-P(O)SR10NH2，-P(O)SHNR12R13，-P(O)SHNHR12，-P(S)R6R7，-P(S)OR8OR9，-P(S)OR8OH，-P(S)SR10SR11，-P(S)SR10SH，-P(S)(SH)2，-P(S)NR12R13NR14R15，-P(S)NR12R13NHR14，-P(S)NHR12NHR14，-P(S)NR12R13NH2，-P(S)NHR12NH2，-P(S)R6OR8，-P(S)R6OH，-P(S)R6SR10，-P(S)R6SH，-P(S)R6NR12R13，-P(S)R6NHR12，-P(S)R6NH2，-P(S)OR8SR10，-P(S)OHSR10，-P(S)OR8SH，-P(S)OR8NR12R13，-P(S)OR8NHR12，-P(S)OR8NH2，-P(S)OHNR12R13，-P(S)OHNHR12，-P(S)SR10NR12R13，-P(S)SR10NHR12，-P(S)SR10NH2，-P(S)SHNR12R13，-P(S)SHNHR12，-PR6R7，-POR8OR9，-PSR10SR11，-PNR12R13NR14R15，-PR6OR6，-PR6SR10，-PR6NR12R13，-POR8SR10，-POR8NR12R13，-PSR10NR12R13，或SiR20R21R22，則基團(tuán)R6-R15和R20-R22選擇為相同的且更優(yōu)選它們都選擇為苯基或乙基。這樣的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)化中間體合成。但在某些實(shí)施方案中，一個(gè)以上的基團(tuán)R6-R16或R20-R22可優(yōu)選不同，其中最優(yōu)選的是，存在的每個(gè)基團(tuán)R6-R16或R20-R22選擇為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基或苯基之一。
優(yōu)選地，R3和R4是吸電子基團(tuán)，如-P(O)R6R7，-P(O)OR8OR9，-P(O)OR8OH，-P(O)(OH)2，-P(O)SR10SR11，-P(O)SR10SH，-P(O)(SH)2，-P(O)NR12R13NR14R15，-P(O)NR12R13NHR14，-P(O)NHR12NHR14，-P(O)NR12R13NH2，-P(O)NHR12NH2，-P(O)(NH2)2，-P(O)R6OR8，-P(O)R6OH，-P(O)R6SR10，-P(O)R6SH，-P(O)R6NR12R13，-P(O)R6NHR12，-P(O)R6NH2，-P(O)OR8SR10，-P(O)OR8SH，-P(O)OHSR10，-P(O)OHSH，-P(O)OR8NR12R13，-P(O)OR8NHR12，-P(O)OR8NH2，-P(O)OHNR12R13，-P(O)OHNHR12，-P(O)OHNH2，-P(O)SR10NR12R13，-P(O)SR10NHR12，-P(O)SR10NH2，-P(O)SHNR12R13，-P(O)SHNHR12，-P(O)SHNH2，-P(S)R6R7，-P(S)OR8OR8，-P(S)OR8OH，-P(S)(OH)2，-P(S)SR10SR11，-P(S)SR10SH，-P(S)(SH)2，-P(S)NR12R13NR14R15，-P(S)NR12R13NHR14，-P(S)NHR12NHR14，-P(S)NR12R13NH2，-P(S)NHR12NH2，-P(S)(NH2)2，-P(S)R6OR8，-P(S)R6OH，-P(S)R6SR10，-P(S)R6SH，-P(S)R6NR12R13，-P(S)R6NHR12，-P(S)R6NH2，-P(S)OR8SR10，-P(S)OHSR10，-P(S)OR8SH，-P(S)OHSH，-P(S)OR8NR12R13，-P(S)OR8NHR12，-P(S)OR8NH2，-P(S)OHNR12R13，-P(S)OHNHR12，-P(S)OHNH2，-P(S)SR10NR12R13，-P(S)SR10NHR12，-P(S)SR10NH2，-P(S)SHNR12R13，-P(S)SHNHR12，-P(S)SHNH2，-S(O)R16，-S(O)2R17-COR18，和-CO2R19。特別優(yōu)選，R3和R4是選自-P(O)R6R7、-P(O)OR8OR9、-P(O)R6OR8、-P(S)R6R7、-P(S)OR8OR9、-P(S)R6OR8、-S(O)R16、-COR18、和-CO2R19的基團(tuán)。最優(yōu)選，R3和R4是選自-P(O)R6R7、-P(O)OR8OR9的基團(tuán)。
如果R3或R4是選自以下的基團(tuán)-P(O)R6R7，-P(O)OR8OR9，-P(O)OR8OH，-P(O)SR10SR11，-P(O)SR10SH，-P(O)NR12R13NR14R15，-P(O)NR12R13NHR14，-P(O)NHR12NHR14，-P(O)NR12R13NH2，-P(O)NHR12NH2，-P(O)R6OR8，-P(O)R6OH，-P(O)R6SR10，-P(O)R6SH，-P(O)R6NR12R13，-P(O)R6NHR12，-P(O)R6NH2，-P(O)OR8SR10，-P(O)OR8SH，-P(O)OHSR10，-P(O)OR8NR12R13，-P(O)OR8NHR12，-P(O)OR8NH2，-P(O)OHNR12R13，-P(O)OHNHR12，-P(O)SR10NR12R13，-P(O)SR10NHR12，-P(O)SR10NH2，-P(O)SHNR12R13，-P(O)SHNHR12，-P(S)R6R7，-P(S)OR8OR9，-P(S)OR8OH，-P(S)SR10SR11，-P(S)SR10SH，-P(S)(SH)2，-P(S)NR12R13NR14R15，-P(S)NR12R13NHR14，-P(S)NHR12NHR14，-P(S)NR12R13NH2，-P(S)NHR12NH2，-P(S)R6OR8，-P(S)R6OH，-P(S)R6SR10，-P(S)R6SH，-P(S)R6NR12R13，-P(S)R6NHR12，-P(S)R6NH2，-P(S)OR8SR10，-P(S)OHSR10，-P(S)OR8SH，-P(S)OR8NR12R13，-P(S)OR8NHR12，-P(S)OR8NH2，-P(S)OHNR12R13，-P(S)OHNHR12，-P(S)SR10NR12R13，-P(S)SR10NHR12，-P(S)SR10NH2，-P(S)SHNR12R13，-P(S)SHNHR12，-PR6R7，-POR8OR9，-PSR10SR11，-PNR12R13NR14R15，-PR6OR8，-PR6SR10，-PR6NR12R13，-POR8SR10，-POR8NR12R13，-PSR10NR12R13，-S(O)R16，-S(O)2R17，-COR18，和-CO2R19，則由R6-R19表示的基團(tuán)優(yōu)選獨(dú)立地選自烷基或芳基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和苯基，優(yōu)選C1-6烷基或C6-12芳基。
基團(tuán)R6-R22可包含手性中心，或可選擇使得它們所連接的原子是手性中心。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和R2之一是烷基且另一個(gè)是芳基或雜環(huán)基，X是NR3，其中R3是-P(O)R6R7或-P(O)OR8OR9，其中R6-R9是烷基或芳基，更優(yōu)選C1-4烷基、苯基或被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代的苯基。
最有利地，具有結(jié)構(gòu)式(1)的化合物是前手性的，使得氫化產(chǎn)物包含一個(gè)分別鍵接有R1、R2和X的手性原子。這種非對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化過程構(gòu)成了本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的方面。最常見，如果具有結(jié)構(gòu)式(1)的化合物是前手性的，R1和R2不同，且都不是氫原子。優(yōu)選地，R1和R2之一是脂族的且另一個(gè)是芳基或雜環(huán)基。
具有結(jié)構(gòu)式(1)的化合物的例子包括 其中Ra＝Ph、萘基、CH2Ph、己基、異丙基、叔丁基、乙基或甲基Rb＝Ph、萘基、CH2Ph、己基、異丙基、叔丁基、乙基或甲基Rc＝Ph、萘基、CH2Ph、己基、異丙基、叔丁基、乙基或甲基，和Rd＝PO(Ph)2、或PO(Et)2。
氫給體包括氫、伯和仲醇、伯和仲胺、羧酸及其酯和胺鹽、可易脫氫的烴、凈還原劑、及其任何組合。
可用作氫給體的伯和仲醇通常包含1-10個(gè)碳原子，優(yōu)選2-7個(gè)碳原子，更優(yōu)選3或4個(gè)碳原子?？杀硎緸闅浣o體的伯和仲醇的例子包括甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、丁-2-醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、芐醇和薄荷醇。如果氫給體是醇，仲醇是優(yōu)選的，尤其是丙-2-醇和丁-2-醇。
可用作氫給體的伯和仲胺通常包含1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選2-14個(gè)碳原子，更優(yōu)選3或8個(gè)碳原子?？杀硎緸闅浣o體的伯和仲胺的例子包括乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、異丁胺、己胺、二乙胺、二丙胺、二異丙胺、二丁胺、二異丁胺、二己胺、芐胺、二芐胺和哌啶。如果氫給體是胺，伯胺是優(yōu)選的，尤其是包含仲烷基的伯胺，特別是異丙胺和異丁胺。
可用作氫給體的羧酸或其酯通常包含1-10個(gè)碳原子，優(yōu)選1-3個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，羧酸有利地是β-羥基羧酸。酯可衍生自羧酸和C1-10醇。可用作氫給體的羧酸的例子包括甲酸、乳酸、抗壞血酸和杏仁酸。最優(yōu)選的羧酸是甲酸。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，如果羧酸用作氫給體，至少某些羧酸優(yōu)選存在為鹽，優(yōu)選胺、銨或金屬鹽。優(yōu)選地，如果存在金屬鹽，該金屬選自周期表的堿或堿土金屬，更優(yōu)選地選自I族元素如鋰、鈉或鉀?？捎糜谛纬蛇@些鹽的胺包括芳族和非芳族胺、以及伯、仲和叔胺，而且通常包含1-20個(gè)碳原子。叔胺，尤其是三烷基胺是優(yōu)選的?？捎糜谛纬甥}的胺的例子包括三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺和吡啶。最優(yōu)選的胺是三乙胺。如果至少某些羧酸以胺鹽存在，特別是在采用甲酸與三乙胺的混合物時(shí)，酸與胺的摩爾比為1∶1-50∶1，優(yōu)選1∶1-10∶1，最優(yōu)選約5∶2。如果至少某些羧酸以金屬鹽存在，特別是在采用甲酸與I族金屬鹽的混合物時(shí)，酸與所存在的金屬離子的摩爾比為1∶1-50∶1，優(yōu)選1∶1-10∶1，最優(yōu)選約2∶1。酸與鹽的比率可通過加入任一組分，但通常通過加入羧酸而在反應(yīng)過程中得以保持。
可用作氫給體的可易脫氫的烴包括具有芳構(gòu)化傾向的烴或具有形成高度共軛體系傾向的烴?？捎米鳉浣o體的可易脫氫的烴的例子包括環(huán)己二烯、環(huán)己烯、四氫萘、二氫呋喃和萜烯。
可表示為氫給體的凈還原劑包括具有高還原電勢(shì)的還原劑，特別是相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)氫電極的還原電勢(shì)大于約-0.1eV，通常大于約-0.5eV，優(yōu)選大于約-1eV的那些?？杀硎緸闅浣o體的凈還原劑的例子包括肼和羥基胺。
最優(yōu)選的氫給體是丙-2-醇、丁-2-醇、三乙基甲酸銨以及三乙基甲酸銨和甲酸的混合物。
轉(zhuǎn)移氫化催化劑可包括例如以下催化劑a)開發(fā)用于酮還原的手性釕(II)催化劑，公開于Chem.Rev.，1998，98，2607，參見表2；b)Zhang的三齒二(噁唑啉基甲基)胺催化劑和相關(guān)催化劑，公開于J.Am.Chem.Soc.，1998，120，3817、Tet.Let.，1997，38(37)，6565和WO99/24410(尤其是二(苯基噁唑啉-2-基)胺和其中討論的相關(guān)催化劑)；和c)具有下式手性配體的過渡金屬，尤其是VIII族金屬配合物 其中AR是任何芳族或環(huán)結(jié)構(gòu)且R’、R”和R’”分別獨(dú)立地選自芳基、烷基、芳烷基、環(huán)取代的芳烷基、取代的芳基及其組合，其公開于美國專利5767276，a)、b)和c)的催化劑在此作為參考并入本發(fā)明。
優(yōu)選用于本發(fā)明方法的轉(zhuǎn)移氫化催化劑具有以下通式 其中R27表示中性的視需要取代的烴基、中性的視需要取代的全鹵代烴基、或視需要取代的環(huán)戊二烯基配體；A表示-NR28-、-NR29-、-NHR28-、-NR28R29或-NR29R30，其中R28是H、C(O)R30、SO2R30、C(O)NR30R34、C(S)NR30R34、C(＝NR34)SR35或C(＝NR34)OR35，R29和R30分別獨(dú)立地表示視需要取代的烴基、全鹵代烴基或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)，且R34和R35分別獨(dú)立地表示氫或定義如R30的基團(tuán)；B表示-O-、-OH、-OR31、-S-、-SH、-SR31、-NR31、-NR32、-NHR32、-NR31R32、-NR31R33、-PR31、或-PR31R33，其中R32是H、C(O)R33、SO2R33、C(O)NR33R36、C(S)NR33R36、C(＝NR36)SR37或C(＝NR36)OR37，R31和R33分別獨(dú)立地表示視需要取代的烴基、全鹵代烴基或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)，且R36和R37分別獨(dú)立地表示氫或定義如R33的基團(tuán)；E表示連接基團(tuán)；M表示能夠催化轉(zhuǎn)移氫化的金屬；和Y表示陰離子基團(tuán)、基本(basic)配體或空位；前提是，如果Y不是空位，那么A或B中的至少一個(gè)帶有氫原子。
該催化劑物質(zhì)據(jù)信基本上可在以上結(jié)構(gòu)式中表示。它可加到固體載體上。
可由R29-31或R33-35表示的視需要取代的烴基、全鹵代烴基、或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)定義如以上的R5。
可由R27表示的中性的視需要取代的烴基或全鹵代烴基配體包括視需要取代的芳基和鏈烯基配體。
可由R27表示的視需要取代的芳基配體可包含1個(gè)環(huán)或2個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)，包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)環(huán)。優(yōu)選地，該配體包含一個(gè)6元芳環(huán)。芳基配體的一個(gè)或多個(gè)環(huán)通常被烴基取代。取代位置和取代基數(shù)可以變化并受所存在的環(huán)的數(shù)目影響，但通常存在1-6個(gè)烴基取代基，優(yōu)選2、3或6個(gè)烴基，更優(yōu)選6個(gè)烴基。優(yōu)選的烴基取代基包括甲基、乙基、異丙基、薄荷基、新薄荷基和苯基。尤其是當(dāng)芳基配體是單個(gè)環(huán)時(shí)，該配體優(yōu)選為苯或取代苯。如果該配體是全鹵代烴基，它優(yōu)選為多鹵代苯如六氯苯或六氟苯。當(dāng)烴基取代基包含對(duì)映異構(gòu)和/或非對(duì)映異構(gòu)中心，優(yōu)選使用這些物質(zhì)的對(duì)映異構(gòu)和/或非對(duì)映異構(gòu)純化形式。苯、對(duì)-甲基·異丙苯基、均三甲基苯和六甲基苯是特別優(yōu)選的配體。
可由R27表示的視需要取代的鏈烯基配體包括優(yōu)選具有兩個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵，優(yōu)選僅兩個(gè)碳碳雙鍵的C2-30，優(yōu)選C6-12鏈烯烴或環(huán)烯烴。碳碳雙鍵可視需要共軛至可存在的其它不飽和體系，但優(yōu)選相互共軛。鏈烯烴或環(huán)烯烴可優(yōu)選用烴基取代基取代。如果鏈烯烴僅具有一個(gè)雙鍵，該視需要取代的鏈烯基配體可包含兩個(gè)單獨(dú)的鏈烯烴。優(yōu)選的烴基取代基包括甲基、乙基、異丙基和苯基。視需要取代的鏈烯基配體的例子包括環(huán)辛-1，5-二烯和2，5-降冰片二烯。環(huán)辛-1，5-二烯是特別優(yōu)選的。
可由R27表示的視需要取代的環(huán)戊二烯基團(tuán)包括能夠η-5鍵接的環(huán)戊二烯基團(tuán)。環(huán)戊二烯基團(tuán)通常被1-5個(gè)烴基，優(yōu)選被3-5個(gè)烴基，更優(yōu)選被5個(gè)烴基取代。優(yōu)選的烴基取代基包括甲基、乙基和苯基。如果烴基取代基包含對(duì)映異構(gòu)和/或非對(duì)映異構(gòu)中心，優(yōu)選使用這些物質(zhì)的對(duì)映異構(gòu)和/或非對(duì)映異構(gòu)純化形式。視需要取代的環(huán)戊二烯基團(tuán)的例子包括環(huán)戊二烯基、五甲基環(huán)戊二烯基、五苯基環(huán)戊二烯基、四苯基環(huán)戊二烯基、乙基四甲基環(huán)戊二烯基、薄荷基四苯基環(huán)戊二烯基、新薄荷基四苯基環(huán)戊二烯基、薄荷基環(huán)戊二烯基、新薄荷基環(huán)戊二烯基、四氫茚基、薄荷基四氫茚基和新薄荷基四氫茚基。五甲基環(huán)戊二烯基是特別優(yōu)選的。
如果A或B是由-NR28-、-NHR28-、-NR28R29、-NR32、-NHR32或NR31R32表示的酰胺基團(tuán)，其中R29和R31定義如上，且其中R28或R32為由-C(O)R30或-C(O)R33表示的?；?，R30和R33通常獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-7烷基、C1-8環(huán)烷基或芳基，例如苯基?？捎蒖28或R33表示的?；睦影ū郊柞；?、乙酰基和鹵代乙?；?，尤其是三氟乙?；?。
如果A或B存在為由-NR28-、-NHR28-、-NR28R29、-NR32、-NHR32或NR31R32表示的磺酰胺基團(tuán)，其中R29和R31定義如上，且其中R28或R32為由-S(O)2R30或-S(O)2R33表示的磺?；琑30和R33通常獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-8烷基、C1-8環(huán)烷基或芳基，例如苯基。優(yōu)選的磺?；谆酋；?、三氟甲磺酰基，尤其是對(duì)-甲苯磺?；洼粱酋；?。
如果A或B存在為由-NR28-、-NHR28-、-NR28R29、-NR32、-NHR32或NR31R32表示的基團(tuán)，其中R29和R31定義如上，且其中R28或R32為由C(O)NR30R34、C(S)NR30R34、C(＝NR34)SR35、C(＝NR34)OR35、C(O)NR33R36、C(S)NR33R36、C(＝NR36)SR37或C(＝NR36)OR37表示的基團(tuán)，R30和R33通常獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-8烷基如甲基、乙基、異丙基、C1-8環(huán)烷基或芳基，例如苯基，且R34-37通常分別獨(dú)立地為氫或直鏈或支鏈C1-8烷基如甲基、乙基、異丙基、C1-8環(huán)烷基或芳基，例如苯基。
如果B存在為由-OR31-、-SR31-、-PR31-或-PR31R33表示的基團(tuán)，R31和R33通常獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-8烷基如甲基、乙基、異丙基、C1-8環(huán)烷基或芳基，例如苯基。
可以認(rèn)為，A和B的具體性質(zhì)根據(jù)A和/或B是否形式上鍵接到金屬上或通過孤電子對(duì)配位到金屬上而確定。
基團(tuán)A和B通過連接基團(tuán)E連接。連接基團(tuán)E獲得A和B的一種合適配置，這樣A和B都鍵接或配位到金屬M(fèi)上。A和B一般通過2、3或4個(gè)原子連接。連接A和B的E中的原子可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。E中的原子，尤其是A或B的α位原子可連接到A和B上，這樣能夠形成一個(gè)雜環(huán)，優(yōu)選飽和環(huán)，尤其是5、6或7-元環(huán)。這種環(huán)可稠合到一個(gè)或多個(gè)其它環(huán)上。通常，連接A和B的原子可以是碳原子。優(yōu)選地，一個(gè)或多個(gè)連接A和B的碳原子可帶有除A或B以外的取代基。取代基基團(tuán)包括可取代R1的那些，定義如上。有利地，任何這些取代基基團(tuán)選擇為不與金屬M(fèi)配位的基團(tuán)。優(yōu)選的取代基包括鹵素、氰基、硝基、磺酰基、烴基、全鹵代烴基和雜環(huán)基團(tuán)，定義如上。最優(yōu)選的取代基是C1-6烷基和苯基。最優(yōu)選，A和B通過兩個(gè)碳原子連接，尤其是視需要取代的乙基部分。如果A和B通過兩個(gè)碳原子連接，連接A和B的這兩個(gè)碳原子可包含芳族或脂族環(huán)狀基團(tuán)，尤其是5、6或7-元環(huán)的部分。這種環(huán)可稠合到一個(gè)或多個(gè)其它的這種環(huán)上。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，E表示2個(gè)碳原子分離體(separation)且一個(gè)或兩個(gè)碳原子帶有定義如上的視需要取代的芳基，或E表示包括視需要稠合到苯基環(huán)上的環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)的2碳原子分離體。
E優(yōu)選包含具有至少一個(gè)有規(guī)立構(gòu)中心的化合物的一部分。如果任何或所有的連接A和B的2、3或4個(gè)原子被取代以在一個(gè)或多個(gè)這些原子上確定至少一個(gè)有規(guī)立構(gòu)中心，那么至少一個(gè)有規(guī)立構(gòu)中心優(yōu)選位于基團(tuán)A或B附近的原子上。如果存在至少一個(gè)這樣的有規(guī)立構(gòu)中心，它有利地以對(duì)映異構(gòu)純化狀態(tài)存在。
如果B表示-O-或-OH，且E中的所述相鄰原子為碳，B優(yōu)選不構(gòu)成羧酸基團(tuán)的一部分。
可由A-E-B表示或A-E-B可通過去質(zhì)子化由其衍生的化合物通常是氨基醇，包括4-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-4-醇、3-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-3-醇，尤其是2-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-2-醇、3-氨基烷-2-醇和2-氨基烷-3-醇，特別是2-氨基乙醇或3-氨基丙醇，或?yàn)槎?，包?，4-二氨基烷烴、1，3-二氨基烷烴，尤其是1，2-或2，3-二氨基烷烴，特別是乙二胺?？捎葾-E-B表示的其它氨基醇為優(yōu)選稠合到苯基環(huán)上的2-氨基環(huán)戊醇和2-氨基環(huán)己醇?？捎葾-E-B表示的其它二胺為優(yōu)選稠合到苯基環(huán)上的1，2-二氨基環(huán)戊烷和1，2-二氨基環(huán)己烷。氨基可有利地被N-甲苯磺?；?。如果二胺由A-E-B表示，優(yōu)選至少一個(gè)氨基被N-甲苯磺?；?。氨基醇或二胺有利地，尤其在連接基團(tuán)E上被至少一個(gè)烷基，如C1-4烷基，特別是甲基或至少一個(gè)芳基，特別是苯基取代。
可由A-E-B表示的化合物以及它們可由其衍生的質(zhì)子化等同物的具體例子是 優(yōu)選使用這些物質(zhì)的對(duì)映異構(gòu)和/或非對(duì)映異構(gòu)純化形式。例子包括(1S，2R)-(+)-降麻黃堿、(1R，2S)-(+)-順式-1-氨基-2-茚滿醇、(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、(1S，2R)-(-)-順式-1-氨基-2-茚滿醇、(1R，2S)-(-)-順式-降麻黃堿、(S)-(+)-2-氨基-1-苯基乙醇、(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、N-甲苯磺?；?(1R，2R)-1，2-二苯基乙二胺、N-甲苯磺?；?(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺、(1R，2S)-順式-1，2-茚滿二胺、(1S，2R)-順式-1，2-茚滿二胺、(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。
可由M表示的金屬包括能夠催化轉(zhuǎn)移氫化的金屬。優(yōu)選的金屬包括過渡金屬，更優(yōu)選周期表VIII族中的金屬，尤其是釕、銠或銥。如果該金屬是釕，它優(yōu)選以化合價(jià)態(tài)II存在。如果金屬為銠或銥，它優(yōu)選在R27為中性的視需要取代的烴基或中性的視需要取代的全鹵代烴基配體時(shí)以化合價(jià)態(tài)I存在，并優(yōu)選在R27為視需要取代的環(huán)戊二烯基配體時(shí)以化合價(jià)態(tài)III存在。
可由Y表示的陰離子基團(tuán)包括氫化物、羥基、烴氧基、烴基氨基和鹵素基團(tuán)。優(yōu)選當(dāng)Y表示鹵素時(shí)，該鹵素為氯化物。如果Y表示烴氧基或烴基氨基，該基團(tuán)可衍生自用于反應(yīng)的氫給體的去質(zhì)子化。
可由Y表示的基本配體包括水、C1-4醇、C1-8伯或仲胺、或存在于反應(yīng)體系的氫給體。由Y表示的優(yōu)選基本配體是水。
最優(yōu)選，A-E-B、R27和Y的性質(zhì)選擇使得該催化劑是手性的。如果是這種情況，優(yōu)選使用對(duì)映異構(gòu)和/或非對(duì)映異構(gòu)純化形式。這些催化劑最有利地用于非對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化過程。在許多實(shí)施方案中，催化劑的手性衍生自A-E-B的性質(zhì)?？捎糜诒景l(fā)明方法的催化劑的例子包括 該方法尤其在Y不是空位時(shí)，優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。堿的pKa優(yōu)選至少為8.0，尤其是至少10.0。常規(guī)的堿是堿金屬的氫氧化物、醇鹽和碳酸鹽；叔胺和季銨化合物。優(yōu)選的堿是2-丙醇鈉和三乙胺。如果氫給體不是酸，堿的用量可以是催化劑的最高10.0，通常最高5.0，一般最高3.0，往往最高2.5，尤其是1.0-3.5(摩爾)。如果氫給體是酸，催化劑可在加入氫給體之前與堿接觸。在這種情況下，堿與催化劑在加入氫給體之前的摩爾比通常為1∶1-3∶1，優(yōu)選約1∶1。
盡管可以存在氣態(tài)氫，但該方法通常在沒有氣態(tài)氫的情況下操作，因?yàn)檫@似乎不必要。
有利地，該方法在基本上沒有二氧化碳的情況下進(jìn)行。
優(yōu)選地，該方法在基本上惰性氣氛，例如氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)行。
如果來自氫給體脫氫反應(yīng)的產(chǎn)物是揮發(fā)性的，例如在100℃下沸騰，那么優(yōu)選去除該揮發(fā)性產(chǎn)物。這種去除可通過優(yōu)選在低于大氣壓下蒸餾或通過使用惰性氣體噴霧而實(shí)現(xiàn)。如果采用減壓蒸餾，該壓力通常不超過500毫米汞柱，通常不超過200毫米汞柱，優(yōu)選5-100毫米汞柱，最優(yōu)選10-80毫米汞柱。如果來自氫給體脫氫反應(yīng)的產(chǎn)物是氣態(tài)物質(zhì)，例如當(dāng)甲酸存在為氫給體時(shí)，這種去除最優(yōu)選通過例如使用氮?dú)膺M(jìn)行惰性氣體噴霧而實(shí)現(xiàn)。
合適地，該方法在-78℃至+150℃，優(yōu)選-20℃至+110℃，更優(yōu)選-5℃至+60℃的溫度下進(jìn)行。底物(具有結(jié)構(gòu)式(1)的化合物)的起始濃度合適地為0.05-1.0，而且為了便于更大規(guī)模的操作，可以是例如最高6.0，更尤其是0.25-2.0(摩爾)。底物與催化劑的摩爾比合適地為不低于50∶1，而且可以最高是50000∶1，優(yōu)選100∶1-5000∶1，更優(yōu)選200∶1-2000∶1。氫給體優(yōu)選相對(duì)底物摩爾過量使用，尤其是5-50倍或(如果方便)更高，例如最高500倍。反應(yīng)之后，該混合物通過標(biāo)準(zhǔn)工藝步驟進(jìn)行處理。
在反應(yīng)過程中，可以存在溶劑，優(yōu)選極性溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇，更優(yōu)選極性非質(zhì)子傳遞溶劑，例如乙腈、二甲基甲酰胺或二氯甲烷。最好，當(dāng)氫給體在反應(yīng)溫度下為液體時(shí)該氫給體可以是溶劑，或它可與其它溶劑結(jié)合使用。在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選使用稀釋劑。稀釋劑包括非極性溶劑如甲苯。通常優(yōu)選在基本上沒有水的情況下操作，但水可以存在于反應(yīng)中。如果氫給體或反應(yīng)溶劑不與水混溶且所需產(chǎn)物是水溶性的，最好隨著反應(yīng)的進(jìn)行而存在水作為第二相，用以萃取產(chǎn)物、推動(dòng)平衡和防止產(chǎn)物光學(xué)純度的損失。底物的濃度可選擇以優(yōu)化反應(yīng)時(shí)間、產(chǎn)率和對(duì)映體過量。
催化劑物質(zhì)據(jù)信基本上在以上結(jié)構(gòu)式中表示。它可用作低聚物或置換產(chǎn)物、在固體載體上或可原位形成。
在某些實(shí)施方案中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些催化劑優(yōu)選用于亞胺和亞銨鹽的轉(zhuǎn)移氫化。其中A-E-B衍生自N-甲苯磺酰基二胺，優(yōu)選單-N-甲苯磺酰基二胺，尤其是單-N-甲苯磺?；叶返拇呋瘎┦莾?yōu)選的。尤其是，M另外是釕(II)且R27為芳基或環(huán)戊二烯基團(tuán)，或M是銥(I)或銠(I)且R27是環(huán)戊二烯，或M是銥(III)或銠(III)且R27是環(huán)戊二烯基團(tuán)。另外，三乙胺優(yōu)選用作堿，優(yōu)選比率5∶2(甲酸∶三乙胺)的甲酸和三乙胺的混合物優(yōu)選用作氫給體。如果存在亞銨鹽，它優(yōu)選為質(zhì)子化亞胺，或?yàn)榫哂械饣铩⒓姿猁}或三氟乙酸鹽抗衡離子的甲基化或芐基化亞胺。據(jù)信，如果Y不是空位，R27是中性配體且當(dāng)M是銠或銥并為化合價(jià)態(tài)(I)時(shí)，A-E-B通過兩個(gè)配價(jià)鍵連接到M上(A和B中的雜原子的孤對(duì)配位到M上)。但如果Y不是空位，R27是環(huán)戊二烯基配體且當(dāng)M是銠或銥并為化合價(jià)態(tài)(III)時(shí)，A-E-B通過一個(gè)配價(jià)鍵和一個(gè)形式鍵連接到M上。而當(dāng)Y不是空位，R27是中性配體且當(dāng)M是釕并為化合價(jià)態(tài)(II)時(shí)，A-E-B通過一個(gè)配價(jià)鍵和一個(gè)形式鍵連接到M上。
催化劑可通過將金屬芳基、鏈烯基或環(huán)戊二烯基鹵化物配合物與定義如上的結(jié)構(gòu)式A-E-B化合物或可由其衍生的質(zhì)子化等同物進(jìn)行反應(yīng)，并在Y表示空位時(shí)將其產(chǎn)物與堿進(jìn)行反應(yīng)而制成。金屬芳基或鏈烯基鹵化物配合物優(yōu)選具有結(jié)構(gòu)式[MR27Z2]2，其中M是釕(II)，并具有結(jié)構(gòu)式[MR27Z]2，其中M是銥(I)或銠(I)，其中R27是定義如上的芳基或鏈烯基配體，且Z表示鹵化物，尤其是氯化物。金屬環(huán)戊二烯基鹵化物配合物優(yōu)選具有結(jié)構(gòu)式[MR27Z]2或[MR27Z]4，其中M是釕(II)，并具有結(jié)構(gòu)式[MR27Z]2，其中M是銥(III)或銠(III)，其中R27是定義如上的視需要取代的環(huán)戊二烯基配體，且Z表示鹵化物，尤其是氯化物。
為了制備按照本發(fā)明的催化劑，優(yōu)選存在溶劑。合適的反應(yīng)溫度為0-100℃，例如20-70℃，通常反應(yīng)時(shí)間為0.5-24.0小時(shí)。反應(yīng)完成之后，催化劑可根據(jù)需要分離，但更適宜儲(chǔ)存為溶液或在制備之后不久使用。該溶液可包含氫給體，而且氫給體在仲醇時(shí)可存在于或用作步驟(a)和/或(b)的溶劑。該制備和后處理應(yīng)該優(yōu)選在惰性氣氛下，尤其是在無二氧化碳和氧條件下。
催化劑或催化劑溶液一般在將用于轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)之前或在使用過程中用堿處理。這可通過向溶解狀態(tài)的催化劑、或向溶解狀態(tài)的結(jié)構(gòu)式(1)化合物加入堿，或通過加入轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。
轉(zhuǎn)移氫化可通過將催化劑的溶液轉(zhuǎn)移到底物(具有結(jié)構(gòu)式I的化合物)的溶液中而實(shí)現(xiàn)。另外，底物的溶液可加入催化劑的溶液中。堿可預(yù)加入催化劑溶液和/或底物溶液中，或可稍后加入。如果不是已存在于催化劑溶液中，氫給體可加入底物溶液，或可加入反應(yīng)混合物。
具有結(jié)構(gòu)式(1)的亞胺和亞銨鹽化合物一般可通過已知的文獻(xiàn)方法而得到。亞銨鹽例如可通過亞胺的季銨化，例如通過用烷基化試劑處理亞胺而制成。
N-氧膦基亞胺可通過鹵代膦處理由N-羥基亞胺合成。N-羥基亞胺往往通過羥基胺處理而得自相應(yīng)的醛或酮。類似的方案可用于合成某些N-磺?；鶃啺?，其中N-羥基亞胺在堿的存在下用鹵代磺酰基化合物處理。
另外，N-氧膦基亞胺可在縮合試劑如四氯化鈦和堿的存在下用膦酰胺進(jìn)行處理而由醛或酮合成。
許多N-氧膦基、N-磺酰基、N-亞硫酰和N-羧基亞胺可通過在脫水條件如共沸除水條件下，通常在酸催化劑如對(duì)-甲苯磺酸或三氟乙酸或Lewis酸催化劑的存在下，用相應(yīng)膦酰胺、磺酰胺、亞硫酰胺或甲酰胺處理，用摩爾當(dāng)量或過量干燥劑如分子篩或硫酸鎂進(jìn)行處理，或用Lewis酸和脫水劑如四氯化鈦或四異丙醇鈦的組合進(jìn)行處理，而由醛或酮合成。
N-羧基和N-亞硫酰亞胺也可由酮與氮雜(aza)Wittig試劑的反應(yīng)而制備。
N-亞硫酰亞胺也可通過亞胺的有機(jī)金屬衍生物如N-鋰化亞胺與手性亞砜如對(duì)-甲苯亞磺酸薄荷基酯的反應(yīng)而制備。
N-甲硅烷基亞胺可由硅氮烷的有機(jī)金屬衍生物如鋰二(三甲基)硅氮酰胺和酮制備，或通過亞胺的有機(jī)金屬衍生物如N-鋰化亞胺與鹵代硅烷的反應(yīng)而制備。
另外，通過在工藝條件下現(xiàn)場(chǎng)裂開由本發(fā)明第一方面的方法制備的胺的R3或R4基團(tuán)，或通過酸或堿水解之類的進(jìn)一步處理，可獲得一個(gè)得到伯和仲胺的可用路徑。
按照本發(fā)明的第二方面，提供了一種用于生產(chǎn)以下伯或仲胺的方法 其包括以下步驟a)由羰基化合物(2)生成具有通式(1)的底物， 其中X表示NR3或(NR4R5)+Q-；且Q-表示一價(jià)陰離子，b)將具有通式(1)的底物與氫給體在轉(zhuǎn)移氫化催化劑的存在下反應(yīng)，和c)除去R3或R4，得到具有結(jié)構(gòu)式(3)的胺 其中R1和R2分別獨(dú)立地表示氫原子、視需要取代的烴基、全鹵代烴基、視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的羰基官能團(tuán)、取代的硫代羰基官能團(tuán)或取代的亞氨基官能團(tuán)，R1和R2視需要連接以形成視需要取代的環(huán)；R3和R4表示-P(O)R6R7，-P(O)OR8OR9，-P(O)OR8OH，-P(O)(OH)2，-P(O)SR10SR11，-P(O)SR10SH，-P(O)(SH)2，-P(O)NR12R13NR14R15，-P(O)NR12R13NHR14，-P(O)NHR12NHR14，-P(O)NR12R13NH2，-P(O)NHR12NH2，-P(O)(NH2)2，-P(O)R6OR8，-P(O)R6OH，-P(O)R6SR10，-P(O)R6SH，-P(O)R6NR12R13，-P(O)R6NHR12，-P(O)R6NH2，-P(O)OR8SR10，-P(O)OR8SH，-P(O)OHSR10，-P(O)OHSH，-P(O)OR8NR12R13，-P(O)OR8NHR12，-P(O)OR8NH2，-P(O)OHNR12R13，-P(O)OHNHR12，-P(O)OHNH2，-P(O)SR10NR12R13，-P(O)SR10NHR12，-P(O)SR10NH2，-P(O)SHNR12R13，-P(O)SHNHR12，-P(O)SHNH2，-P(S)R6R7，-P(S)OR8OR9，-P(S)OR8OH，-P(S)(OH)2，-P(S)SR10SR11，-P(S)SR10SH，-P(S)(SH)2，-P(S)NR12R13NR14R15，-P(S)NR12R13NHR14，-P(S)NHR12NHR14，-P(S)NR12R13NH2，-P(S)NHR12NH2，-P(S)(NH2)2，-P(S)R6OR8，-P(S)R6OH，-P(S)R6SR10，-P(S)R6SH，-P(S)R6NR12R13，-P(S)R6NHR12，-P(S)R6NH2，-P(S)OR8SR10，-P(S)OHSR10，-P(S)OR8SH，-P(S)OHSH，-P(S)OR8NR12R13，-P(S)OR8NHR12，-P(S)OR8NH2，-P(S)OHNR12R13，-P(S)OHNHR12，-P(S)OHNH2，-P(S)SR10NR12R13，-P(S)SR10NHR12，-P(S)SR10NH2，-P(S)SHNR12R13，-P(S)SHNHR12，-P(S)SHNH2，-PR6R7，-POR8OR9，-PSR10SR11，-PNR12R13NR14R15，-PR6OR8，-PR6SR10，-PR6NR12R13，-POR8SR10，-POR8NR12R13，-PSR10NR12R13，-S(O)R16，-S(O)2R17，-COR18，-CO2R19，或SiR20R21R22；R5和R38表示氫原子、視需要取代的烴基、全鹵代烴基、或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)；R6和R7獨(dú)立地表示視需要取代的烴基、全鹵代烴基、視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)或-N＝CR23R24，其中R23和R24定義如R1；和R8-R22分別獨(dú)立地表示視需要取代的烴基、全鹵代烴基或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)，一個(gè)或多個(gè)
R1和R2，R2和R7，R6和R7，R6和R8，R6和R10，R6和R12，R1和R8，R2和R9，R8和R9，R8和R10，R8和R12，R1和R10，R2和R11，R10和R11，R10和R12，R1和R12，R2和R13，R12和R13，R1和R14，R2和R15，R14和R1，R12和R14，R1和R16，R1和R18，R1和R19，R1和R20，R2和R21，R20和R21和R21和R22視需要連接以形成視需要取代的環(huán)。
優(yōu)選地，如果具有結(jié)構(gòu)式(1)的底物或具有結(jié)構(gòu)式(3)的胺包含一個(gè)或多個(gè)視需要取代的環(huán)，那么優(yōu)選僅一個(gè)或多個(gè)R1和R2、R6和R7、R8和R9、R10和R11、R12和R13、R14和R15、R12和R14、R20和R21和R21和R22視需要連接以形成視需要取代的環(huán)。
如果具有通式(1)的底物是亞胺[即，X＝NR3]，由羰基化合物(2)生成通式(1)底物的步驟 優(yōu)選通過用取代氨基化合物R3NH2處理結(jié)構(gòu)式(2)羰基化合物來完成。
如果具有通式(1)的底物是亞銨鹽[即，X＝(NR4R5)+Q-]，由羰基化合物(2)生成通式(1)底物的步驟 優(yōu)選通過用取代氨基化合物R4NH2處理結(jié)構(gòu)式(2)羰基化合物并將所得亞胺季銨化或質(zhì)子化得到亞銨鹽來完成。
在某些實(shí)施方案中，特別是在生成其中R3或R4包含磷氧雙鍵的亞胺或亞銨鹽時(shí)，優(yōu)選在由羰基化合物(2)生成通式(1)底物的步驟中首先用羥基胺處理結(jié)構(gòu)式(2)羰基化合物以生成相應(yīng)的肟，并隨后將該肟與包含能夠形成R3或R4的基團(tuán)的活化物質(zhì)如鹵代衍生物如ClP(Ph)2進(jìn)行反應(yīng)。
如果具有通式(1)的底物與氫給體在轉(zhuǎn)移氫化催化劑的存在下反應(yīng)得到胺，該步驟按照以上描述的本發(fā)明第一方面來進(jìn)行。
去除R3或R4的步驟可通過一般已知能夠裂開連接到胺上的R3或R4所示基團(tuán)的任何方法來進(jìn)行。優(yōu)選地，R3或R4通過酸處理、堿處理、氫化或親核試劑如氟化物處理而去除，其中所用的方法根據(jù)R3或R4的性質(zhì)來選擇。
在許多實(shí)施方案中，尤其是R3或R4是選自以下的基團(tuán)時(shí)-P(O)R6R7，-P(O)OR8OR9，-P(O)OR8OH，-P(O)(OH)2，-P(O)SR10SR11，-P(O)SR10SH，-P(O)(SH)2，-P(O)NR12R13NR14R15，-P(O)NR12R13NHR14，-P(O)NHR12NHR14，-P(O)NR12R13NH2，-P(O)NHR12NH2，-P(O)(NH2)2，-P(O)R6OR8，-P(O)R6OH，-P(O)R6SR10，-P(O)R6SH，-P(O)R6NR12R13，-P(O)R6NHR12，-P(O)R6NH2，-P(O)OR8SR10，-P(O)OR8SH，-P(O)OHSR10，-P(O)OHSH，-P(O)OR8NR12R13，-P(O)OR8NHR12，-P(O)OR8NH2，-P(O)OHNR12R13，-P(O)OHNHR12，-P(O)OHNH2，-P(O)SR10NR12R13，-P(O)SR10NHR12，-P(O)SR10NH2，-P(O)SHNR12R13，-P(O)SHNHR12，-P(O)SHNH2，-P(S)R6R7，-P(S)OR8OR9，-P(S)OR8OH，-P(S)(OH)2，-P(S)SR10SR11，-P(S)SR10SH，-P(S)(SH)2，-P(S)NR12R13NR14R15，-P(S)NR12R13NHR14，-P(S)NHR12NHR14，-P(S)NR12R13NH2，-P(S)NHR12NH2，-P(S)(NH2)2，-P(S)R6OR6，-P(S)R6OH，-P(S)R6SR10，-P(S)R6SH，-P(S)R6NR12R13，-P(S)R6NHR12，-P(S)R6NH2，-P(S)OR8SR10，-P(S)OHSR10，-P(S)OR8SH，-P(S)OHSH，-P(S)OR8NR12R13，-P(S)OR8NHR12，-P(S)OR8NH2，-P(S)OHNR12R13，-P(S)OHNHR12，-P(S)OHNH2，-P(S)SR10NR12R13，-P(S)SR10NHR12，-P(S)SR10NH2，-P(S)SHNR12R13，-P(S)SHNHR12，和-P(S)SHNH2，R3或R4通過用酸如氣態(tài)氯化氫、含水鹽酸、鹽酸/醇混合物、乙酸/甲酸/水混合物、三氟乙酸、對(duì)-甲苯磺酸、或其它無機(jī)酸進(jìn)行處理而去除。優(yōu)選地，將氣態(tài)氯化氫吹入磷取代胺的溶液中，或?qū)⒘兹〈酚名}酸溶液處理以裂開氮-磷鍵。
如果R3或R4是由CO2R19表示的基團(tuán)，可以使用酸處理或還原法來去除R3或R4基團(tuán)。如果R19是芐基，可以使用還原法，例如在鈀或木炭的存在下進(jìn)行氫化和溶解金屬還原，或用強(qiáng)酸如溴化氫/乙酸混合物進(jìn)行處理。如果R19是叔丁基，可以用有機(jī)溶劑如醇、醚或乙腈中的酸如對(duì)-甲苯磺酸或三氟乙酸進(jìn)行處理。如果R19是甲基，可能需要更強(qiáng)制的條件，例如用肼或堿金屬氫氧化物進(jìn)行處理。
如果R3或R4是由COR18表示的基團(tuán)，可通過酸或堿水解來去除R3或R4基團(tuán)。
如果R3或R4是由-S(O)2R17表示的基團(tuán)，可以使用酸處理或還原法來去除R3或R4基團(tuán)。如果R17是甲基，可以采用氫化物還原，例如使用氫化鋁鋰或溶解金屬還原。如果R17是對(duì)-甲苯基，可以在強(qiáng)酸，例如三氟乙酸(在甲醇中)或6M鹽酸中進(jìn)行處理。如果R17是三甲基甲硅烷基乙基，可以用堿金屬氟化物，優(yōu)選氟化銫進(jìn)行處理。
如果R3或R4是由SiR20R21R22表示的基團(tuán)，可以用酸或堿金屬氟化物進(jìn)行處理以去除R3或R4基團(tuán)。
本發(fā)明通過以下實(shí)施例說明。
注反應(yīng)之后，該化合物具有75/25E/Z異構(gòu)體比率。沉淀之后，通過1H NMR觀察到單一的異構(gòu)體(E)。
注通過1H NMR測(cè)定的分離化合物的異構(gòu)體E/Z比率為87/13。
向Schlenk燒瓶中加入(R，R)-N-甲苯磺?；?1，2-二氨基-1，2-二苯乙烷、五甲基環(huán)戊二烯基二氯化銠二聚體、N-二苯基氧膦基-1，1-甲基萘基亞胺和甲醇。用“Suba密封”(RTM)塞住該燒瓶。將其內(nèi)容物抽真空，隨后在室溫下通過3次更換氮?dú)舛逑?。向黃色/橙色溶液滴加甲酸/三乙胺混合物。30分鐘之后，溶液已變色為紅/棕色。該混合物在氮?dú)馇逑吹耐瑫r(shí)攪拌3小時(shí)，隨后通過加入飽和碳酸鈉溶液(1毫升)將反應(yīng)停止。水溶液隨后用二氯甲烷(5毫升)振蕩，分離并收集有機(jī)相。然后，有機(jī)相通過接觸固體無水硫酸鎂而干燥并隨后過濾掉固體，隨后在真空下去除溶劑，以大于95％的轉(zhuǎn)化率和大于99％的ee得到產(chǎn)物。樣品通過1H和31P NMR分析。
實(shí)施例9利用銠催化劑的N-二苯基氧膦基-1，1-甲基萘基亞胺的還原反應(yīng)物 重量/體積分子量 摩爾摩爾比N-二苯基氧膦基-1，1- 369mg369 1mmol 50甲基萘基亞胺[RhCp*Cl2]26.2mg617.8 10μmol 0.5(R，R)-N-甲苯磺?；?1，2-7.3mg366 20μmol 1二氨基-1，2-二苯乙烷乙腈 1.6ml41 - -Et3N/HCO2H[2∶5] 2ml 101.2/4224mmol 1200HCO2HCp*＝五甲基環(huán)戊二烯基將(R，R)-N-甲苯磺酰基-1，2-二氨基-1，2-二苯乙烷和銠化合物稱重到完全干燥的Schlenk燒瓶中。加入N-二苯基氧膦基-1，1-甲基萘基亞胺在乙腈中的溶液。用“Suba密封”(RTM)塞住該燒瓶。將反應(yīng)混合物迅速攪拌并在室溫下通過3次更換氮?dú)舛逑础?0分鐘之后，滴加三乙胺/甲酸的混合物。橙色溶液變成紅/棕色。3小時(shí)之后，用碳酸鈉飽和溶液(2毫升)將反應(yīng)混合物停止。隨后通過二氯甲烷(5毫升)處理進(jìn)行萃取。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥并濃縮得到棕色油產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率大于95％且ee大于99％。
注反應(yīng)可在有或沒有氮?dú)馇逑吹那闆r下進(jìn)行。ee通過HPLC在手性相柱上或通過31P NMR用手性位移試劑來測(cè)定。
實(shí)施例10利用銠催化劑的N-二苯基氧膦基-1，1-甲基苯基亞胺的還原反應(yīng)物 重量/體積分子量 摩爾 摩爾比N-二苯基氧膦基-1，1- 319mg3191mmol 50甲基苯基亞胺[RhCp*Cl2]26.2mg617.8 10μmol0.5(R，R)-N-甲苯磺?；?1，2-7.3mg36620μmol1二氨基-1，2-二苯乙烷乙腈 1.6ml41 - -Et3N/HCO2H[2∶5] 2ml 101.2/42 24mmol 1200HCO2HCp*＝五甲基環(huán)戊二烯基將(R，R)-N-甲苯磺?；?1，2-二氨基-1，2-二苯乙烷和銠化合物稱重到完全干燥的Schlenk燒瓶中。加入N-二苯基氧膦基-1，1-甲基苯基亞胺在乙腈中的溶液。用“Suba密封”(RTM)塞住該燒瓶。將反應(yīng)混合物迅速攪拌并在室溫下通過3次更換氮?dú)舛逑础?0分鐘之后，滴加三乙胺/甲酸的混合物。黃色溶液變成紅/棕色。3小時(shí)之后，用碳酸鈉飽和溶液(2毫升)將反應(yīng)混合物停止。隨后通過二氯甲烷(5毫升)處理進(jìn)行萃取。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥并濃縮得到棕色液體產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率大于95％且ee為86％。
注ee通過HPLC在手性相柱上或通過31P NMR用手性位移試劑來測(cè)定。
實(shí)施例11利用銥催化劑的N-二苯基氧膦基-1，1-甲基己基亞胺的還原反應(yīng)物 重量/體積 分子量 摩爾 摩爾比N-二苯基氧膦基-1，1- 327mg 327 1mmol 50甲基己基亞胺[IrCp*Cl2]27.9mg 796.6 10μmol 0.5(R，R)-N-甲苯磺?；?1，2-7.3mg 366 20μmol 1二氨基-1，2-二苯乙烷乙腈 1.6ml 41 - -Et3N/HCO2H[2∶5] 2ml 101.2/4224mmol1200HCO2HCp*＝五甲基環(huán)戊二烯基將(R，R)-N-甲苯磺?；?1，2-二氨基-1，2-二苯乙烷和銥化合物稱重到完全干燥的Schlenk燒瓶中。加入N-二苯基氧膦基-1，1-甲基己基亞胺在乙腈中的溶液。用“Suba密封”(RTM)塞住該燒瓶。將反應(yīng)混合物迅速攪拌并在室溫下通過3次更換氮?dú)舛逑础?0分鐘之后，滴加三乙胺/甲酸的混合物。黃色溶液變成綠色。2小時(shí)之后，用碳酸鈉飽和溶液(2毫升)將反應(yīng)混合物停止。隨后通過二氯甲烷(5毫升)處理進(jìn)行萃取。有機(jī)相在硫酸鎂上干燥并濃縮得到棕色液體產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率大于95％且ee為95％。
注ee通過HPLC在手性相柱上或通過31P NMR用手性位移試劑來測(cè)定。
實(shí)施例12利用釕催化劑的N-二乙基氧膦基-1，1-甲基萘基亞胺的還原反應(yīng)物 重量/體積 分子量分子量 摩爾比N-二乙基氧膦基-1，1-369mg 369 1mmol50甲基萘基亞胺對(duì)異丙基苯甲烷氯化釕二聚體 6.1mg 612.4 10μmol 0.5(R，R)-N-甲苯磺?；?1，2- 7.3mg 366 20μmol 1二氨基-1，2-二苯乙烷乙腈1.6ml 41--Et3N/HCO2H[2∶5] 2ml101.2/42 24mmol 1200HCO2H將(R，R)-N-甲苯磺酰基-1，2-二氨基-1，2-二苯乙烷和釕化合物稱重到完全干燥的Schlenk燒瓶中。加入N-二乙基氧膦基-1，1-甲基萘基亞胺在乙腈中的溶液。用“Suba密封”(RTM)塞住該燒瓶。將反應(yīng)混合物迅速攪拌并在室溫下通過3次更換氮?dú)舛逑础?0分鐘之后，滴加三乙胺/甲酸的混合物。2小時(shí)之后，用碳酸鈉飽和溶液(2毫升)將反應(yīng)混合物停止。隨后通過二氯甲烷(5毫升)處理進(jìn)行萃取。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥并濃縮得到棕色油產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率大于95％且ee為84％。
注ee通過HPLC在手性相柱上或通過31P NMR用手性位移試劑來測(cè)定。
實(shí)施例13利用銠催化劑的N-二苯基氧膦基-1，1-甲基萘基亞胺的還原反應(yīng)物 重量/體積 分子量摩爾 摩爾比N-二苯基氧膦基-1，1- 369mg 369 1mmol 50甲基萘基亞胺[RhCp*Cl2]26.2mg 617.8 10μmol 0.5(R，R)-N-甲苯磺?；?1，2-7.3mg 366 20μmol 1二氨基-1，2-二苯乙烷甲醇 1.6ml 32- -Et3N/HCO2H[2∶5] 2ml101.2/42 24mmol 1200HCO2HCp*＝五甲基環(huán)戊二烯基將(R，R)-N-甲苯磺?；?1，2-二氨基-1，2-二苯乙烷和銠化合物稱重到完全干燥的Schlenk燒瓶中。加入N-二苯基氧膦基-1，1-甲基萘基亞胺在甲醇中的溶液。用“Suba密封”(RTM)塞住該燒瓶。將反應(yīng)混合物迅速攪拌并在室溫下通過3次更換氮?dú)舛逑础?0分鐘之后，滴加三乙胺/甲酸的混合物。黃/橙色溶液變成紅/棕色。3小時(shí)之后，用碳酸鈉飽和溶液(2毫升)將反應(yīng)混合物停止。隨后通過二氯甲烷(5毫升)處理進(jìn)行萃取。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥并濃縮得到棕色油產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率大于95％且ee大于99％。
實(shí)施例14利用銠催化劑的N-二苯基氧膦基-1，1-甲基萘基亞胺的還原反應(yīng)物 重量/體積 分子量摩爾 摩爾比N-二苯基氧膦基-1，1- 369mg 369 1mmol 50甲基萘基亞胺[RhCp*Cl2]26.2mg 617.8 10μmol 0.5(S，S)-N-甲苯磺?；?1，2-7.3mg 366 20μmol 1二氨基-1，2-二苯乙烷乙腈 1.6ml 41- -Et3N/HCO2H[2∶5] 2ml 101.2/42 24mmol 1200HCO2HCp*＝五甲基環(huán)戊二烯基將(S，S)-N-甲苯磺酰基-1，2-二氨基-1，2-二苯乙烷和銠化合物稱重到完全干燥的Schlenk燒瓶中。加入N-二苯基氧膦基-1，1-甲基萘基亞胺在乙腈中的溶液。用“Suba密封”(RTM)塞住該燒瓶。將反應(yīng)混合物迅速攪拌并在室溫下通過3次更換氮?dú)舛逑础?0分鐘之后，滴加三乙胺/甲酸的混合物。橙色溶液變成紅/棕色。3小時(shí)之后，用碳酸鈉飽和溶液(2毫升)將反應(yīng)混合物停止。隨后通過二氯甲烷(5毫升)處理進(jìn)行萃取。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥并濃縮得到棕色油產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率大于95％且ee大于99％。
實(shí)施例15利用銠催化劑的N-二苯基氧膦基-1，1-甲基萘基亞胺的還原反應(yīng)物 重量/體積 分子量 摩爾 摩爾比N-二苯基氧膦基-1，1- 369mg 3691mmol 200甲基萘基亞胺[RhCp*Cl2]21.5mg 617.8 2.5μmol 0.5(R，R)-N-甲苯磺?；?1，2-二1.8mg 3665μmol 1氨基-1，2-二苯乙烷乙腈 1.6ml 41 - -Et3N/HCO2H[2∶5]2ml 101.2/42 24mmol 4800HCO2HCp*＝五甲基環(huán)戊二烯基將(R，R)-N-甲苯磺?；?1，2-二氨基-1，2-二苯乙烷和銠化合物稱重到完全干燥的Schlenk燒瓶中。加入N-二苯基氧膦基-1，1-甲基萘基亞胺在乙腈中的溶液。用“Suba密封”(RTM)塞住該燒瓶。將反應(yīng)混合物迅速攪拌并在室溫下通過3次更換氮?dú)舛逑础?0分鐘之后，滴加三乙胺/甲酸的混合物。橙色溶液變成紅/棕色。3小時(shí)之后，用碳酸鈉飽和溶液(2毫升)將反應(yīng)混合物停止。隨后通過二氯甲烷(5毫升)處理進(jìn)行萃取。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥并濃縮得到棕色油產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率大于95％且ee大于99％。
實(shí)施例16利用銠催化劑的N-二苯基氧膦基-1，1-甲基萘基亞胺的還原反應(yīng)物 重量/體積 分子量 摩爾摩爾比N-二苯基氧膦基-1，1-甲 369mg 369 1mmol50基萘基亞胺[RhCp*Cl2]26.2mg 617.8 10μmol 0.5(R，R)-N-甲苯磺?；?1，2-二7.3mg 366 20μmol 1氨基-1，2-二苯乙烷乙腈 1.6ml 41 --甲酸 1ml 42 24mmol 1200HCO2HCp*＝五甲基環(huán)戊二烯基將(R，R)-N-甲苯磺?；?1，2-二氨基-1，2-二苯乙烷和銠化合物稱重到完全干燥的Schlenk燒瓶中。加入N-二苯基氧膦基-1，1-甲基萘基亞胺在乙腈中的溶液。用“Suba密封”(RTM)塞住該燒瓶。將反應(yīng)混合物迅速攪拌并在室溫下通過3次更換氮?dú)舛逑础?0分鐘之后，滴加甲酸(1毫升)。橙色溶液變成棕色。2小時(shí)之后，用碳酸鈉飽和溶液(5毫升)將反應(yīng)混合物停止。隨后通過二氯甲烷(5毫升)處理進(jìn)行萃取。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥并濃縮得到棕色油產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率大于95％且ee大于99％。
實(shí)施例171-萘基乙基胺的合成反應(yīng)物 重量/體積 分子量 摩爾 摩爾比N-二苯基氧膦基-1- 0.2g 371 0.54mmol 1萘基乙基胺氣態(tài)氯化氫 - 36.5- -乙醇10ml 46 - -室溫下，將氣態(tài)氯化氫吹入N-二苯基氧膦基-1-萘基乙基胺在乙醇中的攪拌溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，加入氫氧化鈉水溶液(2M)而成為堿性，然后用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。有機(jī)層用鹽水(1×10毫升)洗滌，在硫酸鎂上干燥并濃縮得到黃色液體產(chǎn)物，產(chǎn)率80％。
實(shí)施例181-苯基乙基胺的合成反應(yīng)物 重量/體積 分子量 摩爾 摩爾比N-二苯基氧膦基-1-苯 0.2g 321 0.62mmol 1基乙基胺氣態(tài)氯化氫 -36.5- -乙醇10ml 46 - -室溫下，將氣態(tài)氯化氫吹入N-二苯基氧膦基-1-苯基乙基胺在乙醇中的攪拌溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，加入氫氧化鈉水溶液(2M)而成為堿性，然后用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。有機(jī)層用鹽水(1×10毫升)洗滌，在硫酸鎂上干燥并濃縮得到黃色液體產(chǎn)物，產(chǎn)率88％。
實(shí)施例191-甲基庚基胺的合成反應(yīng)物 重量/體積分子量摩爾摩爾比N-二苯基氧膦基-1-甲 0.2g 329 0.61mmol 1基庚基胺氣態(tài)氯化氫 -36.5 --乙醇10ml 46 --室溫下，將氣態(tài)氯化氫吹入N-二苯基氧膦基-1-甲基庚基胺在乙醇中的攪拌溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，加入氫氧化鈉水溶液(2M)而成為堿性，然后用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。有機(jī)層用鹽水(1×10毫升)洗滌，在硫酸鎂上干燥并濃縮得到黃色液體產(chǎn)物，產(chǎn)率69％。
實(shí)施例201-萘基乙基胺的合成反應(yīng)物 重量/體積 分子量 摩爾 摩爾比N-二苯基氧膦基-1-萘 0.2g 275 0.73mmol 1基乙基胺氣態(tài)氯化氫- 36.5 - -乙醇 10ml 46 - -室溫下，將氣態(tài)氯化氫吹入N-二苯基氧膦基-1-萘基乙基胺在乙醇中的攪拌溶液2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，加入氫氧化鈉水溶液(2M)而成為堿性，然后用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。有機(jī)層用鹽水(1×10毫升)洗滌，在硫酸鎂上干燥并濃縮得到黃色液體產(chǎn)物，產(chǎn)率72％。
權(quán)利要求
1.一種轉(zhuǎn)移氫化底物的方法，其中所述底物在轉(zhuǎn)移氫化催化劑的存在下與氫給體反應(yīng)，特征在于所述底物具有以下通式 其中X表示NR3或(NR4R5)+Q-；Q-表示一價(jià)陰離子；R1和R2分別獨(dú)立地表示氫原子、視需要取代的烴基、全鹵代烴基、視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的羰基官能團(tuán)、取代的硫代羰基官能團(tuán)或取代的亞氨基官能團(tuán)，R1和R2視需要連接以形成視需要取代的環(huán)；R3和R4表示-P(O)R6R7，-P(O)OR8OR9，-P(O)OR8OH，-P(O)(OH)2，-P(O)SR10SR11，-P(O)SR10SH，-P(O)(SH)2，-P(O)NR12R13NR14R15，-P(O)NR12R13NHR14，-P(O)NHR12NHR14，-P(O)NR12R13NH2，-P(O)NHR12NH2，-P(O)(NH2)2，-P(O)R6OR8，-P(O)R6OH，-P(O)R8SR10，-P(O)R6SH，-P(O)R6NR12R13，-P(O)R6NHR12，-P(O)R6NH2，-P(O)OR8SR10，-P(O)OR8SH，-P(O)OHSR10，-P(O)OHSH，-P(O)OR8NR12R13，-P(O)OR8NHR12，-P(O)OR8NH2，-P(O)OHNR12R13，-P(O)OHNHR12，-P(O)OHNH2，-P(O)SR10NR12R13，-P(O)SR10NHR12，-P(O)SR10NH2，-P(O)SHNR12R13，-P(O)SHNHR12，-P(O)SHNH2，-P(S)R6R7，-P(S)OR8OR9，-P(S)OR8OH，-P(S)(OH)2，-P(S)SR10SR11，-P(S)SR10SH，-P(S)(SH)2，-P(S)NR12R13NR14R15，-P(S)NR12R13NHR14，-P(S)NHR12NHR14，-P(S)NR12R13NH2，-P(S)NHR12NH2，-P(S)(NH2)2，-P(S)R6OR8，-P(S)R6OH，-P(S)R8SR10，-P(S)R6SH，-P(S)R6NR12R13，-P(S)R6NHR12，-P(S)R6NH2，-P(S)OR8SR10，-P(S)OHSR10，-P(S)OR8SH，-P(S)OHSH，-P(S)OR8NR12R13，-P(S)OR8NHR12，-P(S)OR8NH2，-P(S)OHNR12R13，-P(S)OHNHR12，-P(S)OHNH2，-P(S)SR10NR12R13，-P(S)SR10NHR12，-P(S)SR10NH2，-P(S)SHNR12R13，-P(S)SHNHR12，-P(S)SHNH2，-PR6R7，-POR8OR9，-PSR10SR11，-PNR12R13NR14R15，-PR8OR8，-PR6SR10，-PR6NR12R13，-POR8SR10，-POR8NR12R13，-PSR10NR12R13，-S(O)R16，-S(O)2R17，-COR18，-CO2R19，或SiR20R21R22；R5表示氫原子、視需要取代的烴基、全鹵代烴基、或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)；R6和R7獨(dú)立地表示視需要取代的烴基、全鹵代烴基、視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)或-N＝CR23R24，其中R23和R24定義如R1；和R8-R22分別獨(dú)立地表示視需要取代的烴基、全鹵代烴基或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)，一個(gè)或多個(gè)R1和R6，R2和R7，R6和R7，R6和R8，R6和R10，R6和R12，R1& R8，R2& R9，R8和R9，R8和R10，R8和R12，R1和R10，R2和R11，R10和R11，R10和R12，R1和R12，R2和R13，R12和R13，R1和R14，R2和R15，R14和R15，R12和R14，R1和R16，R1和R16，R1和R19，R1和R20，R2和R21，R20和R21和R21和R22視需要連接以形成視需要取代的環(huán)。
2.一種用于生產(chǎn)下式伯或仲胺的方法 其包括以下步驟a)由羰基化合物(2)生成具有通式(1)的底物， 其中X表示NR3或(NR4R5)+Q-，且Q-表示一價(jià)陰離子，b)將具有通式(1)的底物與氫給體在轉(zhuǎn)移氫化催化劑的存在下反應(yīng)，和c)除去R3或R4，得到具有結(jié)構(gòu)式(3)的胺 其中R1和R2分別獨(dú)立地表示氫原子、視需要取代的烴基、全鹵代烴基、視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)、取代的羰基官能團(tuán)、取代的硫代羰基官能團(tuán)或取代的亞氨基官能團(tuán)，R1和R2視需要連接以形成視需要取代的環(huán)；R3和R4表示-P(O)R6R7，-P(O)OR8OR9，-P(O)OR8OH，-P(O)(OH)2，-P(O)SR10SR11，-P(O)SR10SH，-P(O)(SH)2，-P(O)NR12R13NR14R15，-P(O)NR12R13NHR14，-P(O)NHR12NHR14，-P(O)NR12R12NH2，-P(O)NHR12NH2，-P(O)(NH2)2，-P(O)R6OR8，-P(O)R6OH，-P(O)R6SR10，-P(O)R6SH，-P(O)R6NR12R13，-P(O)R6NHR12，-P(O)R6NH2，-P(O)OR8SR10，-P(O)OR8SH，-P(O)OHSR10，-P(O)OHSH，-P(O)OR8NR12R13，-P(O)OR8NHR12，-P(O)OR8NH2，-P(O)OHNR12R13，-P(O)OHNHR12，-P(O)OHNH2，-P(O)SR10NR12R13，-P(O)SR10NHR12，-P(O)SR10NH2，-P(O)SHNR12R13，-P(O)SHNHR12，-P(O)SHNH2，-P(S)R6R7，-P(S)OR8OR9，-P(S)OR8OH，-P(S)(OH)2，-P(S)SR10SR11，-P(S)SR10SH，-P(S)(SH)2，-P(S)NR12R13NR14R15，-P(S)NR12R13NHR14，-P(S)NHR12NHR14，-P(S)NR12R13NH2，-P(S)NHR12NH2，-P(S)(NH2)2，-P(S)R6OR8，-P(S)R6OH，-P(S)R6SR10，-P(S)R6SH，-P(S)R6NR12R13，-P(S)R6NHR12，-P(S)R6NH2，-P(S)OR8SR10，-P(S)OHSR10，-P(S)OR8SH，-P(S)OHSH，-P(S)OR8NR12R13，-P(S)OR8NHR12，-P(S)OR8NH2，-P(S)OHNR12R13，-P(S)OHNHR12，-P(S)OHNH2，-P(S)SR10NR12R13，-P(S)SR10NHR12，-P(S)SR10NH2，-P(S)SHNR12R13，-P(S)SHNHR12，-P(S)SHNH2，-PR6R7，-POR8OR9，-PSR10SR11，-PNR12R13NR14R15，-PR6OR8，-PR6SR10，-PR6NR12R13，-POR8SR10，-POR8NR12R13，-PSR10NR12R13，-S(O)R16，-S(O)2R17，-COR18，-CO2R19，或SiR20R21R22；R5和R38表示氫原子、視需要取代的烴基、全鹵代烴基、或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)；R6和R7獨(dú)立地表示視需要取代的烴基、全鹵代烴基、視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)或-N＝CR23R24，其中R23和R24定義如R1；和R8-R22分別獨(dú)立地表示視需要取代的烴基、全鹵代烴基或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)，一個(gè)或多個(gè)R1和R6，R2和R7，R6和R7，R6和R8，R6和R10，R6和R12，R1和R8，R2和R9，R8和R9，R8和R10，R8和R12，R1和R10，R2和R11，R10和R11，R10和R12，R1和R12，R2和R13，R12和R13，R1和R14，R2和R15，R14和R15，R12和R14，R1和R16，R1和R18，R1和R19，R1和R20，R2和R21，R20和R21和R21和R22視需要連接以形成視需要取代的環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述轉(zhuǎn)移氫化催化劑具有以下通式 其中R27表示中性的視需要取代的烴基、中性的視需要取代的全鹵代烴基、或視需要取代的環(huán)戊二烯基配體；A表示-NR28-、-NR29-、-NHR28-、-NR28R29或-NR29R30，其中R28是H、C(O)R30、SO2R30、C(O)NR30R34、C(S)NR30R34、C(＝NR34)SR35或C(＝NR34)OR35，R29和R30分別獨(dú)立地表示視需要取代的烴基、全鹵代烴基或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)，和R34和R35分別獨(dú)立地為氫或定義如R30的基團(tuán)；B表示-O-、-OH、-OR31、-S-、-SH、-SR31、-NR31-、-NR32-、-NHR32、-NR31R32、-NR31R33、-PR31-、或-PR31R33，其中R32是H、C(O)R33、SO2R33、C(O)NR33R36、C(S)NR33R36、C(＝NR36)SR37或C(＝NR36)OR37，R31和R33分別獨(dú)立地表示視需要取代的烴基、全鹵代烴基或視需要取代的雜環(huán)基團(tuán)，和R36和R37分別獨(dú)立地為氫或定義如R33的基團(tuán)；E表示連接基團(tuán)；M表示能夠催化轉(zhuǎn)移氫化的金屬；和Y表示陰離子基團(tuán)、基本配體或空位；前提是，如果Y不是空位，那么A或B中的至少一個(gè)帶有氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中M是VIII族過渡金屬，尤其是釕、銠或銥。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4任一項(xiàng)的方法，其中R27是視需要取代的芳基；視需要取代的鏈烯烴；或被3-5個(gè)取代基，優(yōu)選5個(gè)取代基取代的環(huán)戊二烯基團(tuán)，尤其是五甲基環(huán)戊二烯基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任何一項(xiàng)的方法，其中A-E-B是或衍生自氨基醇或二胺，優(yōu)選自視需要取代的乙二胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中A或B帶有?；蚧酋；?，優(yōu)選甲苯磺?；⒓谆酋；⑷谆酋；蛞阴；?。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中A-E-B是或衍生自以下之一
9.根據(jù)任何一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中R3或R4是選自以下的基團(tuán)-P(O)R6R7，-P(O)OR8OR9，-P(O)SR10SR11，-P(O)NR12R13NR14R15，-P(O)R6OR8，-P(O)R6SR10，-P(O)R6NR12R13，-P(O)OR8SR10，-P(O)OR8NR12R13，-P(O)SR10NR12R13，-P(S)R6R7，-P(S)OR8OR9，-P(S)SR10SR11，-P(S)NR12R13NR14R15，-P(S)R6OR8，-P(S)R6SR10，-P(S)R6NR12R13，-P(S)OR8SR10，-P(S)OR8NR12R13，-P(S)SR10NR12R13，-PR6R7，-POR8OR9，-PSR10SR11，-PNR12R13NR14R15，-PR6OR8，-PR6SR10，-PR6NR12R13，-POR8SR10，-POR8NR12R13，-PSR10NR12R13，-S(O)R16，-S(O)2R17，-COR18，-CO2R19，和SiR20R21R22.
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中R3或R4是-P(O)R6R7或-P(O)OR8OR9。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的方法，其中由R6-R19表示的基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基或芳基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的方法，其中X是NR3，其中R3是-P(O)R6R7或-P(O)OR8OR9，且其中R6-R9獨(dú)立地選自C1-4烷基、苯基或被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代的苯基。
13.根據(jù)任何一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中具有結(jié)構(gòu)式(1)的化合物是前手性的，所述轉(zhuǎn)移氫化催化劑是手性的，采用對(duì)映和/或非對(duì)映純化形式的催化劑，這樣具有結(jié)構(gòu)式(1)的化合物被非對(duì)稱氫化。
14.根據(jù)任何一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中所述氫給體選自氫、伯和仲醇、伯和仲胺、羧酸及其酯和胺鹽、可易脫氫的烴、凈還原劑及其任何組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述氫給體選自丙-2-醇、丁-2-醇、三乙基甲酸銨以及三乙基甲酸銨和甲酸的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種催化轉(zhuǎn)移氫化方法。該方法可用于轉(zhuǎn)移氫化優(yōu)選前手性的N－取代亞胺和亞銨鹽。用于該方法的催化劑優(yōu)選為具有一個(gè)烴基或環(huán)戊二烯基配體并另外與所定義的雙齒配體配位的金屬配合物。優(yōu)選的金屬包括銠、釕和銥。優(yōu)選的雙齒配體是二胺和氨基醇,特別是包含手性中心的那些。氫給體有利地是三乙胺和甲酸的混合物。本發(fā)明還提供了一種通過N－取代亞胺和亞銨鹽的催化轉(zhuǎn)移氫化來生產(chǎn)伯和仲胺的方法。
文檔編號(hào)C07C209/52GK1368945SQ0081153
公開日2002年9月11日 申請(qǐng)日期2000年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月14日
發(fā)明者J·馬丁, L·A·坎貝爾 申請(qǐng)人:艾夫西亞有限公司