專利名稱：新穎的異喹啉衍生物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及具有If電流抑制作用、且不伴有痙攣等嚴重副作用的新穎的異喹啉衍生物或其鹽，以這些化合物為有效組分的醫(yī)藥，特別涉及降心搏率藥物。
背景技術(shù)：
以往公知的具有降心搏率作用的藥物包括作用于神經(jīng)傳遞物質(zhì)受體及離子通道的藥物。前者包括腺苷受體激動劑、M2毒蕈堿受體激動劑及β腎上腺素能受體拮抗劑等。后者包括鈣離子通道抑制劑為代表的藥物。使心搏率下降的藥物對因心肌中氧的供給和需求的平衡失調(diào)而導(dǎo)致的各種臨床癥狀，例如，心絞痛、心肌梗塞等缺血性心臟疾病，或心律不齊、心力衰竭等循環(huán)系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療有用。但是，這些藥物不僅可使心搏率下降，還會對房室傳導(dǎo)和心臟收縮功能產(chǎn)生過度的抑制作用等或具有降血壓作用，有時會導(dǎo)致心搏完全停止，因此，如果用于心臟機能低下的患者可能會出現(xiàn)危險。
另一方面，具有心臟起搏功能的竇房結(jié)、構(gòu)成刺激傳遞系統(tǒng)的房室結(jié)、希斯束和興奮傳導(dǎo)纖維等的細胞會自發(fā)地產(chǎn)生電興奮。具有心臟起搏功能的細胞對鈉離子和鉀離子等陽離子的透過無選擇性，由于膜電位的過極化被活化，此外，還確認了存在受β受體刺激而活化的離子電流，被稱為If電流(Difrancesco D.等，J.Physiol.37761-88，1986，Irisawa H等，Physiol.Rev.73197-227，1993；Difracessco D.等，Annu.Rev.Physiol.，55455-472，1993)。心臟中的If電流有利于具有起搏功能的細胞的舒張期脫極化的形成，可調(diào)節(jié)心搏率。
因此，希望通過抑制促進舒張期脫極化的If電流來降低心搏率。實際上最近已有關(guān)于抑制If電流使心搏率下降的新藥物的報道。這種If電流抑制劑不會過度抑制房室傳導(dǎo)及心臟收縮功能，選擇性地使心搏率有所下降，還可減少心肌的耗氧量，所以這種If電流抑制劑在不會過度抑制房室傳導(dǎo)及心臟收縮功能或無心搏停止作用方面和以往的各種受體激動劑和鈣通道抑制劑等的活性有所區(qū)別。因此，If電流抑制劑可以作為副作用較少的缺血性心臟疾病(例如，心絞痛和心肌梗塞等)和循環(huán)系統(tǒng)疾病(心律不齊和心力衰竭等)的預(yù)防和治療劑使用。此外，在使用了麻醉的手術(shù)時，可抑制心搏率過度上升，將心搏率控制在一定范圍內(nèi)。
不僅是具有起搏功能的細胞，一般無起搏功能的心肌細胞原體，即心房肌和心室肌細胞中也有性質(zhì)類似If電流(對陽離子透過無選擇性，因過極化而活化，因β受體刺激而活化)的離子電流存在(Hangang Yu，Circ，Res.72232-236，1993)。心力衰竭或高血壓等病癥中的心肌細胞原體也會出現(xiàn)自發(fā)的電興奮，記錄這些細胞的動作電位，可觀察到活動電位再極化后的電舒張期膜電位慢慢脫極化，舒張期脫極化?？梢源_認這些病癥中的If電流有所增加，If電流有利于舒張期脫極化的形成，導(dǎo)致異位自動能亢進或觸發(fā)活力(Elisabetta，C.等，Circulation.941674-1681，1996；Elisabetta，C.等.，Circulation.95568-571，1997)。因此，If電流抑制劑對這些病癥中的自動能亢進或觸發(fā)活力有抑制作用。
已知的能夠使心搏率下降的化合物Zatebradine的基本作用是抑制If電流。但是，有報道認為Zatebradine在使心搏率下降的同時也產(chǎn)生視障礙(William H.Frishman，J.Am.Coll.Cardiol，26305-312，1995；StephenP.Glasser等.，The American Journal of Cardiology，791401-1405，1997)。這是因為視細胞中存在性質(zhì)和If電流類似的電流(Ih電流)(ShaulHestrin，J.Physiol.390319-333，1987)，由于Zatebradine在抑制If電流的同時會抑制Ih電流，所以會出現(xiàn)視障礙。和Ih電流抑制作用分開也是If電流抑制劑的研究課題之一。
具有抗數(shù)脈作用或血管舒張作用的化合物為以下通式 表示的β氨基酸酰胺衍生物(日本專利公開公報平2-138172號)。但是，沒有關(guān)于其抑制If電流的報道。式中符號含義參考上述公報。
此外，本發(fā)明者們也有將以下通式 表示的2-(3-哌啶基)-1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物作為降心搏率化合物的報道(WO98/13364號)。式中符號含義參考以上公報。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者們對If電流抑制劑進行認真研究后確認，以下通式(I)表示的異喹啉衍生物能夠抑制If電流，具有使心臟的心搏率下降的作用，且不伴有痙攣等嚴重的副作用，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及以下通式(I)表示的異喹啉衍生物或其鹽，以該衍生物或其鹽為有效組分的醫(yī)藥，具體涉及If電流抑制劑，特別涉及其中的降心搏率劑、心力衰竭治療劑及心律不齊治療劑等藥物。 上述式中符號含義如下所述。A表示低級亞烷基，B表示-C(＝O)-NR5-或-NR5-C(＝O)-，R1及R2表示相同或不同的氫原子、低級烷基、-O-低級烷基，R3、R4及R5表示相同或不同的氫原子、低級烷基，D環(huán)表示可取代的烴環(huán)或可取代的雜環(huán)，m表示1、2或3，n表示0或1，q表示1或2。
本發(fā)明化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的特征是必定具備酰胺部分，顯現(xiàn)出較強的If電流抑制作用，且不伴有痙攣等副作用。
以下，對本發(fā)明化合物(I)進行詳細說明。
對本發(fā)明通式的定義無特別限定，“低級”表示碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈碳鏈。
“低級烷基”較好為碳原子數(shù)1～4的低級烷基，更好為甲基、乙基、丙基及異丙基，“低級亞烷基”較好為亞甲基、亞乙基、亞丙基或甲基亞甲基。
式中的 較好為 其中特別好的是6元環(huán)。
“烴環(huán)”為飽和或不飽和的單環(huán)或稠合烴環(huán)。包括“芳基”或“環(huán)烷基”，特別好的是“芳基”。
“芳基”較好為碳原子數(shù)6～14的芳基，還包括芳基的任意碳原子和氫原子發(fā)生加成反應(yīng)而獲得的二氫體、四氫體及六氫體等。更好的是苯基或萘基。
“雜環(huán)”表示含有1～4個氧原子、硫原子或氮原子等雜原子的雜芳基或飽和雜環(huán)。雜芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等5～6元單環(huán)雜芳基，以及由2個5～6元雜芳基稠合而成的萘啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、苯并噁嗪基、苯并噻唑基、吡啶并吲哚基等二環(huán)式雜芳基，對它們無特別限定。飽和雜環(huán)較好為5～7元環(huán)，特別好的是哌啶基和哌嗪基。
“可取代的烴環(huán)”或“可取代的雜環(huán)”中的“取代基”只要是一般可取代這些環(huán)的基團即可。較好的是F、Cl、Br和I等鹵原子，低級烷基，乙烯基等低級鏈烯基，乙炔基等低級炔基，-OH、-SH、三氟甲基等鹵代低級烷基，-O-鹵代低級烷基，-O-低級烷基，-S-低級烷基，-CO-O-低級烷基，-O-低級鏈烯基-CO-O-低級烷基，-COOH，-SO2-低級烷基，-SO-低級烷基，-CO-低級烷基，-CO-NH2，-CO-NH-低級烷基，-CO-N(低級烷基)2，-NO2-，-CN、-NH2、-NH-低級烷基，-N(低級烷基)2、-O-低級亞烷基-O-，-NH-CO-低級烷基及酮基(＝O)等?？墒褂?～5個取代基，較好是使用1～3個取代基。
本發(fā)明化合物(I)具有至少1個手性碳，存在以此為基礎(chǔ)的(R)體、(S)體等光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體和非對映立體異構(gòu)體等。此外，由于不同取代基種類，還存在幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些異構(gòu)體的分離物或混合物。
本發(fā)明化合物(I)可與酸形成鹽。所述鹽包括與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸等無機酸，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有機酸形成的酸加成鹽。本發(fā)明還包括化合物(I)的水合物、乙醇等溶劑合物和多晶型物質(zhì)。
本發(fā)明化合物還包括在生物體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榍笆鐾ㄊ?I)表示的化合物或其鹽的化合物，即所謂的預(yù)抑制劑(prodrad)。形成本發(fā)明化合物的預(yù)抑制劑(prodrad)的基團包括Prog.Med.5；2157-2161(1985)中記載的基團，廣川書店1990年刊《醫(yī)藥品開發(fā)》第7卷分子設(shè)計163～198頁記載的基團。
制備方法本發(fā)明化合物(I)可通過各種制備方法制得。下面，對具有代表性的制備方法進行說明。
制備方法1 式中，R1、R2、R3、R4、R5、m、n、q及D環(huán)的含義如前所述。
本制備方法是使氨基化合物(II)和丙烯酸進行酰胺化反應(yīng)，獲得化合物(III)。然后，使化合物(III)和環(huán)狀氨基化合物(IV)進行邁克爾加成反應(yīng)，獲得本發(fā)明化合物(I)。
酰胺反應(yīng)可采用酰氯、酰溴等酰鹵，酰基疊氮，N-羥基苯并三唑(HOBT)，對硝基苯酚和N-羥基琥珀酰亞胺等的活性酯，用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和碳二咪唑(CDI)等縮合劑等。邁克爾加成反應(yīng)可在甲苯、苯、四氫呋喃、二氯乙烷、乙醇、二噁烷等溶劑中，在冰冷卻下或室溫下或加溫條件下進行。此外，可添加三乙胺、三通B(triton B，氫氧化四烴銨R4NOH)和氫氧化鉀等。
制備方法2 式中，R1、R2、R3、R4、R5、A、m、n、q及D環(huán)的含義如前所述，X表示消去基團，Y表示保護基。
本制備方法是使環(huán)狀氨基化合物(IV)和化合物(V)進行常規(guī)的烷基化反應(yīng)后，脫去羧酸的保護基，獲得化合物(VI)。然后，使化合物(VI)和氨基化合物(II)按照常規(guī)的酰胺化反應(yīng)進行縮合?；蛘呤弓h(huán)狀氨基化合物(IV)和另外合成的化合物(VII)進行烷基化反應(yīng)。
制備方法3 式中，R1、R2、R3、R4、R5、A、m、n、q、D環(huán)及X的含義如前所述，P表示保護基。
本制備方法是使環(huán)狀氨基化合物(IV)和化合物(VIII)進行常規(guī)的烷基化反應(yīng)后，脫去氨基的保護基，獲得化合物(IX)，然后按照常規(guī)方法使化合物(IX)和羧酸(X)或其衍生物進行烷基化反應(yīng)。
制備方法4 式中，R1、R2、R3、R4、R5、A、m、n、q、D環(huán)及X的含義如前所述。
本制備方法是使環(huán)狀氨基化合物(IV)和化合物(XII)進行常規(guī)的還原烷基化反應(yīng)后，脫去氨基的保護基，獲得化合物(XIII)，然后按照常規(guī)的酰胺化反應(yīng)使化合物(XIII)和羧酸(X)或其衍生物進行縮合。或者使環(huán)狀氨基化合物(IV)和另外合成的化合物(XIV)進行常規(guī)的還原烷基化反應(yīng)。還原烷基化反應(yīng)是使環(huán)狀氨基化合物(IV)和化合物(XII)或(XIV)反應(yīng)，分離出生成的席夫堿或不分離，然后還原該席夫堿的方法。還原時可采用金屬氫化物的配合物，如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等或硼烷等還原劑，或通過加氫來完成。
由上述制備方法制得的反應(yīng)生成物可被分離精制，形成游離化合物、其鹽或水合物等各種溶劑合物。利用常規(guī)的成鹽處理可獲得鹽。
分離精制可采用萃取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶化、過濾、重結(jié)晶、各種色譜法等常規(guī)化學(xué)操作完成。
利用異構(gòu)體間的物理化學(xué)差異，通過常規(guī)方法可分離出各種異構(gòu)體。采用一般的旋光拆分法，例如，分步結(jié)晶化或色譜法等可分離出光學(xué)異構(gòu)體。此外，也可由適當(dāng)?shù)木哂泄鈱W(xué)活性的原料化合物合成光學(xué)異構(gòu)體。
進行分步結(jié)晶化時可采用酒石酸衍生物、苦杏仁酸衍生物、樟腦磺酸衍生物等具有光學(xué)活性的有機酸。溶劑則采用可使旋光拆分順利進行的溶劑。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明化合物顯現(xiàn)出具有If電流抑制作用，可選擇性地使心搏率下降，減少心肌的耗氧量等特異活性，可作為心絞痛和心肌梗塞等缺血性心臟疾病，充血性心力衰竭和心律不齊等循環(huán)系統(tǒng)疾病的預(yù)防·治療劑使用。
本發(fā)明化合物對因心肌中氧的供給和消耗的平衡失調(diào)而導(dǎo)致的各種臨床癥狀，例如，胸部心絞痛、心肌梗塞及隨之出現(xiàn)的心律不齊的預(yù)防或治療，心律不齊，特別是上室性心律不齊的預(yù)防或治療的效果非常好。
此外，本發(fā)明化合物通過對血管中血流的壓迫的緩解，可減少粥樣硬化癥，特別是冠狀動脈粥樣硬化癥的并發(fā)癥的發(fā)生。本發(fā)明化合物是能夠抑制過度上升的心搏率，在一般的外科手術(shù)時等可將心搏率控制在一定狀態(tài)下的有用的藥物。
由于本發(fā)明化合物的使心搏率下降的作用可直接抑制If電流，所以不會抑制房室傳導(dǎo)和心臟收縮功能，相對于視障礙而言的心搏率下降作用的選擇性高。此外，心臟中除了作為有利于形成活動電位的離子電流的If電流之外，還存在透過Na通道、K通道及Ca通道的電流等。本發(fā)明化合物的可抑制If電流的用量對心臟中存在的If電流以外的上述離子電流不會產(chǎn)生明顯的抑制作用，所以因If電流以外的電流抑制而出現(xiàn)的副作用較少。此外，本發(fā)明化合物不會導(dǎo)致痙攣等嚴重的副作用。因此，本發(fā)明化合物是一種對前述各種疾病的預(yù)防和治療有用的副作用較少的降心搏率藥物。此外，本發(fā)明化合物還可作為心肌梗塞或高血壓等病癥中因If電流而導(dǎo)致的異位自動能亢進或觸發(fā)活力的抑制劑使用。
由于本發(fā)明化合物通過抑制If電流使心搏率下降，所以也可作為心力衰竭或心律不齊的治療劑使用。
本發(fā)明化合物所具備的藥理作用可通過以下試驗方法確認。
試驗方法1.If電流抑制作用試驗按照Robert E等在Br.J.Pharmacol.110343-349，1993中記載的方法進行If電流抑制作用試驗。
心肌分離打擊重量約為200～400g的雄性Hartley系豚鼠頭部使其氣絕后，切斷其頸動脈一邊放血一邊快速地摘取心臟。將心臟轉(zhuǎn)移到導(dǎo)入了足夠的95％氧氣和5％二氧化碳氣體的混合氣體的Tyrode’s液中，切出竇房結(jié)(起搏)部位(約3×5mm)。在37℃的溫度下，用1.5mg/ml含有膠原酶(Yakult株式會社制)的除Ca2+Tyrode’s液對切出的竇房結(jié)進行約30分鐘的酶處理后，于4℃在富K+溶液(KB回收溶液)中靜置1小時以上。最后，用注射針揉碎處理結(jié)束后的竇房結(jié)部位，再通過移液獲得分離的心臟細胞。
電流測定將以上獲得的分離的心肌撒在專用容器中，對于自行收縮的紡錘型細胞適合采用全細胞模式。以-40mV為定電位，從該電位開始依次在-10、-20、-30……-80mV給予過極化脈沖(1秒)，激起If電流。由于在-80mV的過極化脈沖激起的If電流最大，所以在藥效評估時測定被檢化合物對-80mV的脈沖激起的If電流的作用。
藥效評估從灌流含有被檢化合物的細胞外液(Tyrode液)開始，每隔5秒用-80mV的過極化脈沖激起If電流，記錄約100次脈沖(約8分鐘)，確認藥物作用在90次脈沖以上達到飽和。分別測定灌流藥液前及90次脈沖后獲得的If電流，通過50％的If電流被抑制時的物質(zhì)濃度(IC50)比較被檢化合物的If電流抑制作用。
結(jié)果本發(fā)明的實施例化合物的IC50值為10-8M～10-5M。
2.降心搏率作用試驗按照Walter K.等在Eur.J.Pharmacol.104(1-2)9-18，1984中記載的方法進行降心搏率作用試驗。
打擊重量約為250～400g的雄性Hartley系豚鼠頭部使其氣絕后，放血致死，摘取心臟。在導(dǎo)入了足夠的95％氧氣和5％二氧化碳氣體的混合氣體的Tyrode’s液中制作右心房標本。將標本放置在不銹鋼制掛鉤上，懸掛在負荷張力為1.0g的導(dǎo)入了足夠的95％氧氣和5％二氧化碳氣體的混合氣體的Tyrode’s液的馬格納斯管內(nèi)，記錄自動振動的心搏數(shù)。懸掛標本后穩(wěn)定放置1小時以上，然后每隔30～45分鐘在馬格納斯管內(nèi)累積添加被驗化合物，從被驗化合物投入30分鐘后的值求得濃度-作用曲線，評估效果。在被驗化合物投入前自動心搏數(shù)減少30％的物質(zhì)濃度(EC30)下比較降心搏率作用。其結(jié)果是，本發(fā)明化合物顯現(xiàn)出較強的降心搏率作用。本試驗的結(jié)果如表A所示。
表A

3.痙攣現(xiàn)象試驗在覺醒狀態(tài)下，將重量為250～350g的雄性Wister系大鼠固定在籠子中，從其尾靜脈投入被檢化合物。對各只豚鼠靜脈注射20mg/kg或40mg/kg的被檢化合物后，觀察動物在非拘束下的行動約1小時。根據(jù)觀察過程中被檢化合物對大鼠自發(fā)行動的影響評估是否出現(xiàn)痙攣現(xiàn)象。
其結(jié)果是，本發(fā)明化合物通過靜脈給藥40mg/kg也不會誘發(fā)痙攣，而在背景技術(shù)中引用的日本專利公開公報平2-138172號的實施例8的化合物、WO98/13364號的實施例24及33的化合物在其一半的給藥量，即20mg/kg下就會誘發(fā)痙攣(表B)。
表B


從上述結(jié)果可出，本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上的特征顯現(xiàn)在導(dǎo)入的酰胺部分，本發(fā)明化合物不會引發(fā)痙攣，且能夠有效抑制If電流，并可使心搏率下降。
用一般制藥學(xué)上允許的載體可調(diào)制出含有1種或2種以上本發(fā)明化合物或其鹽的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的給藥途徑包括經(jīng)口給藥或注射劑、栓劑、經(jīng)皮劑、吸入劑或膀胱內(nèi)注入等非經(jīng)口給藥方式。
給藥量可考慮給藥對象的年齡、性別等根據(jù)不同情況決定，通常的給藥量是成人1天0.1mg/kg～100mg/kg左右，可1次給藥也可分2～4次給藥。此外，根據(jù)癥狀靜脈給藥時，一般成人1天0.01mg/kg～10mg/kg，可1次注射也可分數(shù)次注射。
制劑用載體包括固體或液體非毒性醫(yī)藥用物質(zhì)。
本發(fā)明的經(jīng)口給藥的固體組合物包括片劑、丸劑、膠囊劑、散劑和顆粒劑等。這種固體組合物中的至少1種活性物質(zhì)和至少1種惰性稀釋劑混合，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、果膠、偏硅酸鋁酸鎂。按照常規(guī)方法，該組合物中還可含有上述惰性稀釋劑以外的添加劑，例如，硬脂酸鎂等潤滑劑，纖維素乙醇酸鈣等崩解劑，乳糖等穩(wěn)定劑，谷氨酸或天冬氨酸等助溶劑。還可根據(jù)需要，在片劑或丸劑外包裹蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等的糖衣或胃溶性、腸溶性薄膜。
非經(jīng)口給藥的注射劑包括無菌水性或非水性溶液劑、懸浮劑和乳濁劑。水性溶液劑、懸浮劑包括注射劑用蒸餾水及生理食鹽水。非水溶性溶液劑和懸浮劑包括乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、可可油、橄欖油、蓖麻油等植物油，乙醇等醇類，阿拉伯膠和吐溫80等。上述組合物中還可包含等張劑，防腐劑，濕潤劑，乳化劑，分散劑，乳糖等穩(wěn)定劑，谷氨酸、天冬氨酸等助溶劑等添加劑。組合物可通過濾菌膜的過濾及配合使用殺菌劑或光照實現(xiàn)無菌化。制得的組合物或無菌固體組合物可在使用前用無菌水或無菌注射用溶劑溶解后再使用。
實施發(fā)明的最佳狀態(tài)以下，通過實施例對本發(fā)明的目的化合物及制備方法進行說明，但本發(fā)明并不僅限于這些實施例。本發(fā)明化合物的原料化合物的制備方法如參考例所述。
參考例1以30ml的3，4-二甲氧基苯胺4.6g的四氫呋喃溶液、5.0ml三乙胺和2.68ml丙烯酰氯為原料，按照常規(guī)方法進行酰化反應(yīng)，制得5.22g為白色結(jié)晶的3，4-二甲氧基丙烯酰苯胺。
與參考例1同樣合成的參考例1-1～1-9的化合物見后述的表1。
參考例2以40ml的(±)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉2.53g的二氯甲烷溶液、3.0g的N-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶甲酸、3.0g的1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺的鹽酸鹽、0.89g的1-羥基苯并三唑為原料，按照常規(guī)方法進行酰胺化反應(yīng)，制得3.77g(±)-6，7-二甲氧基-2-{[1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶基]羰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉。然后，按照常規(guī)方法，用10ml含有4N鹽酸的乙酸乙酯溶液對3.77g的(±)-6，7-二甲氧基-2-{[1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶基]羰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉進行脫保護處理，獲得2.30g為無色結(jié)晶的(±)-6，7-二甲氧基-2-[(3-哌啶基)羰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽。
與參考例2同樣合成的參考例2-1～2-11的化合物見后述的表1。
參考例3按照常規(guī)方法使3.19g的(±)-6，7-二甲氧基-2-[(3-哌啶基)羰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽脫鹽后，使30ml所得殘渣的乙腈溶液和2.85g的N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺及1.55g碳酸鉀按照常規(guī)方法進行烷基化反應(yīng)，獲得3.83g的(±)-6，7-二甲氧基-2-{[3-(2-鄰苯二甲酰亞胺乙基)哌啶基]羰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉。然后，按照常規(guī)方法，用45ml含有40％甲胺的甲醇溶液對以上獲得的3.83g的(±)-6，7-二甲氧基-2-{[3-(2-鄰苯二甲酰亞胺乙基)哌啶基]羰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉進行脫保護處理，獲得2.67g黃色泡沫狀的(±)-2-{[3-(2-氨基乙基)哌啶基]羰基}-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
與參考例3同樣合成的參考例3-1～3-4的化合物見后述的表1。
參考例4按照常規(guī)方法，使10ml的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙腈1.77g的二甲基甲酰胺溶液、1.00g氫化鈉和4.26g碘甲烷進行烷基化反應(yīng)，獲得1.78g的2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙腈。然后，按照常規(guī)方法，使30ml的2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙腈1.75g的乙醇溶液和3.0ml的28％的氨水溶液及4.3g拉奈鎳進行接觸加氫反應(yīng)，獲得1.59g的2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙胺。接著，按照常規(guī)方法，使8ml的2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙胺1.58g的甲酸溶液和0.252g多聚甲醛進行環(huán)化反應(yīng)，獲得1.34g淡黃色油狀6，7-二甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。按照常規(guī)方法，使10ml的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙腈1.77g的二甲基甲酰胺溶液和1.00g氫化鈉及4.26g甲基碘進行烷基化反應(yīng)，獲得1.78g的2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙腈。然后，按照常規(guī)方法，使30ml的2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙腈1.75g的乙醇溶液和3.0ml的28％的氨水溶液及4.3g拉奈鎳進行接觸加氫反應(yīng)，獲得1.59g的2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙胺。接著，按照常規(guī)方法，使8ml的2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙胺1.58g的甲酸溶液和0.252g多聚甲醛進行環(huán)化反應(yīng)，獲得1.34g淡黃色油狀6，7-二甲氧基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
實施例1在加熱回流下，對0.268g的(±)-6，7-二甲氧基-2-[(3-哌啶基)羰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉和0.166g的3，4-二甲氧基丙烯酰苯胺的甲苯懸浮液3ml攪拌一晚。減壓蒸去反應(yīng)液，在所得殘渣中加入1N氫氧化鈉水溶液，使反應(yīng)液呈堿性后，用氯仿萃取，再用無水硫酸鎂干燥有機層。濾去干燥劑后，減壓蒸餾，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶4)精制。在所得油狀物的乙酸乙酯溶液8ml中加入含有4N鹽酸的乙酸乙酯溶液0.227ml后，減壓蒸餾溶劑。所得殘渣用乙酸乙酯-乙醇結(jié)晶，獲得0.337g為無色結(jié)晶的(±)-3-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]-N-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺鹽酸鹽。
實施例2用3.35g的(±)-6，7-二甲氧基-2-[(3-哌啶基)羰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉和1.91g的3，4-亞甲二氧基丙烯酰苯胺，按照實施例1的方法制得4.95g為無色結(jié)晶的(±)-3-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]-N-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酰胺鹽酸鹽。
實施例3用0.264g的(±)-6，7-二甲氧基-2-[(3-哌啶基)羰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉和0.150g的3，5-二甲氧基丙烯酰苯胺，按照實施例1的方法制得0.243g為無色結(jié)晶的(±)-3-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]-N-(3，5-二甲氧基苯基)丙酰胺1/2草酸鹽。
實施例4用0.270g的(±)-6，7-二甲氧基-2-[(3-哌啶基)羰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉和0.132g的4-甲氧基丙烯酰苯胺，按照實施例1的方法制得0.281g為無色結(jié)晶的(±)-3-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺鹽酸鹽。
實施例5用7.80g的(R)-6，7-二甲氧基-2-[(3-哌啶基)羰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉和3.66g的3，4-亞甲二氧基丙烯酰苯胺，按照實施例1的方法制得11.2g為無色結(jié)晶的(-)-3-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]-N-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酰胺-L-酒石酸鹽。
實施例6用10.9g的(S)-6，7-二甲氧基-2-[(3-哌啶基)羰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉和5.24g的3，4-亞甲二氧基丙烯酰苯胺，按照實施例1的方法制得15.6g為無色結(jié)晶的(+)-3-[(S)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]-N-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酰胺-D-酒石酸鹽。
實施例7在0.65g的(±)-6，7-二甲氧基-2-[(3-哌啶基)羰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽中加入1N氫氧化鈉水溶液，使溶液呈堿性后，用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑，將所得殘渣溶于20ml乙腈中。然后，加入4-溴丁酸乙酯0.32ml和碳酸鉀0.32g，于80℃攪拌8小時。反應(yīng)液冷卻至室溫后，減壓蒸去溶劑，所得殘渣用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。濾去干燥劑后減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝97∶3)精制，在所得0.78g油狀物的乙醇溶液7ml中加入1N的氫氧化鈉水溶液3.7ml，室溫下攪拌3小時。用1N的鹽酸中和后，減壓蒸餾反應(yīng)液，所得殘渣和甲苯共沸2次后，在所得殘渣和8ml的3，4-亞甲二氧基苯胺0.24g的四氫呋喃-8ml的DMF混合溶液中加入0.37g 1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑0.12g，室溫下攪拌一晚。然后，減壓蒸餾反應(yīng)液，在所得殘渣中加入1N氫氧化鈉水溶液，使反應(yīng)液呈堿性后，用氯仿萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾干燥劑后減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝93∶7)精制。在所得殘渣的甲醇溶液中加入0.12g草酸形成草酸鹽，然后用乙酸乙酯-甲醇的混合溶劑結(jié)晶化，獲得0.50g為無色結(jié)晶的(±)-4-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]-N-(3，4-亞甲二氧基苯基)丁酰胺草酸鹽。
實施例8用0.69g的(±)-2-[(3-哌啶基)羰基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽和0.27ml溴代乙酸乙酯，按照實施例7的方法制得0.04g為無色結(jié)晶的(±)-2-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]-N-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙酰胺草酸鹽。
實施例9在(±)-2-{[3-(2-氨基乙基)哌啶基]羰基}-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉0.410g的四氫呋喃(10ml)溶液中加入0.220g胡椒基酸、0.300g的1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺鹽酸鹽和0.090g的1-羥基苯并三唑，室溫下攪拌一晚。減壓蒸餾反應(yīng)液，在所得殘渣中加入1N氫氧化鈉水溶液，使反應(yīng)液呈堿性后，用氯仿萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥后，濾去干燥劑，減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制后，在所得殘渣的甲醇溶液中加入含有4N鹽酸的乙酸乙酯溶液0.40ml形成鹽酸鹽。用丙酮使之結(jié)晶，獲得0.240g為無色結(jié)晶的(±)-N-{2-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-3，4-亞甲二氧基苯甲酰胺鹽酸鹽。
實施例10用0.500g的(±)-2-{[3-(2-氨基乙基)哌啶基]羰基}-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉和0.330g的3-甲氧基苯甲酸，按照實施例9的方法制得0.437g為無色結(jié)晶的(±)-N-{2-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-3-甲氧基苯甲酰胺草酸鹽。
實施例11用0.720g的(±)-2-{[3-(2-氨基乙基)哌啶基]羰基}-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉和0.380g的3，4-二甲氧基苯甲酸，按照實施例9的方法制得0.520g為無色結(jié)晶的(±)-N-{2-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-3，4-二甲氧基苯甲酰胺草酸鹽。
與實施例1同樣合成的實施例12～25的化合物見后述的表2。
與實施例9同樣合成的實施例26～51的化合物見后述的表2。
實施例52于-78℃，在N-(3，4-亞甲二氧基苯甲?；?-N-甲基甘氨酸乙酯0.32g的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加2.8ml氫化二異丁基鋁(0.95M己烷溶液)，在氬氣氛圍氣中，于-78℃攪拌2小時后，在反應(yīng)液中加入1N氯化胺水溶液(3ml)，使溫度回復(fù)到室溫后，用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑后減壓濃縮，獲得粗制的N-(3，4-亞甲二氧基苯甲酰基)-N-甲基甘氨醛。然后，在冰冷卻下，在0.34g的(±)-2-[(3-哌啶基)羰基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽的四氫呋喃(5ml)懸浮液中加入0.14ml三乙胺，在冰冷卻下攪拌10分鐘。在反應(yīng)液中依次加入粗制的N-(3，4-亞甲二氧基苯甲?；?-N-甲基甘氨醛的四氫呋喃(5ml)溶液、0.057ml乙酸、0.25g三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫攪拌一晚。接著，在反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液，使反應(yīng)液呈堿性后，用氯仿萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑后減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝24∶1)精制后，在所得殘渣的甲醇溶液中加入0.028g草酸形成作為草酸鹽的0.075g淡黃色非晶體固體(±)-N-{2-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-N-甲基-(3，4-亞甲二氧基)苯甲酰胺草酸鹽。
實施例53在9.32g的(+)-3-[(S)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]-N-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酰胺的乙醇溶液中加入2.07g富馬酸，減壓蒸餾后，由乙醇/2-丁酮獲得9.38g為無色結(jié)晶的(+)-3-[(S)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]-N-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酰胺富馬酸鹽。
以下，表1所示為參考例的化學(xué)結(jié)構(gòu)式及其物理化學(xué)性狀。表2所示為實施例的化學(xué)結(jié)構(gòu)式及其物理化學(xué)性狀。采用與前述實施例或制備方法中記載的方法幾乎相同的方法或本領(lǐng)域的技術(shù)人員對上述方法略加改變，都能夠容易地制得具有表3所示化學(xué)結(jié)構(gòu)式的化合物。
表中符號的含有如下。Rf參考例，Structure結(jié)構(gòu)，Data數(shù)據(jù)，Ex實施例，Salt鹽，m.p.熔點，NMR核磁共振光譜(以TMS為內(nèi)標)，[α]D旋光度，OMe甲氧基，OEt乙氧基，OiPr異丙氧基，Me甲基，L-TA(L)-酒石酸，D-TA(D)-酒石酸，F(xiàn)u富馬酸表1 表1(續(xù)) 表2 表2(續(xù)) 表2(續(xù)) 表2(續(xù)) 表3 表3(續(xù))
權(quán)利要求
1.通式(I)表示的異喹啉衍生物或其鹽， 上述式中符號含義如下所述A表示低級亞烷基，B表示-C(＝O)-NR5-或-NR5-C(＝O)-，R1及R2表示相同或不同的氫原子、低級烷基、-O-低級烷基，R3、R4及R5表示相同或不同的氫原子、低級烷基，D環(huán)表示可取代的烴環(huán)或可取代的雜環(huán)，m表示1、2或3，n表示0或1，q表示1或2。
2.通式(I’)表示的異喹啉衍生物或其鹽， 上述式中符號含義如下所述A表示低級亞烷基，B表示-C(＝O)-NR5-或-NR5-C(＝O)-，R1及R2表示相同或不同的氫原子、低級烷基、-O-低級烷基，R3、R4及R5表示相同或不同的氫原子、低級烷基，D環(huán)表示可取代的烴環(huán)或可取代的雜環(huán)。
3.N-{2-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺，N-{2-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-3，4-亞甲二氧基苯甲酰胺，(3-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]-N-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酰胺，N-{2-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺，N-{2-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-3-甲氧基苯甲酰胺、N-{2-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-3，4-二氟苯甲酰胺或它們的鹽。
4.以權(quán)利要求1所述的異喹啉衍生物或其鹽為有效組分的醫(yī)藥組合物。
5.如權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組合物，所述組合物具有If電流抑制作用。
6.如權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組合物，所述組合物具有降心搏率作用。
全文摘要
通式(I)表示的本發(fā)明化合物是一種醫(yī)藥品,具有I
文檔編號C07D405/14GK1379773SQ00808270
公開日2002年11月13日 申請日期2000年6月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月3日
發(fā)明者渡邊俊博, 掛扎昭夫, 岡崎利夫, 增田典之, 和田浩一 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社