專利名稱：具有抗腫瘤活性的4－β－胺基－類糖側(cè)鏈－4－脫氧－4’－去甲表鬼臼毒素衍生物及其 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物合成。本發(fā)明涉及一種具有抗腫瘤活性的4—β—胺基—類糖側(cè)鏈—4—脫氧—4’—去甲表鬼臼毒素衍生物及其合成方法。
鬼臼毒素(Podophyllotoxin)是喜馬拉雅鬼臼和美洲鬼臼根莖中的主要芳基四氫萘木脂素類化合物。它具有抗有絲分裂以及癌細(xì)胞的破壞作用。六十年代瑞士Sandoz公司在對鬼臼毒素的進(jìn)一步的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾中發(fā)現(xiàn)了VP—16(Etoposide)和VM—26(Teniposide)，兩者都具有強(qiáng)烈的抗腫瘤活性。七十年代進(jìn)入臨床研究，最終成為兩個(gè)迄今為止最為成功的鬼臼毒素類抗腫瘤藥物。但Etoposide的抗腫瘤譜仍較窄，作用強(qiáng)度也不夠，并有一定的毒副作用。因此，本發(fā)明的目的是為了尋找更為有效且低毒的鬼臼類抗腫瘤藥物，對鬼臼毒素進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究和結(jié)構(gòu)修飾仍然是工作中的重點(diǎn)。
本發(fā)明提供了具有下列結(jié)構(gòu)式的4—β—胺基—類糖側(cè)鏈—4—脫氧—4”—去甲表鬼臼毒素衍生物本發(fā)明化合物如下結(jié)構(gòu)式1 結(jié)構(gòu)式2 結(jié)構(gòu)式3 結(jié)構(gòu)式4 其中(1)結(jié)構(gòu)式1中，當(dāng)2”位為消旋構(gòu)型時(shí)表示本發(fā)明的化合物1；當(dāng)2”位為R構(gòu)型時(shí)表示本發(fā)明的化合物2，當(dāng)2”位為S構(gòu)型時(shí)表示本發(fā)明的化合物3；(2)結(jié)構(gòu)式2中，當(dāng)2”位為消旋構(gòu)型，R1和R2為氫、C1-C7直鏈或支鏈烷基、烯丙基、(甲氧基、鹵素、硝基、羥基等)單取代或多取代的苯基或苯甲基等時(shí)為本發(fā)明的I類衍生物；當(dāng)2”位為R構(gòu)型，R1和R2為氫、C1-C7直鏈或支鏈烷基、烯丙基、(甲氧基、鹵素、硝基、羥基等)單取代或多取代的苯基或苯甲基等時(shí)為本發(fā)明的II類衍生物；當(dāng)2”位為S構(gòu)型，R1和R2為氫、C1-C7直鏈或支鏈烷基、烯丙基、(甲氧基、鹵素、硝基、羥基等)單取代或多取代的苯基或苯甲基等時(shí)為本發(fā)明的III類衍生物；(3)結(jié)構(gòu)式3中，當(dāng)2”位為消旋構(gòu)型，X為鹽酸根、硫酸根、枸櫞酸根、酒石酸根或苯磺酸根等時(shí)表示本發(fā)明的化合物4，當(dāng)2”位為R構(gòu)型，X為鹽酸根、硫酸根、枸櫞酸根、酒石酸根或苯磺酸根等時(shí)表示本發(fā)明的化合物5，當(dāng)2”位為S構(gòu)型，X為鹽酸根、硫酸根、枸櫞酸根、酒石酸根或苯磺酸根等時(shí)表示本發(fā)明的化合物6；(4)結(jié)構(gòu)式4中，當(dāng)2”位為消旋構(gòu)型，R1和R2為氫、C1-C7直鏈或支鏈烷基、烯丙基、(甲氧基、鹵素、硝基、羥基等)單取代或多取代的苯基或苯甲基，X為鹽酸根、硫酸根、枸櫞酸根、酒石酸根或苯磺酸根等時(shí)為本發(fā)明的IV類衍生物，當(dāng)2”位為R構(gòu)型，R1和R2為氫、C1-C7直鏈或支鏈烷基、烯丙基、(甲氧基、鹵素、硝基、羥基等)單取代或多取代的苯基或苯甲基，X為鹽酸根、硫酸根、枸櫞酸根、酒石酸根或苯磺酸根等時(shí)為本發(fā)明的V類衍生物；當(dāng)2”位為S構(gòu)型，R1和R2為氫、C1-C7直鏈或支鏈烷基、烯丙基、(甲氧基、鹵素、硝基、羥基等)單取代或多取代的本發(fā)明的苯基或苯甲基，X為鹽酸根、硫酸根、枸櫞酸根、酒石酸根或苯磺酸根等時(shí)為本發(fā)明的VI類衍生物。
鬼臼毒素的C4位是最重要的修飾位點(diǎn)之一。該位置取代基及相應(yīng)的空間取向等性質(zhì)對化合物的生物活性影響很大。其中以β構(gòu)型氮取代的衍生物活性最好。而VP-16的C-4位的糖基結(jié)構(gòu)可視為2，3-二羥基丙氧基和丙醇縮醛兩個(gè)亞結(jié)構(gòu)組成，見下式 我們在簡化VP-16的糖基結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成了4-β-胺基-(2”位消旋類糖側(cè)鏈)-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物(I)，并為了考察了2”的手性合成了2”位分別為R構(gòu)型和S構(gòu)型的衍生物(II、III)和二羥基化合物1、2、3，以及I、II、III類衍生物和化合物1、2、3的無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。
本發(fā)明的4—β—胺基—類糖側(cè)鏈—4—脫氧—4’—去甲表鬼臼毒素衍生物—化合物1、2、3和I、II、III類衍生物的體外抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果分別見表1、表2、表3表1I類衍生物的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表2II類衍生物的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表3III類衍生物的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果 本發(fā)明的另一目的是提供了上述4—β—胺基—類糖側(cè)鏈—4—脫氧—4’—去甲表鬼臼毒素衍生物的合成方法，該方法包括下列步驟(1)制備I類化合物我們以4’-去甲表鬼臼毒素為原料，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的方法合成4-β-胺基-4’-去甲表鬼臼毒素。利用4-β-胺基-4’-去甲表鬼臼毒素和消旋甘油醛，在還原胺化條件下得到消旋的4-β-(2”，3”-二羥基丙胺基)-4’-去甲表鬼臼毒素，即本發(fā)明的化合物1。用HCl的無水甲醇溶液制備化合物1的鹽酸鹽后，與各種取代的醛或酮在干燥的1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中和酸催化回流條件下得到了本發(fā)明的I類衍生物(見合成路線1)； 合成路線1(2)制備II類化合物使用L-Gulono-1，4-lactone作為手性源，在原甲酸三乙酯和對甲苯磺酸催化，快速柱層析可以得到L-gulono-1，4-lactone縮醛(酮)。柱層析得到的固體或油狀的縮醛(酮)直接用于下一步的氧化反應(yīng)得到不同取代基的S構(gòu)型的2，3-(R1CR2取代)-手性甘油醛，然后與4-β-胺基4-脫氧-4’-去甲表鬼臼毒素在NaBH3CN或NaBH4還原胺化條件下得到II類衍生物。并由II類衍生物中2”，3”-亞丙基取代的化合物在1N鹽酸和丙酮的混合溶劑中水解可得到二羥基化合物，即本發(fā)明的化合物2(見合成路線2)； 合成路線2(3)制備III類化合物采用D-Mannitol為原料，在其1，2位和5，6位形成雙縮醛(酮)后，氧化得到R構(gòu)型的2，3—(R1CR2取代)—甘油醛。Hiroyuki等采用1mol的D-Mannitol和2mol的酮在原甲酸三乙酯和對甲苯磺酸的催化下反應(yīng)，柱層析得到1，2；5，6—雙縮酮的D-Mannitol，直接蒸干后用Pb(OAc)4氧化，不經(jīng)分離直接和4-β-胺基4-脫氧-4’-去甲表鬼臼毒素和消旋的甘油醛在NaBH3CN或NaBH4存在下反應(yīng)得到III類化合物。而對于其他醛或酮，先用氯仿/環(huán)己烷＝1/1為洗脫劑快速柱層析，除去未反應(yīng)的醛或酮，剩余組份用Pb(OAc)4氧化，同樣不經(jīng)分離直接和4-β-胺基4-脫氧-4’-去甲表鬼臼毒素反應(yīng)得到III類化合物(見合成路線3)。 合成路線3本發(fā)明的4—β—胺基—類糖側(cè)鏈—4—脫氧—4’—去甲表鬼臼毒素衍生物有較好的抗腫瘤活性，副作用小。
實(shí)施例14-β-(2”，3”-二羥基丙胺基)-4-脫氧-4’-去甲表鬼臼毒素1的合成4-胺基4-脫氧-4’-去甲表鬼臼毒素(2g，5.01mmol)和甘油醛(0.8g，8.88mmol)溶于甲醇(60ml)和乙腈(90ml)的混合溶劑中。用HCl的無水甲醇溶液調(diào)節(jié)PH值約等于5。室溫下加入NaBH3CN(1.8g)。繼續(xù)攪拌反應(yīng)16小時(shí)。減壓蒸干溶劑，200ml氯仿溶解。分別用5％碳酸氫鈉溶液(40ml*2)、水(40ml*2)、飽和食鹽水(40ml*2)洗滌。無水硫酸鈉干燥。以氯仿/甲醇＝90/1～40/1梯度柱層析分離得白色固體，產(chǎn)率為76.5％。
化合物1的物性數(shù)據(jù)如下收率76.5％.Mp＝133～136℃.EI-MS473(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.68(dd，1H，H-1’a)，2.80～2.86(m，2H，H-1’b，3)，3.22(dd，1H，H-2)，3.65(m，1H，H-3”a)，3.75～3.90(m，8H，2*OCH3，H-4，H-3”b)，4.24～4.38(m，3H，H-11，H-2”)，4.58(d，1H，H-1)，5.99(d，2H，OCH2O)，6.28(s，2H，H-2’，6’)，6.53(s，1H，H-8)，6.86(s，1H，H-5).
實(shí)施例24-β-胺基-(2”-消旋)類糖側(cè)鏈鬼臼毒素衍生物I的制備通法化合物1的鹽酸鹽(100mg，0.20mmol)溶于無水1，2-二氯乙烷(30ml)中，加入要反應(yīng)的醛(酮)(15mmol)和催化量的對甲苯磺酸。加熱回流反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入1ml的三乙胺。反應(yīng)液分別用5％碳酸氫鈉溶液(8ml，*2)、水(8ml*2)、飽和食鹽水(8ml，*2)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，蒸干溶劑后，以乙酸乙酯/環(huán)己烷＝1/1為洗脫劑用硅膠柱層析分離。得白色固體，產(chǎn)率為19.8～56.0％。
所有化合物均通過MS、1H-NMR的鑒定。化合物的物性數(shù)據(jù)如下I-1收率34.2％.Mp＝170～172℃.EI-MS499(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.19(m，3H，CH3)，2.59～2.65(m，1H，H-1’a)，2.68～2.82(m，1H，H-3)，2.84～2.98(m，1H，H-1’b)，3.23～3.30(m，1H，H-2)，3.70～3.73(m，1H，H-3”a)，3.82(s，6H，2*OCH3)，3.84～3.97(m，2H，H-3”b，4)，4.02～4.20(m，3H，H-11，2”)，4.48(d，1H，H-1)，6.00(d，2H，OCH2O)，6.20(s，2H，H-2’，6’)，6.46(s，1H，H-8)，6.98(s，1H，H-5).
I-2收率44.1％.Mp＝183～185℃.EI-MS513(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35(s，3H，CH3)，1.44(s，3H，CH3)，2.71～2.79(m，2H，H-1’a，3)，2.86～2.93(m，1H，H-1’b)，3.26～3.40(m，1H，H-2)，3.73～3.76(m，1H，H-3”a)，3.80(s，6H，2*OCH3)，3.84～3.92(m，2H，H-3”b，4)，4.10～4.18(m，3H，H-11，2”)，4.50(d，1H，H-1)，5.97(d，2H，OCH2O)，6.27(s，2H，H-2’，6’)，6.48(s，1H，H-8)，6.86(s，1H，H-5).
I-3收率56％.Mp＝98～100C.EI-MS527(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.89～0.99(m，3H，CH3)，1.36～1.50(m，2H，CH2CH2CH3)，1.53～1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，2.74～2.80(m，2H，H-1’a，3)，2.86～2.71(m，1H，H-1’b)，3.27～3.42(m，1H，H-2)，3.75～3.81(m，1H，H-3”a)，3.84(s，6H，2*OCH3)，3.86～3.92(m，2H，H-3”b，4)，4.10～4.16(m，3H，H-11，2”)，4.55(d，1H，H-1)，6.03(d，2H，OCH2O)，6.27(s，2H，H-2’，6’)，6.50(s，1H，H-8)，6.90(s，1H，H-5).
I-4收率33.1％.Mp＝168～170℃.EI-MS527(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.89～1.03(m，6H，2*CH3)，1.53～1.57(m，1H，CH)，2.79～2.85(m，2H，H-1’a，3)，2.88～2.72(m，1H，H-1’b)，3.27～3.42(m，1H，H-2)，3.75～3.77(m，1H，H-3”a)，3.87(s，6H，2*OCH3)，3.88～3.95(m，2H，H-3”b，4)，4.12～4.18(m，3H，H-11，2”)，4.60(d，1H，H-1)，6.05(d，2H，OCH2O)，6.27(s，2H，H-2’，6’)，6.54(s，1H，H-8)，6.97(s，1H，H-5).
I-5收率40.3％.Mp＝202～204℃.EI-MS527(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.88(s，3H，CH2CH3)，1.38(s，3H，CH3)，1.58～1.76(m，2H，CH2)，2.81～2.86(m，2H，H-1’a，3)，2.88～2.73(m，1H，H-1’b)，3.26～3.42(m，1H，H-2)，3.77～3.80(m，1H，H-3”a)，3.85(s，6H，2*OCH3)，3.87～3.94(m，2H，H-3”b，4)，4.12～4.17(m，3H，H-11，2”)，4.56(d，1H，H-1)，5.99(d，2H，OCH2O)，6.27(s，2H，H-2’，6’)，6.48(s，1H，H-8)，6.87(s，1H，H-5).
I-6收率51.2％.Mp＝135～138℃.EI-MS541(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.83～0.98(s，6H，2*CH3)，1.56～1.69(m，4H，2*CH2)，2.71～2.82(m，2H，H-1’a，3)，2.95～3.00(m，1H，H-1’b)，3.26～3.31(m，1H，H-2)，3.56～3.60(m，1H，H-3”a)，3.75(s，6H，2*OCH3)，3.93～4.23(m，2H，H-3”b，4)，4.23～4.32(m，3H，H-11，2”)，4.50(d，1H，H-1)，5.97(d，2H，OCH2O)，6.27(s，2H，H-2’，6’)，6.48(s，1H，H-8)，6.84(s，1H，H-5).
I-7收率21.6％.Mp＝142～144℃.EI-MS581(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.24(s，3H，CH3)，1.64～1.71(m，6H，CH(CH3)2)，1.97～2.16(m，4H，CH2CH2)，2.70～2.82(m，2H，H-1’a，3)，2.87～3.02(m，1H，H-1’b)，3.27～3.31(m，1H，H-2)，3.58～3.65(m，1H，H-3”a)，3.77(s，6H，2*OCH3)，3.91～4.22(m，2H，H-3”b，4)，4.24～4.30(m，3H，H-11，2”)，4.52(m，1H，H-1)，4.92(s，1H，CH)，5.98(d，2H，OCH2O)，6.28(s，2H，H-2’，6’)，6.49(s，1H，H-8)，6.86(s，1H，H-5).
I-8收率36.2％.Mp＝205～207℃.EI-MS539(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.69～1.89(m，8H，Hin cyclopentylidene)，2.80～2.86(m，2H，H-1’a，3)，2.93～3.01(m，1H，H-1’b)，3.28～3.33(dd，1H，H-2)，3.61(t，1H，H-3”a)，3.77(s，6H，2*OCH3)，3.98～4.03(m，2H，H-3”b，4)，4.22～4.39(m，3H，H-11，2”)，4.48(dd，1H，H-1)，5.97(t，2H，OCH2O)，6.28(s，2H，H-2’，6’)，6.49(s，1H，H-8)，6.90(s，1H，H-5).
I-9收率41.2％.Mp＝197～199℃.EI-MS553(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.42(s，2H，H at the 4thpoSitioin in cyclohexylidene)，1.63(m，8H，H in cyclohexylidene)，2.78～3.03(m，3H，H-1’，3)，3.30(dd，1H，H-2)，3.64(m，1H，H-3”)，3.72(m，1H，H-4)，3.77(s，6H，2*OCH3)，4.09(m，1H，H-3”)，4.28～4.42(m，3H，H-11，2”)，4.51(dd，1H，H-1)，6.00(t，2H，OCH2O)，6.28(s，2H，H-2’，6’)，6.49(s，1H，H-8)，6.92(s，1H，H-5).
I-10收率30.5％.Mp＝123～125℃.EI-MS561(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.68～2.78(m，2H，H-1’a，3)，2.83～2.93(m，1H，H-1’b)，3.19～3.23(m，1H，H-2)，3.58～3.63(m，1H，H-3”a)，3.63(s，6H，2*OCH3)，3.91～4.20(m，2H，H-3”b，4)，4.22～4.33(m，3H，H-11，2”)，4.52(d，1H，H-1)，5.42(s，1H，CH)，5.98(d，2H，OCH2O)，6.20(s，2H，H-2’，6’)，6.50(s，1H，H-8)，6.82(s，1H，H-5)，7.28～7.49(m，5H，H in aromaticring).
I-11收率32.2％.Mp＝181～183℃.EI-MS575(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.17(s，3H，CH3)，2.63～2.78(m，2H，H-1’a，3)，2.83～2.95(m，1H，H-1’b)，3.11～3.24(m，1H，H-2)，3.58～3.63(m，1H，H-3”a)，3.68(s，6H，2*OCH3)，3.95～4.20(m，2H，H-3”b，4)，4.26～4.34(m，3H，H-11，2”)，4.50(d，1H，H-1)，6.00(s，2H，OCH2O，CH)，6.18(s，2H，H-2’，6’)，6.50(s，1H，H-8)，6.83(s，1H，H-5)，7.32～7.50(m，4H，H in aromatic ring).
I-12收率26.8％.Mp＝216～218℃.EI-MS579(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.70～2.79(m，2H，H-1’a，3)，2.83～2.95(m，1H，H-1’b)，3.20～3.25(m，1H，H-2)，3.54～3.60(m，1H，H-3”a)，3.68(s，6H，2*OCH3)，3.89～4.17(m，2H，H-3”b，4)，4.19～4.27(m，3H，H-11，2”)，4.50(d，1H，H-1)，5.36(s，1H，CH)，5.99(d，2H，OCH2O)，6.18(s，2H，H-2’，6’)，6.48(s，1H，H-8)，6.65～6.72(m，2H，H in aromatic ring)，6.80(s，1H，H-5)，6.85～7.02(m，2H，H in aromatic ring).
I-13收率24.5％.Mp＝167～169℃.EI-MS593(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.63～2.68(m，1H，H-1’a)，2.70～2.75(m，1H，H-3)，2.83～2.90(m，1H，H-1’b)，3.10～3.22(m，1H，H-2)，3.58～3.64(m，1H，H-3”a)，3.68(s，6H，2*OCH3)，3.70(s，3H，OCH3)，3.95～4.17(m，2H，H-3”b，4)，4.22～4.33(m，3H，H-11，2”)，4.53(d，1H，H-1)，5.61(s，1H，CH)，6.00(s，1H，OCH2O)，6.20(s，2H，H-2”，6’)，6.53(s，1H，H-8)，6.60～6.65(s，2H，H in aromatic ring)，6.83(s，1H，H-5)，7.10～7.18(m，2H，Hin aromatic ring).
I-14收率30.9％.Mp＝171～173℃.EI-MS609(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.60～2.67(m，1H，H-1’a)，2.70～2.74(m，1H，H-3)，2.85～2.91(m，1H，H-1’b)，3.13～3.23(m，1H，H-2)，3.55～3.64(m，1H，H-3”a)，3.70(s，6H，2*OCH3)，3.79(s，3H，OCH3)，3.89～4.10(m，2H，H-3”b，4)，4.16～4.30(m，3H，H-11，2”)，4.55(d，1H，H-1)，5.45(s，1H，CH)，6.02(s，1H，OCH2O)，6.21(s，2H，H-2’，6’)，6.53(s，1H，H-8)，6.74～6.93(s，4H，H-5，H in aromatic ring).
I-15收率19.8％.Mp＝190～192℃.EI-MS595(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.66～2.74(m，2H，H-1’a，3)，2.79～2.90(m，1H，H-1’b)，3.18～3.23(m，1H，H-2)，3.54～3.60(m，1H，H-3”a)，3.65(s，6H，2*OCH3)，3.89～4.15(m，2H，H-3”b，4)，4.20～4.33(m，3H，H-11，2”)，4.49(d，1H，H-1)，5.62(s，1H，CH)，6.01(d，2H，OCH2O)，6.19(s，2H，H-2’，6’)，6.50(s，1H，H-8)，6.82(s，1H，H-5)，7.19～7.26(m，4H，Hin aromatic ring).
I-16收率29.3％.Mp＝165～167℃.EI-MS641(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.69～2.78(m，2H，H-1’a，3)，2.82～2.90(m，1H，H-1’b)，3.17～3.22(m，1H，H-2)，3.62～3.68(m，1H，H-3”a)，3.80(s，6H，2*OCH3)，3.89～4.16(m，2H，H-3”b，4)，4.22～4.34(m，3H，H-11，2”)，4.50(d，1H，H-1)，5.60(s，1H，CH)，6.00(d，2H，OCH2O)，6.21(s，2H，H-2’，6’)，6.50(s，1H，H-8)，6.91(s，1H，H-5)，7.13～7.22(m，4H，Hinaromatic ring).
I-17收率33.5％.Mp＝174～176℃.EI-MS606(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.63～2.84(m，3H，H-1’，3)，3.22～3.03(m，1H，H-2)，3.59～3.62(m，1H，H-3”a)，3.71(s，6H，2*OCH3)，3.79～4.17(m，2H，H-3”b，4)，4.22～4.40(m，3H，H-11，2”)，4.57(d，1H，H-1)，5.60(s，1H，CH)，6.03(d，2H，OCH2O)，6.27(s，2H，H-2’，6’)，6.50(s，1H，H-8)，6.71(s，1H，H-5)，7.62～7.70(m，2H，Hin aromatic ring)，8.21～8.27(m，2H，Hin aromatic ring).
I-18收率45.2％.Mp＝130～134℃.EI-MS629(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.70～2.80(m，1H，H-1’a)，2.82～2.93(m，1H，H-3)，2.95～3.08(m，1H，H-1’b)，3.39～3.60(m，2H，H-2，3”a)，3.78(s，6H，2*OCH3)，3.80～4.00(m，2H，H-3”b，4)，4.21～4.34(m，3H，H-11，2”)，4.58(d，1H，H-1)，5.53(s，1H，CH)，6.04(d，2H，OCH2O)，6.22(s，2H，H-2”，6’)，6.50(s，1H，H-8)，7.01(s，1H，H-5)，7.19～7.25(m，3H，H in aromatic ring).
I-19收率22.6％.Mp＝125～127℃.EI-MS620(M+).1H-NMR(400Mz，CDCl3)δppm1.56(s，3H，CH3)，2.65～2.85(m，3H，H-1’，3)，3.20～3.27(m，1H，H-2)，3.59～3.62(m，1H，H-3”a)，3.70(s，6H，2*OCH3)，4.01～4.19(m，2H，H-3”b，4)，4.22～4.42(m，3H，H-11，2”)，4.53(d，1H，H-1)，6.00(d，2H，OCH2O)，6.30(s，2H，H-2’，6’)，6.51(s，1H，H-8)，6.70(s，1H，H-5)，7.57～7.62(m，2H，Hin aromatic ring)，7.82～7.90(m，2H，H in aromatic ring).
I-20收率31.0％.Mp＝184～187℃.EI-MS625(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.65(s，3H，CH3)，2.68～2.77(m，1H，H-1’a)，2.80～2.91(m，1H，H-3)，2.95～3.10(m，1H，H-1’b)，3.40～3.67(m，2H，H-2，3”a)，3.69(s，6H，2*OCH3)，3.81～4.03(m，2H，H-3”b，4)，4.20～4.35(m，3H，H-11，2”)，4.60(d，1H，H-1)，6.00(d，2H，OCH2O)，6.20(s，2H，H-2’，6’)，6.67(s，1H，H-8)，7.00(s，1H，H-5)，7.22～7.61(m，3H，H in aromatic ring)，7.81～8.11(m，4H，H inaromatic ring).
I-21收率23.1％.Mp＝170～171℃.EI-MS551(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.70～2.79(m，2H，H-1’a，3)，2.83～2.92(m，1H，H-1’b)，3.16～3.20(m，1H，H-2)，3.58～3.64(m，1H，H-3”a)，3.60(s，6H，2*OCH3)，3.91～4.21(m，2H，H-3”b，4)，4.22～4.32(m，3H，H-11，2”)，4.51(d，1H，H-1)，5.70(s，1H，CH)，6.00(d，2H，OCH2O)，6.20(s，2H，H-2’，6’)，6.24～6.32(m，2H，Hin aromatic ring)，6.51(s，1H，H-8)，6.81(s，1H，H-5)，7.26(s，1H，H in aromatic ring).
實(shí)施例34-β-胺基-(2”-R構(gòu)型)-類糖側(cè)鏈鬼臼毒素衍生物II的制備通法將要反應(yīng)的醛或酮(14mmol)、原甲酸三乙酯(3.4ml，20.45mmol)和對甲苯磺酸(40～50mg)溶于2ml的DMF中，在95℃的油浴中加熱反應(yīng)40min。冷卻到室溫，加入L-Gulono-1，4-lactone(1g，5.62mmol)，攪拌反應(yīng)至溶液成均相。加入三乙胺(1ml)，攪拌5min后，加40ml氯仿稀釋。反應(yīng)液分別用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)、飽和食鹽水(10ml)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，蒸干溶劑。以氯仿/環(huán)己烷＝1/1和氯仿/甲醇＝15/1快速硅膠柱層析，得到油狀物或固體。不用處理，直接用于下一步的反應(yīng)。
將KIO4(1.9g)和KHCO3(0.85g)溶于6ml水中，攪拌下慢慢加入上面所得的油狀物或固體的THF(6ml)溶液。室溫下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。過濾，用乙酸乙酯(10ml*2)萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，過濾。加入4-胺基4-脫氧-4’-去甲表鬼臼毒素(150mg，0.39mmol)和等當(dāng)量的NaBH3CN，攪拌反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml*2)、飽和食鹽水(10ml*2)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，蒸干溶劑。以氯仿/環(huán)己烷＝1/1和乙酸乙酯/環(huán)己烷＝1/1.7～1/1柱層析，得白色固體。產(chǎn)率為12.1～33.2％。
所有化合物均通過MS、1H-NMR的鑒定。部分化合物的1H-NMR數(shù)據(jù)如下II-1收率33.2％.Mp＝190～192℃.EI-MS 513(M+).[α]D25＝33.8(c＝0.3，DMF).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35(s，3H，CH3)，1.45(s，3H，CH3)，2.72～2.90(m，2H，H-1’a，3)，2.93～3.06(m，1H，H-1’b)，3.28～3.37(m，1H，H-2)，3.66(t，1H，H-3”a)，3.76(s，6H，2*OCH3)，4.02～4.16(m，2H，H-3”b，4)，4.21～4.42(m，3H，H-11，2”)，4.58(d，1H，H-1)，5.97(d，2H，OCH2O)，6.27(s，2H，H-2’，6’)，6.48(s，1H，H-8)，6.89(s，1H，H-5).
II-2收率24.1％.Mp＝183～196℃.EI-MS527(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.86(s，3H，CH3)，1.18(s，3H，CH2CH3)，1.43～1.61(m，2H，CH2)，2.68～2.89(m，2H，H-1’a，3)，2.93～3.07(m，1H，H-1’b)，3.26～3.38(m，1H，H-2)，3.66(t，1H，H-3”a)，3.78(s，6H，2*OCH3)，3.86～4.13(m，2H，H-3”b，4)，4.22～4.44(m，3H，H-11，2”)，4.61(d，1H，H-1)，6.02(d，2H，OCH2O)，6.23(s，2H，H-2’，6’)，6.60(s，1H；H-8)，6.79(s，1H，H-5).
II-3收率25.5％.Mp＝178～180℃.EI-MS541(M+).[α]D25＝-11.6(c＝0.3，DMF).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.90(m，6H，2*(CH2CH3))，1.71(m，4H，2*(CH2CH3))，2.75～2.90(m，2H，H-1’a，3)，2.95～3.03(m，1H，H-1’b)，3.31(m，1H，H-2)，3.68(t，1H，H-3”a)，3.76(s，6H，2*OCH3)，3.98～4.13(m，2H，H-3”b，4)，4.21～4.41(m，3H，H-11，2”)，4.55(d，1H，H-1)，5.95(d，2H，OCH2O)，6.27(s，2H，H-2’，6’)，6.48(s，1H，H-8)，6.90(s，1H，H-5).
II-4收率16.6％.Mp＝156～158℃.EI-MS583(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.90(s，3H，CH3)，1.17～1.61(s，12H，(CH2)6)，2.65～2.88(m，2H，H-1’a，3)，2.92～3.05(m，1H，H-1’b)，3.26～3.35(m，1H，H-2)，3.64(m，1H，H-3”a)，3.70(s，6H，2*OCH3)，3.82～4.06(m，2H，H-3”b，4)，4.20～4.45(m，3H，H-11，2”)，4.60(d，1H，H-1)，4.68(m，1H，CH)，6.03(d，2H，OCH2O)，6.22(s，2H，H-2’，6’)，6.60(s，1H，H-8)，6.78(s，1H，H-5).
II-5收率18.7％.Mp＝144～147℃.EI-MS581(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(s，3H，CH3C(CH2)2CH(CH3)CH3)，1.62(s，3H，CH3C(CH2)2CH(CH3)CH3)，1.66～1.70(m，5H，CH3CCH2CH2CH(CH3)CH3)，1.99～2.10(m，2H，CH3CCH2CH2CH(CH3)CH3)，2.71～2.86(m，2H，H-1’a，3)，2.97～3.07(m，1H，H-1’b)，3.21～3.35(m，1H，H-2)，3.69(t，1H，H-3”a)，3.77(s，6H，2*OCH3)，3.82～3.98(m，1H，H-4)，4.01～4.08(m，1H，H-3”b)，4.21～4.39(m，3H，H-11，2”)，4.53(d，1H，H-1)，5.02～517(m，1H，CH3CCH2CH2CH(CH3)CH3)，5.38(s，1H，4’-OH)，5.93(d，2H，OCH2O)，6.28(s，2H，H-2’，6’)，6.48(s，1H，H-8)，6.85(s，1H，H-5).
II-6收率22.3％.Mp＝201～204℃.EI-MS539(M+).[α]D25＝110.4(c＝0.5，DMF).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.65～1.89(m，8H，H in cyclopentylidene)，2.75～2.87(m，1H，H-1’a)，2.89～2.97(m，1H，H-3)，2.99～3.04(m，1H，H-1’b)，3.27～3.35(dd，1H，H-2)，3.70(t，1H，H-3”a)，3.77(s，6H，2*OCH3)，3.96～4.02(m，2H，H-3”b，4)，4.23～4.37(m，3H，H-11，2”)，4.54(d，1H，H-1)，5.96(d，2H，OCH2O)，6.28(s，2H，H-2’，6’)，6.49(s，1H，H-8)，6.89(s，1H，H-5).
II-7收率21.9％.Mp＝197～200℃.EI-MS553(M+).[α]D25＝75.8(c＝0.3，DMF).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.25～1.61(m，10H，H in cyclohexylidene)，2.71～2.86(m，1H，H-1’a)，2.89～3.94(m，1H，H-3)，2.95～3.04(m，1H，H-1’b)，3.22～3.35(m，1H，H-2)，3.71(t，1H，H-3”a)，3.77(s，6H，2*OCH3)，3.83～4.00(m，1H，H-3”b)，401～4.07(m，1H，H-4)，4.23～4.38(m，3H，H-11，2”)，4.54(d，1H，H-1)，5.95(d，2H，OCH2O)，6.28(s，2H，H-2’，6’)，6.49(s，1H，H-8)，6.90(s，1H，H-5).
II-8收率19.4％.Mp＝152～154℃.EI-MS561(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.75～2.95(m，2H，H-1’a，3)，2.98～3.20(m，2H，H-1’b，2)，3.50～3.62(m，1H，H-3”a)，3.79(s，6H，2*OCH3)，3.96～4.01(m，1H，H-3”b，4)，4.24～4.37(m，3H，H-11，2”)，4.55(d，1H，H-1)，5.61(s，1H，CH)，5.98(d，2H，OCH2O)，6.24(s，2H，H-2’，6’)，6.53(s，1H，H-8)，6.85(s，1H，H-5)，7.31～7.47(m，5H，H in aromatic ring).
II-9收率12.1％.Mp＝188～191℃.EI-MS575(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.36(s，3H，CH3)，2.71～2.84(m，1H，H-1’a)2.86～3.93(m，1H，H-3)，2.95～3.02(m，1H，H-1’b)，3.21～3.35(m，1H，H-2)，3.72(t，1H，H-3”a)，3.78(s，6H，2*OCH3)，3.82～3.99(m，1H，H-3”b)，4.01～4.06(m，1H，H-4)，4.20～4.37(m，3H，H-11，2”)，4.58(d，1H，H-1)，5.64(s，1H，CH)，5.98(d，2H，OCH2O)，6.30(s，2H，H-2’，6’)，6.50(s，1H，H-8)，6.84(s，1H，H-5)，7.30～7.39(m，2H，Hin aromatic ring)，7.75～7.80(m，2H，H in aromatic ring).
II-10收率14.3％.Mp＝111～113℃.EI-MS595(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.73～2.92(m，2H，H-1’a，3)，2.95～3.37(m，2H，H-1’b，2)，3.70(t，1H，H-3”a)，3.76(s，6H，2*OCH3)，3.84～3.99(m，2H，H-3”b，4)，4.22～4.38(m，3H，H-11，2”)，4.54(d，1H，H-1)，5.61(s，1H，CH)，6.01(d，2H，OCH2O)，6.33(s，2H，H-2’，6’)，6.46(s，1H，H-8)，6.84(s，1H，H-5)，7.18～7.30(m，4H，Hin aromatic ring).
II-11收率20.6％.Mp＝180～182℃.EI-MS641(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.76～2.96(m，2H，H-1’a，3)，3.04～3.17(m，1H，H-1’b)，3.23～3.39(m，1H，H-2)，3.76(t，1H，H-3”a)，3.79(s，6H，2*OCH3)，3.82～3.98(m，1H，H-3”b)，4.00～4.04(m，1H，H-4)，4.20～4.35(m，3H，H-11，2”)，4.57(d，1H，H-1)，5.58(s，1H，CH)，5.97(d，2H，OCH2O)，6.24(s，2H，H-2’，6’)，6.49(s，1H，H-8)，6.83(s，1H，H-5)，7.31～7.38(m，2H，H in aromatic ring)，7.42～7.54(m，2H，H inaromatic ring).
實(shí)施例44-β-[2”(R)，3”-二羥基丙胺基]-4-脫氧-4’-去甲表鬼臼毒素2的合成將化合物II-1(100mg)溶于20ml的丙酮中，加入1N的鹽酸調(diào)節(jié)溶液PH值1～2。室溫下攪拌反應(yīng)72小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液將溶液調(diào)至中性。在30℃水浴中減壓蒸餾15min。用乙酸乙酯(20ml*2)萃取，分別用飽和碳酸氫鈉溶液(8ml*2)、飽和食鹽水(8ml*2)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，蒸干溶劑。經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體79mg，產(chǎn)率為76.6％。
化合物2的物性數(shù)據(jù)如下收率76.6％.Mp＝124～127℃.EI-MS473(M+).[α]D25＝-64.9(c＝0.5，DMF).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.66(dd，1H，H-1’a)，2.79～2.85(m，2H，H-1’b，3)，3.22(dd，1H，H-2)，3.64(m，1H，H-3”a)，3.75～3.89(m，8H，2*OCH3，4，3”b)，4.22～4.38(m，3H，H-11，2”)，4.55(d，1H，H-1)，5.97(d，2H，OCH2O)，6.28(s，2H，H-2’，6’)，6.50(s，1H，H-8)，6.81(s，1H，H-5).
實(shí)施例54-β-胺基-(2”-S構(gòu)型)-類糖側(cè)鏈鬼臼毒素衍生物III的制備通法
在2ml的DMF中加入D-甘露醇(1g，5.5mmol)、原甲酸三乙酯(1ml)、催化量的對甲苯磺酸和要反應(yīng)的醛或酮(11mmol)(制備III-1時(shí)使用的是乙醛二乙縮醛)。室溫下攪拌反應(yīng)16小時(shí)。加入25ml氯仿稀釋，水洗兩次(8ml*2)，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑得油狀物。除在制備III-1～I(xiàn)II-6時(shí)此油狀物可直接用于下一步反應(yīng)外，在其余的制備過程中，此油狀物用氯仿/環(huán)己烷＝1/1、乙酸乙酯/環(huán)己烷＝1/3～1/1柱層析，得油狀物或固體，直接用于下一步反應(yīng)。將上面所得的油狀物或固體溶于15ml的THF中，在冰浴條件下，加入Pb(OAc)4(2.43g，5.5mmol)，繼續(xù)在冰浴下攪拌反應(yīng)半小時(shí)。撤去冰浴后再反應(yīng)半小時(shí)。過濾，在濾液中加入4-胺基4-脫氧-4’-去甲表鬼臼毒素(150mg，0.39mmol)和等當(dāng)量的NaBH3CN，室溫下反應(yīng)16小時(shí)。減壓蒸去大部分溶劑，氯仿(25ml)稀釋，飽和碳酸氫鈉溶液(10ml*2)、飽和食鹽水(10ml*2)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，蒸干溶劑。以氯仿/環(huán)己烷＝1/1和乙酸乙酯/環(huán)己烷＝1/1.7～1/1柱層析，得白色固體。產(chǎn)率為11.9～39.6％。
所有化合物均通過MS、1H-NMR的鑒定。全部化合物的物性數(shù)據(jù)如下III-1收率19.3％.Mp＝121～123℃.EI-MS499(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.23(t，3H，CH3)，2.60～2.71(m，1H，H-1’a)，2.73～2.84(m，1H，H-3)，2.86～2.97(m，1H，H-1’b)，3.24～3.28(m，1H，H-2)，3.43～3.50(m，1H，H-3”a)，3.62(s，6H，2*OCH3)，3.64～3.69(m，1H，H-4)，3.83(t，1H，H-3”b)，4.02～4.22(m，3H，H-11，2”)，4.42(d，1H，H-1)，4.95(t，1H，CH)，5.97(d，2H，OCH2O)，6.20(s，2H，H-2’，6’)，6.46(s，1H，H-8)，6.96(s，1H，H-5).
III-2收率39.6％.Mp＝205～207℃.EI-MS513(M+).[α]D25＝44.3(c＝0.5，DMF).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.36(s，3H，CH3CCH3)，1.44(s，3H，CH3CCH3)，2.60～2.70(m，1H，H-1’a)，2.70～2.87(m，1H，H-3)，2.96～3.08(m，1H，H-1’b)，3.27(dd，1H，H-2)，3.64(t，1H，H-3”a)，3.77(s，6H，2*OCH3)，3.84～3.92(m，1H，H-4)，4.07(t，1H，H-3”b)，4.15～4.33(m，3H，H-11，2”)，4.51(d，1H，H-1)，5.37(s，1H，4’-OH)，5.97(s，2H，OCH2O)，6.28(s，2H，H-2’，6’)，6.48(s，1H，H-8)，6.83(s，1H，H-5).
III-3收率25.4％.Mp＝115～117℃.EI-MS527(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.94(m，3H，CH2CH2CH3)，1.35～1.50(m，2H，CH2CH2CH3)，1.54～1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，2.74～3.01(m，2H，H-1’a，3)，3.24～3.33(m，1H，H-1’b)，3.41(dd，1H，H-2)，3.42～3.55(m，1H，H-3”a)，3.76(s，6H，2*OCH3)，3.82～3.89(m，1H，H-4)，4.03～4.37(m，4H，H-3”b，11，2”)，4.48(d，1H，H-1)，4.90(t，1H，CH)，6.01(s，2H，OCH2O)，6.26(s，2H，H-2’，6’)，6.50(s，1H，H-8)，6.88(s，1H，H-5).
III-4收率22.1％.Mp＝174～177℃.EI-MS527(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.88(s，6H，2*CH3)，1.74～1.81(m，1H，CH(CH3)2)，2.80～3.03(m，2H，H-1’a，3)，3.30～3.39(m，1H，H-1’b)，3.62～3.89(m，6H，H-2，3”a，2*OCH3)，3.92～4.04(m，1H，H-4)，4.08(t，1H，H-3”b)，4.24～4.66(m，5H，H-11，2”，1，CHCH(CH3)2)，6.05(s，2H，OCH2O)，6.27(s，2H，H-2’，6’)，6.54(s，1H，H-8)，6.97(s，1H，H-5).
III-5收率33.8％.Mp＝192～194℃.EI-MS527(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.94(t，3H，CH2CH3)，1.26(s，3H，CH3)，2.63～2.77(m，1H，H-1’a)，2.78～2.84(m，1H，H-3)，2.95～3.09(m，1H，H-1’b)，3.23～3.34(m，1H，H-2)，3.58～3.66(m，1H，H-3”a)，3.77(s，6H，2*OCH3)，3.84～3.94(m，1H，H-4)，4.02～4.18(m，1H，H-3”b)，4.21～4.39(m，3H，H-11，2”)，4.53(d，1H，H-1)，5.40(s，1H，4’-OH)，5.98(s，2H，OCH2O)，6.28(s，2H，H-2’，6’)，6.49(s，1H，H-8)，6.84(s，1H，H-5).
III-6收率36.7％.Mp＝206～207℃.EI-MS541(M+).[α]D25＝-20.7(c＝0.5，DMF).1H-NMR(400MHz，CDCl3)6ppm0.85(m，6H，2*(CH2CH3))，1.64(m，4H，2*(CH2CH3))，2.62～2.82(m，2H，H-1’a，3)，2.98(t，1H，H-1’b)，3.28(dd，1H，H-2)，3.58(t，1H，H-3”a)，3.75(s，6H，2*OCH3)，3.95～4.02(m，1H，H-4)，4.11(t，1H，H-3”b)，4.21～4.38(m，3H，H-11，2”)，4.50(d，1H，H-1)，5.97(d，2H，OCH2O)，6.27(s，2H，H-2’，6’)，6.48(s，1H，H-8)，6.84(s，1H，H-5).
III-7收率18.6％.Mp＝142～145℃.EI-MS581(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.28(s，3H，CH3C(CH2)2CH(CH3)CH3)，1.64(s，3H，CH3C(CH2)2CH(CH3)CH3)，1.65～1.80(m，5H，CH3CCH2CH2CH(CH3)CH3)，1.99～2.11(m，2H，CH3CCH2CH2CH(CH3)CH3)，2.62～3.03(m，3H，H-1’，3)，3.28(dd，1H，H-2)，3.59～3.64(m，1H，H-3”a)，3.77(s，6H，2*OCH3)，3.85～3.98(m，1H，H-4)，4.05～4.33(m，4H，H-3”b，2”，11)，4.51(d，1H，H-1)，5.02～516(m，1H，CH3CCH2CH2CH(CH3)CH3)，5.99(d，2H，OCH2O)，6.28(s，2H，H-2’，6’)，6.49(s，1H，H-8)，6.85(s，1H，H-5).
III-8收率24.2％.Mp＝199～202℃.EI-MS539(M+).[α]D25＝10.2(c＝0.5，DMF).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.68～1.91(m，8H，H in cyclopentylidene)，2.77～3.11(m，3H，H-1’，3)，3.35(dd，1H，H-2)，3.61～3.67(m，1H，H-3”a)，3.78(s，6H，2*OCH3)，3.90～3.96(m，1H，H-4)，4.09～4.14(m，1H，H-3”b)，4.27～4.42(m，3H，H-11，2”)，4.47(d，1H，H-1)，6.00(t，2H，OCH2O)，6.25(s，2H，H-2’，6’)，6.53(s，1H，H-8)，6.16(s，1H，H-5).
III-9收率30.1％.Mp＝201～204℃.EI-MS553(M+).[α]D25＝32.6(c＝0.3，DMF).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.42(s，2H，H at the 4thposition in cyclohexylidene)，1.43～1.70(m，8H，H in cyclohexylidene)，2.79～3.10(m，3H，H-1’，3)，3.33(dd，1H，H-2)，3.65(m，1H，H-3”a)，3.77(s，6H，2*OCH3)，3.94(m，1H，H-4)，4.11(m，1H，H-3”b)，4.30～4.42(m，3H，H-11，2”)，4.48(d，1H，H-1)，6.02(t，2H，OCH2O)，6.26(s，2H，H-2’，6’)，6.53(s，1H，H-8)，6.99(s，1H，H-5).
III-10收率21.5％.Mp＝179～181℃.EI-MS561(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.65～3.04(m，3H，H-1’，3)，3.26(dd，1H，H-2)，3.54～3.63(m，1H，H-3”a)，3.78(s，6H，2*OCH3)，3.89～3.94(m，1H，H-4)，4.11～4.19(m，1H，H-3”b)，4.29～4.44(m，3H，H-11，2”)，4.50(d，1H，H-1)，5.61(s，1H，CH)，6.00(s，2H，OCH2O)，6.21(s，2H，H-2’，6’)，6.50(s，1H，H-8)，6.84(s，1H，H-5)，7.13～7.22(m，3H，H in aromaticring)，7.27～7.38(m，2H，H in aromatic ring).
III-11收率16.4％.Mp＝197～199℃.EI-MS575(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.10(s，3H，CH3)，2.60～3.02(m，3H，H-1’，3)，3.22～3.26(m，1H，H-2)，3.53～3.60(m，1H，H-3”a)，3.60(s，6H，2*OCH3)，3.70～3.89(m，1H，H-4)，4.03～4.15(m，1H，H-3”b)，4.22～4.43(m，3H，H-11，2”)，4.46(d，1H，H-1)，5.61(s，1H，CH)，6.00(s，2H，OCH2O)，6.18(s，2H，H-2’，6’)，6.50(s，1H，H-8)，6.82(s，1H，H-5)，7.30～7.49(m，4H，H in aromatic ring).
III-12收率20.2％.Mp＝188～191℃.EI-MS620(M+).1H-NMR(400MiHz，CDCl3)δppm1.55(s，3H，CH3)，2.64～2.86(m，3H，H-1’，3)，3.20～3.28(m，1H，H-2)，3.59～3.65(m，1H，H-3”a)，3.69(s，6H，2*OCH3)，4.01～4.19(m，2H，H-3”b，4)，4.22～4.40(m，3H，H-11，2”)，4.50(d，1H，H-1)，6.02(d，2H，OCH2O)，6.30(s，2H，H-2’，6’)，6.51(s，1H，H-8)，6.68(s，1H，H-5)，7.55～7.63(m，2H，H in aromatic ring)，7.82～7.92(m，2H，H in aromatic ring).
III-13收率19.1％.Mp＝96～98℃.EI-MS595(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.64～2.72(m，2H，H-1’a，3)，2.80～2.90(m，1H，H-1’b)，3.15～3.22(m，1H，H-2)，3.52～3.60(m，1H，H-3”a)，3.68(s，6H，2*OCH3)，3.90～4.19(m，2H，H-3”b，4)，4.20～4.38(m，3H，H-11，2”)，4.50(d，1H，H-1)，5.61(s，1H，CH)，6.00(d，2H，OCH2O)，6.20(s，2H，H-2’，6’)，6.51(s，1H，H-8)，6.80(s，1H，H-5)，7.15～7.28(m，4H，H in aromatic ring).
III-14收率23.1％.Mp＝132～134℃.EI-MS641(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.70～2.79(m，2H，H-1’a，3)，2.81～2.90(m，1H，H-1’b)，3.18～3.23(m，1H，H-2)，3.62～3.70(m，1H，H-3”a)，3.75(s，6H，2*OCH3)，3.84～4.17(m，2H，H-3”b，4)，4.22～4.38(m，3H，H-11，2”)，4.54(d，1H，H-1)，5.62(s，1H，CH)，5.98(d，2H，OCH2O)，6.19(s，2H，H-2’，6’)，6.50(s，1H，H-8)，6.91(s，1H，H-5)，7.13～7.27(m，4H，Hin aromatic ring).
III-15收率14.6％.Mp＝122～125℃.EI-MS629(M+).1H-NMR(400MHz，CDC13)δppm2.68～2.79(m，1H，H-1’a)，2.81～2.91(m，1H，H-3)，2.95～3.05(m，1H，H-1’b)，3.38～3.62(m，2H，H-2，3”a)，3.66(s，6H，2*OCH3)，3.80～4.04(m，2H，H-3”b，4)，4.20～4.36(m，3H，H-11，2”)，4.55(d，1H，H-1)，5.62(s，1H，CH)，6.00(d，2H，OCH2O)，6.21(s，2H，H-2’，6’)，6.50(s，1H，H-8)，7.02(s，1H，H-5)，7.17～7.29(m，3H，H in aromatic ring).
III-16收率11.9％.Mp＝180～183℃.EI-MS589(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.88(t，3H，CH2CH3)，1.54～1.79(m，2H，CH2CH3)，2.69～2.93(m，2H，H-1’a，3)，2.96～3.07(m，1H，H-1’b)，3.35～3.60(m，2H，H-2，3”a)，3.67(s，6H，2*OCH3)，3.78～4.05(m，2H，H-3”b，4)，4.18～4.42(m，3H，H-11，2”)，4.56(d，1H，H-1)，6.02(s，2H，OCH2O)，6.20(s，2H，H-2’，6’)，6.50(s，1H，H-8)，7.00(s，1H，H-5)，7.70～7.85(m，4H，Hin aromatic ring).
III-17收率21.2％.Mp＝105～107℃.EI-MS625(M+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.68(s，3H，CH3)，2.68～2.80(m，1H，H-1’a)，2.80～2.92(m，1H，H-3)，2.94～3.08(m，1H，H-1’b)，3.40～3.66(m，2H，H-2，3”a)，3.69(s，6H，2*OCH3)，3.78～4.00(m，2H，H-3”b，4)，4.21～4.35(m，3H，H-11，2”)，4.61(d，1H，H-1)，6.00(d，2H，OCH2O)，6.21(s，2H，H-2’，6’)，6.65(s，1H，H-8)，7.00(s，1H，H-5)，7.20～7.62(m，3H，H in aromatic ring)，7.81～8.15(m，4H，H inaromatic ring).
實(shí)施例64-β-[2”(S)，3”-二羥基丙胺基]-4-脫氧-4’-去甲表鬼臼毒素3的合成將化合物III-6(100mg)溶于20ml的丙酮中，加入1N的鹽酸調(diào)節(jié)溶液PH值1～2。室溫下攪拌反應(yīng)58小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液將溶液調(diào)至中性。在30℃水浴中減壓蒸餾15min。用乙酸乙酯(20ml*2)萃取，分別用飽和碳酸氫鈉溶液(8ml*2)、飽和食鹽水(8ml*2)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，蒸干溶劑。經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體73mg，產(chǎn)率為54.8％。
化合物3的物性數(shù)據(jù)如下收率54.8％.Mp＝126～129℃.EI-MS473(M+).[α]D25＝52.1(c＝0.5，DMF).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.69(dd，1H，H-1’a)，2.80～2.88(m，2H，H-1’b，3)，3.27(dd，1H，H-2)，3.64(m，1H，H-3”a)，3.76～3.88(m，8H，2*OCH3，4，3”b)，4.22～4.43(m，3H，H-11，2”)，4.55(d，1H，H-1)，5.99(d，2H，OCH2O)，6.30(s，2H，H-2’，6’)，6.50(s，1H，H-8)，6.87(s，1H，H-5).
權(quán)利要求
1.一種具有抗腫瘤活性的4—β—胺基—類糖側(cè)鏈—4—脫氧—4’—去甲表鬼臼毒素衍生物，其特征在于該衍生物由下列結(jié)構(gòu)式表示本發(fā)明化合物如下結(jié)構(gòu)式1 結(jié)構(gòu)式2 結(jié)構(gòu)式3 結(jié)構(gòu)式4 其中(l)結(jié)構(gòu)式1中，當(dāng)2”位為消旋構(gòu)型時(shí)表示本發(fā)明的化合物1；當(dāng)2”位為R構(gòu)型時(shí)表示本發(fā)明的化合物2，當(dāng)2”位為S構(gòu)型時(shí)表示本發(fā)明的化合物3；(2)結(jié)構(gòu)式2中，當(dāng)2”位為消旋構(gòu)型，R1和R2為氫、C1-C7直鏈或支鏈烷基、烯丙基、(甲氧基、鹵素、硝基、羥基等)單取代或多取代的苯基或苯甲基等時(shí)為本發(fā)明的I類衍生物；當(dāng)2”位為R構(gòu)型，R1和R2為氫、C1-C7直鏈或支鏈烷基、烯丙基、(甲氧基、鹵素、硝基、羥基等)單取代或多取代的苯基或苯甲基等時(shí)為本發(fā)明的II類衍生物；當(dāng)2”位為S構(gòu)型，R1和R2為氫、C1-C7直鏈或支鏈烷基、烯丙基、(甲氧基、鹵素、硝基、羥基等)單取代或多取代的苯基或苯甲基等時(shí)為本發(fā)明的III類衍生物；(3)結(jié)構(gòu)式3中，當(dāng)2”位為消旋構(gòu)型，X為鹽酸根、硫酸根、枸櫞酸根、酒石酸根或苯磺酸根等時(shí)表示本發(fā)明的化合物4，當(dāng)2”位為R構(gòu)型，X為鹽酸根、硫酸根、枸櫞酸根、酒石酸根或苯磺酸根等時(shí)表示本發(fā)明的化合物5，當(dāng)2”位為S構(gòu)型，X為鹽酸根、硫酸根、枸櫞酸根、酒石酸根或苯磺酸根等時(shí)表示本發(fā)明的化合物6；(4)結(jié)構(gòu)式4中，當(dāng)2”位為消旋構(gòu)型，R1和R2為氫、C1-C7直鏈或支鏈烷基、烯丙基、(甲氧基、鹵素、硝基、羥基等)單取代或多取代的苯基或苯甲基，X為鹽酸根、硫酸根、枸櫞酸根、酒石酸根或苯磺酸根等時(shí)為本發(fā)明的IV類衍生物，當(dāng)2”位為R構(gòu)型，R1和R2為氫、C1-C7直鏈或支鏈烷基、烯丙基、(甲氧基、鹵素、硝基、羥基等)單取代或多取代的苯基或苯甲基，X為鹽酸根、硫酸根、枸櫞酸根、酒石酸根或苯磺酸根等時(shí)為本發(fā)明的V類衍生物；當(dāng)2”位為S構(gòu)型，R1和R2為氫、C1-C7直鏈或支鏈烷基、烯丙基、(甲氧基、鹵素、硝基、羥基等)單取代或多取代的本發(fā)明的苯基或苯甲基，X為鹽酸根、硫酸根、枸櫞酸根、酒石酸根或苯磺酸根等時(shí)為本發(fā)明的VI類衍生物。
2.一種如權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性4—β—胺基—類糖側(cè)鏈—4—脫氧—4’—去甲表鬼臼毒素衍生物的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)制備I類化合物我們以4’-去甲表鬼臼毒素為原料，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的方法合成4-β-胺基-4’-去甲表鬼臼毒素。利用4-β-胺基-4’-去甲表鬼臼毒素和消旋甘油醛，在還原胺化條件下得到消旋的4-β-(2”，3”-二羥基丙胺基)-4’-去甲表鬼臼毒素，即本發(fā)明的化合物1。用HCl的無水甲醇溶液制備化合物1的鹽酸鹽后，與各種取代的醛或酮在干燥的1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中和酸催化回流條件下得到了本發(fā)明的I類衍生物(見合成路線1)； 合成路線1(2)制備II類化合物使用L-Gulono-1，4-lactone作為手性源，在原甲酸三乙酯和對甲苯磺酸催化，快速柱層析可以得到L-gulono-1，4-lactone縮醛(酮)。柱層析得到的固體或油狀的縮醛(酮)直接用于下一步的氧化反應(yīng)得到不同取代基的S構(gòu)型的2，3-(R1CR2取代)-手性甘油醛，然后與4-β-胺基4-脫氧-4’-去甲表鬼臼毒素在NaBH3CN或NaBH4還原胺化條件下得到II類衍生物。并由II類衍生物中2”，3”—亞丙基取代的化合物在1N鹽酸和丙酮的混合溶劑中水解可得到二羥基化合物，即本發(fā)明的化合物2(見合成路線2)； 合成路線2(3)制備III類化合物采用D-Mannitol為原料，在其1，2位和5，6位形成雙縮醛(酮)后，氧化得到R構(gòu)型的2，3—(R1CR2取代)—甘油醛。Hiroyuki等采用1mol的D-Mannitol和2mol的酮在原甲酸三乙酯和對甲苯磺酸的催化下反應(yīng)，柱層析得到1，2；5，6—雙縮酮的D-Mannitol，直接蒸干后用Pb(OAc)4氧化，不經(jīng)分離直接和4-β-胺基4-脫氧-4’-去甲表鬼臼毒素和消旋的甘油醛在NaBH3CN或NaBH4存在下反應(yīng)得到III類化合物。而對于其他醛或酮，先用氯仿/環(huán)己烷＝1/1為洗脫劑快速柱層析，除去未反應(yīng)的醛或酮，剩余組份用Pb(OAc)4氧化，同樣不經(jīng)分離直接和4-β-胺基4-脫氧-4’-去甲表鬼臼毒素反應(yīng)得到III類化合物(見合成路線3)。 合成路線3
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種如權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的4—β—胺基—類糖側(cè)鏈—4—脫氧—4’—去甲表鬼臼毒素衍生物的合成方法，其特征在于其中所述的利用4—β—胺基—4’—去甲表鬼臼毒素和消旋甘油醛制備本發(fā)明化合物1方法中的還原胺化條件是采用在甲醇和乙腈溶劑中，加入NaBH3CN或NaBH4進(jìn)行反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種如權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的4—β—胺基—類糖側(cè)鏈—4—脫氧—4’—去甲表鬼臼毒素衍生物的合成方法，其特征在于其中所述的化合物1鹽酸鹽與各種取代的醛或酮制備本發(fā)明I類衍生物方法中的取代醛或酮為R1COR2，其中R1和R2為氫、C1—C7直鏈或支鏈烷基、烯丙基、(甲氧基、鹵素、硝基、羥基)—單取代或多取代的苯基或苯甲基；催化用的酸為對甲苯磺酸、三氟化硼乙醚的路易代酸或鹽酸無機(jī)鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種如權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的4—β—胺基—類糖側(cè)鏈—4—脫氧—4’—去甲表鬼臼毒素衍生物的合成方法，其特征在于其中所述的在合成II類衍生物中，先制各的S構(gòu)型的2，3—(R1CR2取代)—甘油醛，其中的R1和R2為氫、C1—C7直鏈或支鏈烷基、烯丙基、(甲氧基、鹵素、硝基、羥基)—單取代或多取代的苯基或苯甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種如權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的4—β—胺基—類糖側(cè)鏈—4—脫氧—4’—去甲表鬼臼毒素衍生物的合成方法，其特征在于其中在合成III類衍生物中，先制備的S構(gòu)型的2，3—(R1CR2取代)—甘油醛，其中的R1和R2為氫、C1—C7直鏈或支鏈烷基、烯丙基、(甲氧基、鹵素、硝基、羥基)—單取代或多取代的苯基或苯甲基。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物合成。本發(fā)明提供了具有抗腫瘤活性的4－β－胺基－類糖側(cè)鏈－4－脫氧－4’－去甲表鬼臼毒素衍生物。本發(fā)明化合物對鬼臼毒素C
文檔編號(hào)C07D317/70GK1331078SQ0011678
公開日2002年1月16日 申請日期2000年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月26日
發(fā)明者馬維勇, 陳再新, 張椿年 申請人:國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院