專利名稱：改進(jìn)的去頭屑香波的制作方法
相關(guān)申請本申請是于1994年4月7日提交的申請?zhí)枮?8/224,382的共同未決系列的部分繼續(xù)申請。
本發(fā)明涉及含有酮康唑或elubiol的去頭屑香波。
背景技術(shù)：
酮康唑是具有下式的化合物(±)順-1-乙酰基-4-〔4-〔〔2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基〕甲氧基〕苯基〕哌嗪的通稱 在例如美國專利4335125已由Heeres等人對酮康唑作了最初的描述，其中它主要被用作抗真菌化合物。在美國專利4569935中由Rosenberg等人也描述了將酮康唑用于牛皮癬和脂溢性皮炎的表皮治療。
elubiol是具有下式的化合物(±)順-4〔4-〔〔2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)〕-4-基〕甲氧基〕苯基〕-1-哌嗪羧酸乙酯的通稱
在例如美國專利43351 25中Heeres等人也對elubiol作了最初的描述，其中它主要被用作抗真菌化合物。
在已市售的香波中使用2％的酮康唑(僅在美國經(jīng)處方可使用)用于治療頭屑脫落。該香波的組分包括椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、單月桂醚硫代琥珀酸二鈉、著色劑如F.D.&C40號紅、用以控制pH值的氫氯酸和/或氫氧化鈉、亞氨脲(imidurea)月桂基二銨(laurdimonium)水解的動物膠原蛋白、大粒凝膠120甲基葡萄糖二油酸酯、香精、純水、月桂醚硫酸鈉和酮康唑(2％)。
雖然上述香波有效地用于治療頭屑，但仍需改進(jìn)其化妝品特性如發(fā)泡性和調(diào)理性，以制成一種有效的組合物，如需要，可含有少于2％的活性成份即酮康唑和elubiol。但由于酮康唑和elubiol易于經(jīng)氧化和水解而緩慢降解，任何含有顯著少于2％活性成份的組合物都需經(jīng)有效穩(wěn)定化處理以使其具有可接受的貯存時間。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了具有優(yōu)秀化妝品特性如發(fā)泡性和調(diào)理性的含有酮康唑或elubiol的香波組合物，并且它對降解具有可接受的穩(wěn)定性，因此必要時可制成酮康唑含量少于2％的香波。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種含水香波，該香波含有酮康唑或elubiol、表面活性劑、發(fā)泡劑、增稠劑(該增稠劑足以使最終的組合物在室溫下(即，約20-25℃)的粘度在約4000至約9000cps(mPa.s)范圍內(nèi)、防腐劑、抗氧化劑(該抗氧化劑選自丁基化羥基甲苯和丁基化羥基苯甲醚，該抗氧化劑的含量足以減緩?fù)颠蚧騟lubiol的降解)、以及足以使最終組合物的pH值在約4至約10的范圍內(nèi)，優(yōu)選約6.5至8，更優(yōu)選6.9至7.4的酸、堿或緩沖劑。先有技術(shù)丁基化羥基甲苯的化學(xué)專用名是2，6-二(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚，也稱作2，6-二-叔丁基-對甲苯酚或2，6-二-叔丁基-4-甲苯酚，它是市售的用作食品、動物飼料、石油產(chǎn)品、合成像膠、塑料、動植物油、以及肥皂中的抗氧化劑，以及用作顏料和墨水的防脫落劑。(參見Merck Index，第11版238頁。)丁基化羥基苯甲醚的化學(xué)專用名是2(3)-叔丁基-4-甲氧基苯酚，是市售的尤其用于食品的抗氧化劑。(參見Merck Index，第11版1547頁。)發(fā)明詳述本發(fā)明的香波含有酮康唑或elubiol、至少一種表面活性劑、發(fā)泡劑、增稠劑(該增稠劑足以使最終的組合物在室溫下的粘度在約4000至約9000cps(mPa.s)的范圍內(nèi))、防腐劑(該防腐劑包括丁基化羥基甲苯，它足以防止最終組合物的降解)以及足以使最終組合物的pH值在約4至約10的范圍內(nèi)的酸、堿或緩沖劑。以下將依次對每種成份進(jìn)行討論。
用于本發(fā)明香波中的活性成份，即酮康唑或elubiol的量應(yīng)能有效防止頭屑脫落。已發(fā)現(xiàn)活性成份的有效量應(yīng)為占香波組合物總重量的約0.3％至約3％(重量百分比)。優(yōu)選含量為約0.4％至2％(重量百分比)，更優(yōu)選約0.5％至約1.1％(重量百分比)。濃度低于上述所示范圍時，有效性將會降至不合格水平，若濃度高于3％(重量百分比)，即使加入表面活性劑，酮康唑或elubiol在水性介質(zhì)中有限的穩(wěn)定性將會成為顯著因素。
本發(fā)明的香波含有一種或多種常用于洗滌劑的表面活性劑。以下將具體說明有用的表面活性劑，它們包括下述成份月桂醚(laureth)硫酸鈉，分子式為CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)nOSO3Na的組分，其中n代表平均值為1至4的數(shù)；和椰油酰(cocoyl)肌氨酸鈉，它是椰油酰肌氨酸的鈉鹽。椰油酰肌氨酸是肌氨酸(N-甲基甘氨酸或甲氨基乙酸)的椰子油脂肪酸酰胺。椰子油脂肪酸是肉豆蔻酸、月桂酸、棕櫚酸和硬脂酸的混合物。
其它可用于本發(fā)明香波的表面活性劑包括C14-16烯烴磺酸鈉、月桂基硫酸鈉、椰油酰氨基(cocamido)氧化丙胺、月桂酰氨基(lauramido)DEA(月桂酰氨基二乙醇胺)、椰油酰氨基丙基甜菜堿、油酰氨基(oleamido)MIPA硫化琥珀酸二鈉、椰油酰氨基MIPA硫代琥珀酸二鈉、月桂醚硫代琥珀酸二鈉、椰油兩性羧基(cocoamphocarboxy)甘氨酸酯、以及油酰氨基MEA硫代琥珀酸二鈉。這些表面活性劑均是香波和化妝品領(lǐng)域所熟知的。
本發(fā)明的香波還含有發(fā)泡劑，如脂肪酸單烷醇酰胺和二烷醇酰胺，例如椰油酰胺MEA(是式R-CO-NHCH2CH2OH的椰子油酸單乙醇酰胺混合物，其中R是除去椰子油脂肪酸羧基后的殘基)、椰油酰胺DEA〔式R-CO-N(CH2CH2OH)2的二乙醇酰胺混合物，其中R的定義如上〕、油酰胺MEA和油酰胺DEA。
本發(fā)明的香波中含有增稠劑，該增稠劑可使組合物在室溫下的粘度為約4000至約9000cps(mPa.s)。該增稠劑包括聚羰乙烯(Carbopol)1342，它是C10-30烷基丙烯酸酯、丙烯酸和/或異丁烯酸與蔗糖烯丙基醚交聯(lián)的共聚物。其它適用的增稠劑包括纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素等。加入少量鹽(NaCl)也能控制最終組合物的粘度。鹽的加入量一般是約0.25％-0.6％(重量百分比)。
用于本發(fā)明香波中的防腐劑包括EDTA四鈉鹽(乙二胺四乙酸的四鈉鹽-用作防止由金屬離子引起的降解的螯合劑，還增強(qiáng)抗菌活性)和季胺鹽-15〔1-(3-氯-烯丙基)-3，5，7三氮雜-1-氮翁-金剛烷氯化物-用作抗微生物劑〕。其它適用的防腐劑包括對羥基苯甲酸酯、Kathon CG殺生物劑(5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的混合物)、苯氧基乙醇、芐醇等。
本發(fā)明的香波還可含有其它治療活性劑，如抗脂溢性皮炎劑羥甲辛吡酮，即吡羅克酮的商品名，其化學(xué)名稱為1-羥基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基戊基)-2-(1H)-吡啶酮。
本發(fā)明的重要特征在于發(fā)現(xiàn)小心控制抗氧化劑的用量可有效地穩(wěn)定香波中的酮康唑和elubiol可防止其在50℃下加速老化的13周過程中的降解，該加速老化過程可被看作將其在室溫下貯存兩年的預(yù)演，所述抗氧化劑選自丁基化羥基甲苯(“BHT”)和丁基化羥基苯甲醚(“BHA”)。有效的穩(wěn)定性是指在貯存過程中活性成份的損失不超過10％。BHT和BHA最有效的比例應(yīng)是占香波組合物總重量的約0.01％至約1％，優(yōu)選0.1±0.025％(重量百分比)，(見下表1)。令人意外的是，當(dāng)比例超過該量時，它們對于1 3周加速老化過程中香波的穩(wěn)定將不再有效，這是因為BHT和BHA本身也會降解，盡管在將加速老化過程延長超過13周時，更高比例的BHT和BHA往往更為有效(見下表2)。政府管理部門和藥劑及化妝品工業(yè)上普遍承認(rèn)在50℃下13周的穩(wěn)定性試驗足以用來預(yù)測產(chǎn)品在室溫下經(jīng)過一般的兩年貯存期的穩(wěn)定性。另一重要特征在于基于安全的原因(即，降低皮膚致敏的可能性)，需要使用盡量少的BHT或BHA。
本發(fā)明的香波可含有其它原料，如香精、著色劑、遮光劑、調(diào)理劑如聚季銨鹽-7〔丙烯酰胺季銨鹽和二甲基二烯丙基氯化銨的聚合物〕、珠光劑如二硬脂酸乙二醇酯和單硬脂酸乙二醇酯等符合用于香波組合物標(biāo)準(zhǔn)的原料。
香波中含有酸、堿和緩沖劑以使pH值保持在4-10、優(yōu)選約6.5-8、更優(yōu)選6.9-7.4(為降低皮膚致敏的可能性，中性pH值是理想的)。這些原料的特性和使用方法是本領(lǐng)域已知的。
用于香波的各組分都是常規(guī)用量，例如(a)36％-45％的表面活性劑，(b)2％-6％的發(fā)泡劑，(c)0.3％-3％的酮康唑或elubiol，(d)0.2％-1.3％的增稠劑，(e)0.01％-1％的BHT或BHA；(f)防腐劑，該防腐劑足以延遲最終組合物的降解從而達(dá)到足夠長的貯存時間，(g)酸、堿或緩沖劑，它們可使pH值達(dá)到所需范圍，以及(h)足量水加至100％(即，加入足量水以達(dá)到100％)。香波標(biāo)準(zhǔn)制法在容器中加入1.64％聚羰乙烯(Carbopol)1342原液(采用Quadro分散器使聚合物粉末均勻分散，然后將粉末在真空下加入水流中)和去離子水，并加熱至約70℃。加入兩種表面活性劑(即月桂醚硫酸鈉和椰油酰肌氨酸鈉)，然后加入發(fā)泡劑椰油酰胺MEA，和珠光劑(二硬脂酸乙二醇酯)，并混合至完全溶解。然后加入BHT，并攪拌混合物使其至完全溶解。將溶液稍稍冷卻，隨后攪拌下加入抗真菌成份酮康唑。(酮康唑在pH呈微酸性條件下加入以利于溶解。)將混合物冷卻至約40℃，在該溫度下加入調(diào)理劑(聚季銨鹽-7)、防腐劑季銨鹽15和EDTA四鈉鹽、著色劑和香精，以及用以使溶液增稠的NaCl。采用25％的NaOH水溶液將溶液的pH值調(diào)節(jié)至6.9-7.4，并加入去離子水至最終體積。
采用上述的一般方法制備下列香波組合物實施例1用于中性發(fā)質(zhì)的香波組合物成份重量份(a) (b)月桂醚硫酸鈉30 30椰油酰肌氨酸鈉 10 10椰油酰胺MEA4 4酮康唑USP 1 2二硬脂酸乙二醇酯 1.25 1.25聚季銨鹽-7 1 1Carbopol 1342 0.6 0.6EDTA 鈉鹽 0.5 0.5香精油 0.5 0.5氯化鈉 0.3 0.3氫氧化鈉25％ 0.92 0.9丁基化羥基甲苯 0.1 0.1季銨鹽-15 0.05 0.05著色劑 0.001 0.001去離子水足量 至 100 100實施例2 用于油性發(fā)質(zhì)的香波組合物成份 重量份(a) (b)(c)月桂醚硫酸鈉 33.3 33.3 33.3椰油酰肌氨酸鈉 11 11 11椰油酰胺MEA 4 4 4酮康唑USP1 1 2二硬脂酸乙二醇酯 1.25 1.25 1.25聚季銨鹽-7 0.60.60.6Carbopol 13420.75 0.75 0.75EDTA 鈉鹽0.50.50.5香精油 0.50.50.5氯化鈉 0.30.30.3氫氧化鈉25％ 1.18 1.243 1.18丁基化羥基甲苯 0.10.10.1季銨鹽-150.05 0.05 0.05著色劑 0.0053 0.0053 0.0053去離子水足量 至 100100100實施例3 用于干性或受損發(fā)質(zhì)的香波組合物成份 重量份(a) (b)(c)月桂醚硫酸鈉 30 30 30椰油酰肌氨酸鈉 10 10 10椰油酰胺MEA4 4 4酮康唑USP 1 1 2二硬脂酸乙二醇酯 1.25 1.25 1.25聚季銨鹽-7 5 5 5Carbopol 1342 0.50.50.5EDTA 鈉鹽 0.50.50.5香精油 0.50.50.5氯化鈉 0.40.40.3氫氧化鈉25％ 0.7333 0.733 1.19丁基化羥基甲苯 0.10.10.1季銨鹽-15 0.05 0.05 0.05著色劑 0.0018 0.0018 0.0018去離子水足量 至 100100100在上述實施例1-3的所有組合物中，氫氧化鈉的比例可稍作改變，以達(dá)到更優(yōu)選的pH水平6.9-7.4，鹽(NaCl)的比例也可以改變，以達(dá)到所需粘度。實施例4 穩(wěn)定性研究將上述實施例1(a)的香波組合物〔含有1％酮康唑的用于中性發(fā)質(zhì)的香波組合物〕作為以下穩(wěn)定性研究的對象將含有重量百分比為0％、0.01％、0.1％、0.4％、0.7％和1.0％BHT的香波組合物在50℃下保存24周。在0，4，8，12，16，20和24周時分別從每一組合物中取出試樣并分析酮康唑的含量。下表所示為經(jīng)規(guī)定周數(shù)之后每一試樣中剩余酮康唑的百分比
表1剩余酮康唑與其原始量的百分比在50℃下保存24周的穩(wěn)定性分析如下所示
注除兩種試樣外所有試樣的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差小于2％。
也對在4℃和50℃下保存24周后試樣的BHT含量進(jìn)行分析。結(jié)果列于下表表2BHT分析
1 初始試樣中BHT的百分比。2 含0.1％BHT但不含酮康唑。實施例5含Elubiol香波的穩(wěn)定性研究根據(jù)下表所示制備香波表含有0.1％和0.5％BHT的香波組合物
*組合物A50℃下含0.1％BHT香波保存10周后，剩余的elubiol含量高于98％。*組合物B在40℃下含0.5％BHT香波保存5個月后，剩余的Elubiol含量高于95％。
可推知組合物A和B在室溫下可保存2年。盡管在組合物B中加入了0.5％BHT，但由組合物A的結(jié)果可知，加入0.1％BHT足以使組合物穩(wěn)定從而達(dá)到合格的貯存時間。實施例60.5％酮康唑組合物下表所示的為含0.5％酮康唑的香波組合物表含有0.1％BHT的0.5％酮康唑香波
穩(wěn)定性49℃下(pH7)2個月后 穩(wěn)定性＞92％49℃下(pH8)2個月后 穩(wěn)定性＞95％
權(quán)利要求
1.一種含水香波，該香波含有防止頭屑脫落有效量的選自酮康唑和elubiol的活性成份，還含有表面活性劑、發(fā)泡劑、可使最終組合物在室溫下的粘度在約4000至9000cps(mPa.s)范圍內(nèi)的增稠劑、防腐劑、含量足以減緩活性成份降解的選自丁基化羥基甲苯和丁基化羥基苯甲醚的抗氧化劑、以及含有足以使香波pH值在約4至約10范圍內(nèi)的酸、堿或緩沖劑。
2.權(quán)利要求1的香波，其中pH值在約6.5至約8的范圍內(nèi)。
3.權(quán)利要求2的香波，其中pH值在約6.9至約7.4的范圍內(nèi)。
4.權(quán)利要求1的香波，其中抗氧化劑是丁基化羥基甲苯，它的用量占香波總重量的0.1±0.025wt％。
5.權(quán)利要求2的香波，其中抗氧化劑是丁基化羥基甲苯，它的用量占香波總重量的0.1±0.025wt％。
6.權(quán)利要求3的香波，其中抗氧化劑是丁基化羥基甲苯，它的用量占香波總重量的0.1±0.025wt％。
7.權(quán)利要求4的香波，其中活性成份的用量占香波總重量的約0.3wt％至約3wt％。
8.權(quán)利要求7的香波，其中活性成份的用量占香波總重量的約0.4wt％至約2.0wt％。
9.權(quán)利要求8的香波，其中活性成份的用量占香波總重量的約0.5wt％至約1.1wt％。
10.權(quán)利要求1的香波，它含有一種或多種表面活性劑，所述表面活性劑選自C14-16烯烴磺酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂醚硫酸鈉、椰油酰氨基氧化丙胺、月桂酰氨基DEA、椰油酰氨基丙基甜菜堿、椰油酰肌氨酸鈉、油酰氨基MIPA硫代琥珀酸二鈉、椰油酰氨基MIPA硫代琥珀酸二鈉、月桂醚硫代琥珀酸二鈉、椰油兩性羧基甘氨酸酯、油酰氨基MEA硫代琥珀酸二鈉。
11.權(quán)利要求1的香波，其中發(fā)泡劑選自由椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、油酰胺MEA和油酰胺DEA組成的脂肪酸單烷基酰胺和二烷基酰胺。
12.權(quán)利要求1的香波，其中還含有用作調(diào)理劑的聚季銨鹽-7。
13.權(quán)利要求1的香波，它還含有一種或多種珠光劑，所述珠光劑選自二硬脂酸乙二醇酯和單硬脂酸乙二醇酯。
14.權(quán)利要求1的香波，它還含有一種或多種香精以及一種或多種著色劑。
15.權(quán)利要求1的香波，它含有約占組合物總重量的(a)36％-45％的表面活性劑，(b)2％-6％的發(fā)泡劑，(c)0.3％-3％的活性成份，(d)0.2％-1.3％的增稠劑，(e)0.01％-1％的BHT抗氧化劑，(f)防腐劑，該防腐劑足以減緩最終組合物的降解。(g)酸堿或緩沖劑，它們可使pH達(dá)到6.9至7.4的范圍，以及(h)足量水加至100％。
16.權(quán)利要求13的香波，它含有約占組合物總重量的(a)36％-45％的表面活性劑，(b)2％-6％的發(fā)泡劑，(c)0.3％-3％的活性成份，(d)0.4％-8％的調(diào)理劑，(e)0.2％-1.3％的增稠劑，(f)1％-1.5％的珠光劑，(g)0.5％-1％的防腐劑，(h)0.10.025％BHT抗氧化劑，(i)酸、堿或緩沖劑，它們可使pH達(dá)到6.9至7.4的范圍，(j)香精和著色劑，以及(k)足量水加至100％。
17.一種制備權(quán)利要求1所定義香波的方法，該方法包括以下步驟(a)加熱增稠劑和去離子水的溶液，(b)將溶液(a)與表面活性劑、發(fā)泡劑、任選加入的珠光劑相混合，(c)將溶液(b)與BHT或BHA混合，(d)將溶液(c)與活性成份混合，(e)將(d)溶液稍稍冷卻，并將它與防腐劑、用于增稠的NaCl、任選加入的調(diào)理劑、香精和著色劑相混合，(f)向溶液(e)中加入酸、堿或緩沖劑以達(dá)到pH在4-10的范圍，以及(g)向溶液(f)中加入去離子水至100％。
18.權(quán)利要求1至16中任一權(quán)項的香波，其中活性成份是酮康唑。
19.權(quán)利要求1至16中任一權(quán)項的香波，其中活性成份是elubiol。
全文摘要
一種香波，該香波中含有酮康唑或elubiol表面活性劑，發(fā)泡劑，足以使最終組合物在室溫(即，約20-25℃)下的粘度在約4000至約9000cps(mPa.s)范圍內(nèi)的增稠劑，防腐劑，含量足以減緩?fù)颠蚝蚭lubiol降解的丁基化羥基甲苯或丁基化羥基苯甲醚，以及足以使最終組合物的pH值在約4至約10范圍內(nèi)的酸、堿或緩沖劑。
文檔編號A61Q5/02GK1149250SQ95193302
公開日1997年5月7日 申請日期1995年3月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月7日
發(fā)明者M·尤素夫, J·C·劉, J·C·T·王 申請人:莊臣消費(fèi)品有限公司