專利名稱：包含hdac抑制劑和類維生素a的組合的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組合物，其中含有至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDAC抑制劑)和類維生素A的組合。該組合物優(yōu)選是化妝品制劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑和類維生素A的組合對于治療皺紋特別有用，還能加厚表皮，改善頭發(fā)生長，以及使皮膚明亮，具有均勻膚色。
組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)一起決定組蛋白的乙?；癄顟B(tài)。乙?；瘯绊懙綄虮磉_(dá)的調(diào)控。已發(fā)現(xiàn)，HDAC的抑制劑能改變少數(shù)基因的轉(zhuǎn)錄。組蛋白將DNA組織到核小體中，核小體是染色質(zhì)的常規(guī)重復(fù)結(jié)構(gòu)。核小體含有146bp的DNA，覆蓋在核心組蛋白八聚體周圍。組蛋白八聚體由H3/H4四聚體和兩個H2A/H2B二聚體組成。這些蛋白非常基本，在進(jìn)化中高度保守。全部4個核心組蛋白都具有氨基末端尾巴。這是富含賴氨酸的，并且含有這些組蛋白的轉(zhuǎn)錄后修飾位點(diǎn)的大部分以及大約一半的正電荷殘基。組蛋白的N-末端尾巴穿過且環(huán)繞包裹的DNA雙螺旋。已提出，存在“組蛋白密碼”或“表觀遺傳學(xué)密碼”，其被N-末端尾巴的特定修飾所定義，例如，脫乙?；?乙?；@能對特定基因的轉(zhuǎn)錄活性加以調(diào)節(jié)。該修飾是多蛋白復(fù)合體所需的，以形成轉(zhuǎn)錄激活和轉(zhuǎn)錄遏制的分子機(jī)制。
染色質(zhì)的乙酰化狀態(tài)取決于HAT和HDAC活性。HDAC主要涉及通過利用染色體結(jié)構(gòu)的壓縮(伴隨著中和電荷的乙酰基從組蛋白N-末端尾巴的移除)，對基因轉(zhuǎn)錄加以遏制。
在人類中，已鑒定出了三組HDAC，主要按照它們的結(jié)構(gòu)同源性來對其分組，它們可能涉及染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的成型。第I組HDAC包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，第II組包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10。第I和II組HDAC每個都定位于不同的染色體位點(diǎn)，并且已知對抑制劑敏感。第三組HDAC是保守的SIR2家族蛋白質(zhì)(SIRT 1至7)，其活性完全取決于NAD+，對已知抑制劑不敏感。
HDAC抑制劑被認(rèn)為能延長過乙?；臓顟B(tài)，或通過第I和第II組酶以及通過HDAC和HAT對于核小體的競爭，誘導(dǎo)對特定基因的過乙酰化。通過此種方式，HDAC抑制劑能誘導(dǎo)或激發(fā)特定基因的轉(zhuǎn)錄。HDAC抑制劑被證明是振奮人心的癌癥治療手段，因?yàn)槿藗儼l(fā)現(xiàn)，它們能使得很多腫瘤細(xì)胞的生長被抑制、細(xì)胞分化和凋亡，這是通過對少量基因轉(zhuǎn)錄的改變導(dǎo)致的。對目前已知的HDAC抑制劑的一篇好的綜述可見于ExpertOpin.Ther.Patents 2002，12(9)，第1375-1384頁。
WO 98/00127公開了某些視黃酰氧(retinoyloxy)取代的丁酸亞烴酯以及其藥學(xué)上可接受的鹽，據(jù)稱其適合用于治療癌癥以及其它增殖性疾病。此外，還有報道稱，這些化合物可用于抑制組蛋白脫乙酰酶、改善皺紋、治療或改善皮膚疾病、誘導(dǎo)傷口愈合、治療皮膚潰瘍以及治療胃腸道疾病的方法中。報道稱，已知丁酸和視黃酸的組合可作為分化或抗增殖劑，用于治療癌癥。HDAC抑制劑和視黃醇(retinol)的組合沒有被公開過。
人類皮膚會經(jīng)歷某些正常的角質(zhì)化過程，這賦予皮膚以自身特有的外觀。但是，偶然因素或外界因素，例如，陰冷的天氣、風(fēng)、太陽引發(fā)的光照損害和刺激、雨雪，將破壞皮膚的正常狀況，看起來就會有粗糙、皮屑形成(例如頭皮上的)、過度角質(zhì)化或類似現(xiàn)象。此外，在皮膚老化過程中，很多征兆會出現(xiàn)，尤其是皮膚結(jié)構(gòu)和功能的改變所反映出來的。這些征兆之一是細(xì)紋和深皺紋的出現(xiàn)，其大小和數(shù)量隨著年齡增長。皮膚的微觀外貌(microrelief)會變得不夠均勻，出現(xiàn)不均一的性質(zhì)。隨著年齡增長，皮膚會變得對內(nèi)部或外部的破壞性影響更為敏感，其可能導(dǎo)致手和面部區(qū)域發(fā)癢、變紅或者甚至出現(xiàn)暗斑，這是色素沉著紊亂導(dǎo)致的。這些人們不想看到的征兆可能導(dǎo)致令人不高興的對人年齡的判斷。
化妝品制劑主要用于皮膚護(hù)理。從化妝品的角度看，皮膚護(hù)理的一個目的是加強(qiáng)或重建皮膚作為屏障抵擋環(huán)境影響(例如，紫外線、臟物、化學(xué)品和微生物)以及抵擋內(nèi)在物質(zhì)(例如，水、天然脂類、電解質(zhì))損失的天然功能。如果該功能受損，微生物的攻擊或?qū)Χ拘曰蛑旅粜晕镔|(zhì)的吸收增加將可能導(dǎo)致毒性或過敏性的皮膚反應(yīng)。
皮膚護(hù)理的另一目的是補(bǔ)償日常清洗導(dǎo)致的皮膚脂類和水分的損失。如果天然再生能力不足夠的話，這就是特別重要的。此外，皮膚護(hù)理產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能抵擋環(huán)境影響，特別是抵抗太陽和風(fēng)，以及應(yīng)當(dāng)延緩皮膚老化。
加強(qiáng)或加厚表皮層，以及優(yōu)化的皮膚屏障脂類合成，可以重建皮膚的屏障能力，因此特別具有化妝品價值。減少的皮膚水分流失(TEWL)是油脂屏障完整的跡象，該屏障還可以作為第一道防護(hù)線以保護(hù)免于出現(xiàn)皮膚皺紋。
對于抗衰老化妝品來說最重要的是抑制皮膚細(xì)胞的衰老，以將它們通常的代謝水平保持在恒定且有利的水平上。
與皺紋作戰(zhàn)的另一策略是激發(fā)真皮中的膠原合成。多種降解過程作用于膠原基質(zhì)，它們由外界因素(例如，UV輻射、常規(guī)污染和特別的吸煙污染)或內(nèi)部因素(例如，慢性或亞慢性發(fā)炎)引發(fā)的。修復(fù)功效被破壞和/或受損，會導(dǎo)致真皮的宏觀結(jié)構(gòu)更密以及更少彈性，其進(jìn)而導(dǎo)致深皺紋的形成。增強(qiáng)膠原或其它真皮結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的從頭合成，被認(rèn)為是減少存在的皺紋以及保護(hù)皮膚抵抗新皺紋出現(xiàn)的有用療法。
已知類維生素A(retinoid)能激發(fā)膠原合成，還能調(diào)節(jié)降解過程，例如，通過在基因水平上減少基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)來進(jìn)行。還已經(jīng)提出，類維生素A能激發(fā)天然MMP抑制劑(被稱為TIMP)的形成。此外，類維生素A能增強(qiáng)細(xì)胞更新和分化。通過這些機(jī)制，類維生素A成為了真正的皮膚抗衰老成分。但是，即使它們的功效已被完善建立，但化妝品工業(yè)中，仍需要使其好處進(jìn)一步最大化。
因此，已經(jīng)提出了多種組合。EP-A 610 511公開了維生素A和抗炎劑的組合。HDAC抑制劑沒有被提到。WO 02/02074和WO 98/13020公開了某些化合物可增強(qiáng)視黃酸酯和視黃醇向視黃酸的轉(zhuǎn)化，可與類維生素A組合使用。該文獻(xiàn)沒有涉及HDAC抑制劑。WO 01/74307公開了前列腺素衍生物和維生素A的組合。沒有公開HDAC抑制劑。WO 98/36742公開了維生素A和MMP酶抑制劑的組合，以及用于對人類皮膚隨年齡衰老進(jìn)行治療的用途，但是沒有提到HDAC抑制劑。視黃醇及其衍生物組合某種使皮膚明亮的酸已知可用于修復(fù)光照損害的皮膚，或者防止皮膚在暴露給紫外線后受到光照損害，見，例如WO 94/09756。WO 01/08650公開了某些脂肪酸與某些類維生素A一起使用的用途。所用的脂肪酸是US2003/0003068所述的有效的PRAR激動藥。因此，PPAR激動藥和類維生素A的組合也是有用的。上面提到的所有組合都是本領(lǐng)域范圍內(nèi)的現(xiàn)有技術(shù)，它們可以與本文所述的本發(fā)明的類維生素A和HDAC抑制劑的組合進(jìn)一步組合，或被改進(jìn)。
US 6538030公開了苯基丁酸和衍生物用于治療放射性纖維化或皮膚潰瘍的用途。其還描述了局部(topical)制劑。但是，該文獻(xiàn)沒有提到與類維生素A的組合，以及對衰老相關(guān)的現(xiàn)象的治療。
US 03/0206946報道了HDAC抑制劑用于治療皮膚炎癥的用途，并提供了對于治療結(jié)締組織疾病的療法。其還提供了用于局部治療的組合物。但是該文獻(xiàn)沒有報道上述抑制劑與類維生素A的組合或用于治療皮膚衰老的用途。
脫發(fā)或禿發(fā)癥是人類的常見痛苦。男性和女性中脫發(fā)最常見的形式是呈圖案狀的(patterned)禿頂或雄激素源性禿發(fā)癥。
毛囊尺寸從小的、淺的、毫毛毛囊到大的、深的、末端毛囊都有。毛囊的循環(huán)生長階段是休止期(休眠)、生長期I-III(發(fā)育)、生長期IV-VI(生長)和退行期(消退)。
雄激素源性禿發(fā)癥的發(fā)展過程中，毛囊大小會逐漸縮小，由能產(chǎn)生粗的帶色毛發(fā)纖維(終毛)的大的末端毛囊轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)生細(xì)的無色毛發(fā)纖維(毫毛)的小毫毛毛囊。此外，生長中的生長期毛囊的比例也會降低。
存在多種文獻(xiàn)紀(jì)錄的化妝品制劑，尤其是用于治療或改善頭發(fā)生長的化妝品制劑。文獻(xiàn)的例子可以是，例如GB 906,000、EP-A 699 429或WO03/083642。
WO 98/17273報道了丁酸及衍生物用于保護(hù)頭發(fā)損失的用途。該文獻(xiàn)沒有提到必須要某種特定的丁酸衍生物(也是HDAC抑制劑)，也沒有提到與類維生素A的組合。含有丁酸衍生物的組合物通常含有小量游離丁酸，或者在組合物的貯藏或應(yīng)用中會發(fā)展出上述小量游離丁酸。此類組合物對于皮膚和頭皮治療來說是不好的，因?yàn)闀?dǎo)致惡臭。
本申請將要解決的問題是提供新穎的組合物，尤其是化妝品制劑，用于治療和預(yù)防皺紋，加厚表皮，以及預(yù)防和治療脫發(fā)，以及提供可用于抵抗隨著皮膚衰老出現(xiàn)的其它狀況(由于環(huán)境或其它外部影響或由于衰老引起的)的制劑。該新的組合物應(yīng)具有與已知化妝品制劑相當(dāng)?shù)幕钚?，?yōu)選地，比現(xiàn)有制劑活性更好。
該問題在下述出人意料的發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上被解決HDAC抑制劑和類維生素A，尤其是視黃醛(retinal)及其前體(如，例如WO 97/27836和EP-A 391033中所述)、視黃醇或視黃醇衍生物，的組合在化妝品應(yīng)用及相關(guān)藥物應(yīng)用中顯示出了協(xié)同效應(yīng)，尤其是用于治療和預(yù)防皮膚皺紋，預(yù)防和治療脫發(fā)，使皮膚明亮以及治療和預(yù)防衰老斑，以及加厚和強(qiáng)化表皮，治療脂肪團(tuán)(cellulite)，以及使外部或環(huán)境危害造成的、或皮膚的自然老化導(dǎo)致的皮膚衰老的影響好轉(zhuǎn)。
我們發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑在化妝品應(yīng)用及相關(guān)藥物應(yīng)用中具有優(yōu)異的效果，特別是用于治療和預(yù)防皮膚皺紋，預(yù)防和治療脫發(fā)，使皮膚明亮以及治療和預(yù)防衰老斑，以及加厚和強(qiáng)化表皮，治療脂肪團(tuán)(cellulite)，以及使外部或環(huán)境危害造成的、或皮膚的自然老化導(dǎo)致的皮膚衰老的影響好轉(zhuǎn)。因此，一般而言，本發(fā)明涉及組合物，特別是藥物和化妝品組合物，優(yōu)選化妝品組合物，其中含有一種或多種下文中定義的HDAC抑制劑，并含有或不含有類維生素A。但是，類維生素A與HDAC抑制劑一起展示出協(xié)同效應(yīng)，因此，HDAC抑制劑和類維生素A的組合是優(yōu)選的。在下文中，將針對HDAC抑制劑和類維生素A的組合對本發(fā)明加以描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的所有這些組合物中，類維生素A還可以不存在。
因此，本申請?zhí)峁┝艘环N組合物，其中包含與類維生素A組合的至少一種HDAC抑制劑，以及化妝品或藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑。優(yōu)選的是類維生素A，這與視黃酸不同。
HDAC抑制劑是本領(lǐng)域公知的，在很多專利和專利申請中都對其進(jìn)行了描述。本發(fā)明不被局限于特定的HDAC抑制劑。已知的HDAC抑制劑可被大致分別如下亞組非肽氧肟酸(hydroxamic acid)類、環(huán)肽類、苯甲酰胺類、苯烷基羧酸類、丁酸類似物和親電性酮類。根據(jù)本發(fā)明，非肽氧肟酸類和苯烷基羧酸類是優(yōu)選的。丁酸類似物可根據(jù)本發(fā)明使用，但是有在制造、貯藏或應(yīng)用化妝品制劑過程中形成丁酸的風(fēng)險，其會導(dǎo)致產(chǎn)品或應(yīng)用產(chǎn)品的人具有不可接受的味道。此外，必須對原材料進(jìn)行純化，將游離丁酸降低至ppm范圍內(nèi)，這需要高的花費(fèi)。因此，丁酸類似物，尤其是WO 98/00127公開的視黃酰氧(取代的)丁酸亞烴酯化合物，以及尤其是丁酸，優(yōu)選是不存在于本發(fā)明的化妝品制劑中的。
HDAC抑制劑的優(yōu)選的組是非肽氧肟酸類抑制劑，其被公開于，例如，WO 97/35990、US-A 5,369,108、US-A 5,608,108、US-A 5,700,811、WO 01/18171、WO 98/55449、WO 93/12075、WO 01/49290、WO02/26696、WO 02/26703、JP 10182583、WO 99/12884、WO 01/38322、WO 01/70675和WO 02/22577中。這些文獻(xiàn)中公開的所有HDAC抑制劑都通過引用被并入本文。
可被包括進(jìn)本申請中的其它HDAC抑制劑有環(huán)肽類抑制劑，例如，在US-A 5,620,953、US-A 5,922,837、WO 01/07042、WO 00/08048、WO00/21979、WO 99/11659、WO 00/52033和WO 02/0603中對其所提到。這些文獻(xiàn)中公開的所有HDAC抑制劑都通過引用被并入本文。
合適的HDAC抑制劑還可以是基于苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的那些，其被公開于，例如，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1999)，964592-4597以及EP-A 847992、US 6,174,905、JP 11269140、JP 11335375、JP 11269146、EP 974576、WO 01/38322、WO 01/70675和WO 01/34131中。這些文獻(xiàn)中公開的所有HDAC抑制劑都通過引用被并入本文。
根據(jù)本發(fā)明，作為已知的HDAC抑制劑的丁酸類似物不是優(yōu)選的，但是，它們也可根據(jù)本發(fā)明使用，合適的丁酸類似物被公開于，例如，WO99/37150、EP-A 1 170 008、WO 02/07722、WO 98/00127、WO 98/39965、WO 98/39966、WO 98/40066、WO 98/40065和WO 98/40080中。這些文獻(xiàn)中公開的所有HDAC抑制劑都通過引用被并入本文。本發(fā)明的組合物優(yōu)選不含丁酸。
另一組可根據(jù)本發(fā)明使用的優(yōu)選HDAC抑制劑是親電酮類抑制劑，其被公開于，例如WO 01/18171和WO 02/46129中，這些文獻(xiàn)中公開的所有HDAC抑制劑都通過引用被并入本文。
特別優(yōu)選的還有例如WO 02/46144、WO 02/22577和WO 02/30879中公開的HDAC抑制劑，這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過引用被并入本文。
HDAC抑制劑還被公開于以下文獻(xiàn)中-Marks，P.A.，Richon，V.M.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，Histonedeacetylase inhibitors as new cancer drugs，Current Opinion inOncology，2001，13，477-483；-Jung，M.，Inhibitors of histone deacetylase as new anticancer agents，Current Medicinal Chemistry，2001，8，1505-1511；-Vigushin，D.M.，Coombes，R.C.，Histone deacetylase inhibitors incancer treatment，Anti-Cancer Drugs，2002，13，1-13；-Remiszewski，S.W.，Recent advances in the discovery of smallmolecule histone deacetylase inhibitors，Current Opinion in DrugDiscovery & Development，2002，5，487-499；-Meinke，P.T.，Liberator，P.，Histone DeacetylaseA target forantiproliferative and antiprotozoal agents，Current MedicinalChemistry，2001，8，211-235；-Marks，P.A.，Rifkind，R.A.，Richon，V.M.，Breslow，R.，Miller，T.，Kelly，W.K.，Histone Deacetylase and CancerCauses and Therapies，Nature Reviews Cancer，2001，1，194-202；Marks，P.A.，Richon，V.M.，Rifkind，R.A.，Histone deacetylaseinhibitorsinducer of differentiation or apoptosis of transformed cells，J.Nat.Cancer Inst.，2000，92，1210-1216-Jung，M.，Histone Deacetylases，Targets for Cancer ChemotherapyTranscription Factors and Other Nuclear Proteins(Edt.La Thangue，N.B.，Bandara，L.B.)，2002，123-144；-De Ruijter，A.J.M.，van Gennip，A.H.，Caron，H.N.，Kemp，S.，vanKuilenburg，A.B.P.，Histone Deacetylases(HDACs)Characterizationof the classical HDAC family，Biochemucal Journal，2003，370，737-749；
-Kelly，W.K.，O′Connor，O.，Marks，P.A.，Histone deacetylase inhibitorsfrom target to clinical trials，Expert Opin.Investig.Drugs，2002，11，1695-1713.
-Curtin，M.，Synthesis of novel hydroxamate and non-hydroxamatehistone deacetylase inhibitors，Curr.Opinion in Drug Discovery &Development，2004，7(6)，848-868.
-Monneret，C.，Histone Deacetylase Inhibitors，Eur.J.Med.Chem.，2005，40，1-13.
-Suzuki，T.，Nagano，Y.，Kouketru，A.，Matsumura，A.，Marayama，S.，Kurotaki，M.，Nakagawa，H.，Miyata，N.，Novel Inhibitors of Human，Histone DeacetylaseDesign，Synthesis，Enzyme Inhibition，andcancer cell growth inhibitors of SAHA-based non-hydroxamates，J.Med.Chem.，2005，48，1019-1032.
上述文獻(xiàn)的HDAC抑制劑也通過引用被并入本文。
特別優(yōu)選的是苯烷基羧酸的衍生物，尤其是酯。來自該組的最優(yōu)選的HDAC抑制劑具有如下結(jié)構(gòu)式 其中，R是氫或C1-C30的碳?xì)浠衔?，?yōu)選地C1-C20的碳?xì)浠衔?。?yōu)選地，R是氫、C1-C20烷基、C2-C20烯烴基、C6-C20芳基、C7-C20烷基芳基、C7-C20芳基烷基、C8-C20烷基芳基烷基、C8-C20烯烴基芳基、C8-C20芳基烯烴基、C9-C20烯烴基芳基烷基、C9-C20烷基芳基烯烴基、C10-C20烯烴基芳基烯烴基，并且，上述優(yōu)選殘基可以是未被取代的，或被C1-C6烷基或C2-C6烯烴基取代的，n是1至5的整數(shù)。
R可以是視黃基(retinyl)，但優(yōu)選不是視黃基。
R特別優(yōu)選是氫、C1-C20烷基或C2-C20烯烴基。
在本說明書上下文中，“烯烴基”可以包含一個或多個(優(yōu)選地，1至4個或1至3個)雙鍵。烷基和烯烴基可以是直鏈的、帶支鏈的或環(huán)狀的，或包含環(huán)狀元件。
苯基丁酰羧酸衍生物應(yīng)被特別注意。該酸和酸的衍生物可以以游離酸的形式或作為鹽來使用。苯基乙?；苌?n＝1)不是優(yōu)選的，因?yàn)樵撚坞x酸具有令人不愉快的味道。在酯中可能存在游離酸雜質(zhì)，或者在酯類化合物的應(yīng)用期間，制劑配方、貯藏的時候?qū)⒖赡苄纬捎坞x酸雜質(zhì)。
另一優(yōu)選的實(shí)施方式是Jung et al.在J.Med.Chem.2002，45，3296-3309和Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，1655-1658中所述的HDAC抑制劑。特別優(yōu)選的是具有如下結(jié)構(gòu)的分子 其中，R1是-OEt、-NH2或-OH，R2是-H、-NHCH2Ph、-CH(CH3)2，R3是H或-NHCH2Ph。
此外，Chen et al.于J.Med.Chem.2004，47，467-474中所述的HDAC抑制劑是特別有用的。特別優(yōu)選的是具有如下結(jié)構(gòu)式的分子 其中，R是-CH2CH2CH3、-CH2Ph、-CH2(CH2)2Ph，m是0或1，n是0。并非丙戊酸的所有衍生物都是優(yōu)選的。
可根據(jù)本發(fā)明使用的另一種優(yōu)選的HDAC抑制劑是曲古抑菌素A(Trichostatin A)。
在另一種實(shí)施方式中，Jung et al.于J.Med.Chem.1999，42，4669-4679中所述的、具有如下結(jié)構(gòu)式的HDAC抑制劑是優(yōu)選的
特別合適的是R＝OMe或H，n＝5的分子。
在另一種實(shí)施方式中，WO 04/009536和WO 02/076941所述的HDAC抑制劑是特別適合本發(fā)明的。尤其是具有如下結(jié)構(gòu)式的分子 是特別有用的。在一種實(shí)施方式中，m＝1-3，n＝2的環(huán)己烷衍生物是根據(jù)本發(fā)明的最合適的HDAC抑制劑。
在另一種實(shí)施方式中，Marks et al.于Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1991，88，5542-5546中所述的、具有如下結(jié)構(gòu)式的HDAC抑制劑是優(yōu)選的 雖然上述文獻(xiàn)公開了可用于本發(fā)明的HDAC抑制劑的很多例子，但是，本發(fā)明并不局限于這些文獻(xiàn)所公開的HDAC抑制劑，還可以使用其它的HDAC抑制劑。
存在本發(fā)明的組合物中、并且能令人驚奇地以協(xié)同方式增加HDAC抑制劑的化妝品活性的其它成分是類維生素A，尤其是視黃醛、視黃醇或其衍生物，例如，視黃醛的縮醛或亞胺。視黃醇也被稱為維生素A1，其具有如下結(jié)構(gòu)
可用于本發(fā)明的視黃醇衍生物是已知的，優(yōu)選衍生物是β-胡蘿卜素、3，4-二脫氫視黃醇(維生素A2)以及視黃醇的立體異構(gòu)體，尤其是9-順式和13-順式視黃醇。優(yōu)選的視黃醇衍生物還包括下述結(jié)構(gòu)式的視黃醇的酯 其中，X代表COR，其中，R代表選自平均1至20個碳原子的直鏈或帶支鏈烷基、芳基、烷基芳基或烯烴基，優(yōu)選地，1至10個碳原子，特別優(yōu)選的還包括平均為大約15個碳原子(棕櫚基殘基)。上述結(jié)構(gòu)式應(yīng)被理解為包括了視黃醇衍生物的所有立體異構(gòu)體，特別是其中一個或多個C＝C雙鍵為順式的那些化合物。
優(yōu)選的類維生素A具有如下通式 其中，R6和R7相互獨(dú)立地代表氫或羥基，或者R6和R7一起組成氧原子R8和R9是氫，或者R8和R9一起組成氧原子R10是氫、羥基或殘基OR11，前提條件為，如果R8和R9一起組成氧，那么R10不是羥基，R11是C1-C20烷基(優(yōu)選地，C1-C6烷基)、C2-C20烯烴基(優(yōu)選地，C2-C6烯烴基)或C7-C10烷基芳基(優(yōu)選地，苯基-(C1-C4)-烷基)、殘基-C(O)-R12，R12是C1-C20烷基(優(yōu)選地，C1-C6烷基)或C2-C20烯烴基(優(yōu)選地，C2-C6烯烴基)。
9號位上的雙鍵是順式或反式的，13號位上的雙鍵是順式或反式的。最優(yōu)選的是全反式的化合物。
優(yōu)選的視黃醇衍生物的例子包括乙酸視黃酯苯基丁酸視黃酯丙酸視黃酯辛酸視黃酯月桂酸視黃酯棕櫚酸視黃酯油酸視黃酯亞油酸視黃酯碳酸烷基視黃酯視黃氧三甲基硅烷(retinoxytrimethylsilane)所有反式的視黃醛甲氧基PEG-12視黃酰胺(retinamide)。
優(yōu)選地，組合物包含視黃醇，最優(yōu)選地，組合物包含視黃醇的反式異構(gòu)體。
術(shù)語“類維生素A”包括視黃酸，但是根據(jù)本發(fā)明視黃酸不是優(yōu)選的。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選是化妝品組合物或化妝品制劑，但是它們也可以是藥物組合物。
用于本申請的術(shù)語“化妝品制劑”或“化妝品組合物”指，RmppLexikon Chemie，10th edition 1997，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York中標(biāo)題“Kosmetika”下所定義的化妝品組合物。
本發(fā)明的組合物含有HDAC抑制劑和類維生素A，以及化妝品中或藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑。如果沒有其它說明，下文中提到的賦形劑、添加劑、稀釋劑等都是既適合用于藥物組合物也適合用于化妝品組合物的。
如無其它說明，本申請中，分量和百分比都按重量計(jì)，其基于組合物的重量。
優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物是局部組合物，例如，液體或固體、水包油型乳液、油包水型乳液、多重乳液(multiple emulstion)、微乳液、PET-乳液、皮克林乳液(bickering emulsion)、水凝膠、含酒精凝膠、脂凝膠、單相或多相溶液、泡沫、油膏、硬膏劑、懸浮液、粉末、乳膏、清潔劑、皂和其它常用組合物，其還可以由筆提供、作為面膜或作為噴霧提供。
本發(fā)明的組合物還可含有常用的化妝品或藥物賦形劑和添加劑，例如，防腐劑/抗氧化劑，脂肪物質(zhì)/油，水，有機(jī)溶液，硅酮，增稠劑，軟化劑，乳化劑，遮光劑，防沫劑，保濕劑，香味劑，表面活性劑，填充劑，螯合劑，陰離子、陽離子、非離子或兩性聚合物或其混合物，推進(jìn)劑(propellant)，酸化或堿化試劑，染料，著色劑，色素或納米色素，例如，適合通過物理遮擋紫外線輻射提供對光照的保護(hù)作用的那些，或者，通常配方到化妝品或藥品中的任何其它成分。
額外含量的抗氧化劑/防腐劑通常是優(yōu)選的。基于本發(fā)明，通常被配方進(jìn)化妝品或藥品的所有已知抗氧化劑都可使用。尤其優(yōu)選的是選自由下列物質(zhì)構(gòu)成的組的抗氧化劑氨基酸(例如甘氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸)及它們的衍生物，咪唑(例如尿刊酸(urocanic acid))和衍生物，肽，例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽和衍生物(例如，鵝肌肽)，類胡蘿卜素，胡蘿卜素(例如，α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、番茄紅素)和衍生物，綠原酸和衍生物，硫辛酸和衍生物(例如，二氫硫辛酸)，金硫葡糖、丙基硫尿嘧啶和其它硫醇(例如，硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和其糖基、N-乙?；?、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和十二烷基、棕櫚基、油基、y-亞油基、膽甾醇基和甘油基的酯)及其鹽，硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸雙十八酯、硫代二丙酸和其衍生物(酯、醚、肽、脂、核苷酸、核苷和鹽)以及非常低劑量(例如，pmol至μmol/kg)的磺酰亞胺(sulfoximine)化合物(例如，丁硫氨酸亞砜胺(buthionine sulfoximine)、高半胱氨酸磺酰亞胺、丁硫氨酸砜(buthionine sulfone)、五、六、七硫堇亞砜胺)，其他的(金屬)螯合劑(例如，α-羥基脂肪酸、棕櫚酸、植酸(phytinic acid)、乳鐵蛋白)，α-羥基酸(例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸)，腐殖酸(huminic acid)，沒食子酸，沒食子提取物，膽紅素，膽綠素，EDTA，EGTA和其衍生物，不飽和脂肪酸和它們的衍生物(例如，γ-亞油酸、亞油酸、油酸)，葉酸及其衍生物，泛醌和泛醇(ubiquinol)和它們的衍生物，維生素C和衍生物(例如，棕櫚酸抗壞血酸酯和四異棕櫚酸抗壞血酸酯、Mg-磷酸抗壞血酸酯、Na-磷酸抗壞血酸酯、Na-乙酸抗壞血酸酯)，生育酚和衍生物(例如例如維生素E-乙酸酯)，天然維生素E的混合物，維生素A和衍生物(維生素A-棕櫚酸酯和維生素A-乙酸酯)以及松柏基苯甲酸酯，蕓香亭酸及其衍生物，α-糖基蕓香苷，阿魏酸，亞糠基葡萄糖醇，肌肽，丁羥基甲苯，丁羥基茴香醚，三羥基苯丁酮，脲及其衍生物，甘露糖和衍生物，鋅和衍生物(例如，ZnO、ZnSO4)、硒和衍生物(例如，硒代甲硫氨酸)，芪和衍生物(例如芪氧化物，反式芪氧化物)以及這些活性成分的合適衍生物(鹽、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和脂)。一種或多種防腐劑/抗氧化劑可以以本發(fā)明組合物總重的大約0.01wt.％至大約10wt.％的量存在。優(yōu)選地，一種或多種防腐劑/抗氧化劑以大約0.1wt.％至大約1wt.％的量存在。
典型地，局部制劑還含有表面活性成分，例如，乳化劑、增溶劑等。乳化劑可使不混溶的兩種或多種組分均勻組合。此外，乳化劑還可用于穩(wěn)定組合物?？捎糜诒景l(fā)明中以形成O/W、W/O、O/W/O或W/O/W乳液/微乳液的乳化劑包括失水山梨糖醇油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)、失水山梨糖醇異硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、聚甘油基-3-二異硬脂酸、油酸/異硬脂酸的聚甘油酯、聚甘油基-6六蓖麻油酸(hexaricinolate)、聚甘油-4-油酸酯、聚甘油4油酸酯/PEG-8丙烯甘油椰油酸酯、油酸酰胺DEA、TEA肉豆蔻酸酯、TEA硬脂酸酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、月桂酸鉀、蓖麻油酸鉀、椰油酸鈉、牛脂酸鈉、海貍香酸(castorate)鉀、油酸鈉和其混合物。合適的乳化劑還有磷酸酯和其鹽，例如，磷酸十六烷基酯(AmphisolA)、二乙醇胺磷酸十六烷基酯(Amphisol)、十六烷基磷酸鉀(AmphisolK)、甘油基油酸磷酸鈉、氫化植物磷酸甘油酯和其混合物。此外，一種或多種合成聚合物可用作為乳化劑。例如，PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物、丙烯酸酯/硬脂醇醚(steareth)-20甲基丙烯酸酯共聚物、PEG-22/十二烷基乙二醇共聚物、PEG-45/十二烷基乙二醇共聚物及其混合物。優(yōu)選的乳化劑是磷酸十六烷基酯(AmphisolA)、二乙醇胺磷酸十六烷基酯(Amphisol)、十六烷基磷酸鉀(AmphisolK)、PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物、PEG-20失水山梨糖醇異硬脂酸酯、失水山梨糖醇異硬脂酸酯及其混合物。一種或多種乳化劑可以以本發(fā)明組合物總重的大約0.01wt.％至大約20wt.％的總含量存在。優(yōu)選地，使用大約0.1wt.％至大約10wt.％的乳化劑。
局部組合物的脂相可以有利地選自礦物油和礦物蠟；油，例如，癸酸或辛酸的甘油三酯和蓖麻油；油或蠟和其它天然或合成的油，在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，脂肪酸與醇，例如異丙醇、丙二醇、甘油的酯，或脂肪醇與羧酸或脂肪酸的酯。
苯甲酸烷基酯；和/或硅油，例如，二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷、環(huán)甲基硅酮(cyclomethicones)及其混合物。
可以包括進(jìn)本發(fā)明的乳液、微乳液、油凝膠、水分散體系或脂分散體系的示例性脂肪物質(zhì)有利地選自含有3至30個碳原子的、飽和和/或不飽和的、直鏈或帶有支鏈的烷基羧酸與含有3至30個碳原子的、飽和和/或不飽和的、直鏈或帶有支鏈的醇的酯，以及芳香族羧酸與含有3至30個碳原子的、飽和和/或不飽和的、直鏈或帶有支鏈的醇的酯。此類酯有利地選自棕櫚酸辛酯、椰油酸辛酯、異硬脂酸辛酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、異壬酸十二碳烯酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、棕櫚酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸-2-己基癸酯、棕櫚酸2-辛基十二烷基酯、硬脂?；狨?、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢兒菜基酯(erucyloleate)、芥酸瓢兒菜基酯(erucylerucate)、硬脂酸十三烷基酯、偏苯三酸十三烷基酯(tridecyltrimellitate)，以及此類酯的合成、半合成或天然的混合物，例如，霍霍巴油。
適用于本發(fā)明的局部組合物的其它脂肪組分包括，極性油(polaroil)，例如卵磷脂和脂肪酸甘油三酯，即含有8至24個碳原子(優(yōu)選12至18個碳原子)的飽和和/或不飽和的、直鏈或帶支鏈的羧酸的甘油三酯，脂肪酸甘油三酯優(yōu)選選自合成、半合成或天然的油(例如，椰油基甘油酯(cocoglyceride)、橄欖油、向日葵油、大豆油、花生油、菜籽油、甜杏仁油、棕櫚油、椰子油、蓖麻油、氫化蓖麻油、小麥油、葡萄籽油、馬卡達(dá)姆堅(jiān)果油等)；非極性油，例如，直鏈和/或帶支鏈的碳?xì)浠衔锖拖灒?，礦物油、凡士林(軟石蠟)；石蠟、角鯊?fù)楹徒酋徬?squalene)、聚烯烴、氫化聚異丁烯及異鯨蠟烷，較好的聚烯烴是聚癸烯；二烷基醚，例如，二辛酰醚；直鏈或環(huán)狀的硅油，例如，優(yōu)選地，環(huán)甲基硅酮(八甲基環(huán)四硅氧烷)、鯨蠟基二甲基硅酮、六甲基環(huán)三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷)及其混合物。
能有利地被包括進(jìn)本發(fā)明的局部組合物中的其它脂肪組分有，異二十碳烷(isoeikosane)、新戊基乙二醇二庚酸酯、丙二醇二辛酸/癸酸酯、辛/癸/雙甘油琥珀酸酯、丁二醇辛酸酯/癸酸酯、乳酸C12-13烷基酯、酒石酸二-C12-13烷基酯、三異硬脂精、二季戊四醇基六辛酸酯/六癸酸酯、丙二醇單異硬脂酸酯、三辛精、二甲基異山梨酯。特別有用的是使用苯甲酸C12-15烷基酯和異硬脂酸2-乙基己酯的混合物、苯甲酸C12-15烷基酯和異十三烷基異壬酸酯的混合物，以及苯甲酸C12-15烷基酯、異硬脂酸2-乙基己酯和異十三烷基異壬酸酯的混合物。
本發(fā)明的組合物的油相還可含有天然的植物或動物蠟，例如，蜂蠟、白蠟(china wax)、大黃蜂蠟和來自昆蟲的其它蠟，以及牛油樹脂和可可脂。
保濕劑(moisturizing agent)可被包括進(jìn)本發(fā)明的局部組合物，用于保持皮膚的水合作用或?qū)ζつw補(bǔ)充水分。通過提供保護(hù)涂層以防止水從皮膚上蒸發(fā)的保濕劑被稱為潤膚劑(emollient)。此外，潤膚劑在皮膚上提供軟化或使其光滑的作用，其局部應(yīng)用通常被認(rèn)為是安全的。優(yōu)選的潤膚劑包括礦物油、羊毛脂、軟石蠟、癸酸或辛酸三甘油醛、膽固醇、聚硅氧烷(例如，二甲硅酮、環(huán)甲基硅酮)、杏仁油、霍霍巴油、鱷梨油、蓖麻油、芝麻油、向日葵油、椰子油和葡萄籽油、可可脂、橄欖油、蘆薈提取物、脂肪酸(例如，油酸和硬脂酸)、脂肪醇(例如，鯨蠟基醇和十六烷基醇ENJAY)、己二酸二異丙酯、羥基苯甲酸酯、C9-15醇的苯甲酸酯、異壬酸異壬酯、醚(例如，聚氧丙烯丁基醚和聚氧丙烯鯨蠟基醚)、苯甲酸C12-15烷基酯及其混合物。最優(yōu)選的潤膚劑是羥基苯甲酸酯、真蘆薈(aloevera)、苯甲酸C12-15烷基酯及其混合物。潤膚劑以組合物總重的大約1wt.％至大約20wt.％的量存在。優(yōu)選的潤膚劑的量為大約2wt.％至大約15wt.％，最優(yōu)選地，大約4wt.％至大約10wt.％。
與水結(jié)合由此將其保持在皮膚表面的保濕劑被稱為潤濕劑(humectant)。合適的潤濕劑可被包括進(jìn)本發(fā)明的局部組合物，例如，甘油、聚丙二醇、聚乙二醇、乳酸、吡咯烷酮羧酸、脲、磷脂、膠原、彈性蛋白、神經(jīng)酰胺、卵磷脂山梨糖醇、PEG-4及其混合物。其它合適的保濕劑有，水溶性的和/或可溶脹的和/或可水凝膠化的多糖家族的聚合保濕劑，例如，透明質(zhì)酸、殼聚糖和/或富含巖藻糖的多糖，其例如可作為SOLABIA S的Fucogel1000(CAS-Nr.178463-23-5)被獲得?？蛇x地，一種或多種潤濕劑以本發(fā)明組合物的大約0.5wt.％至大約8wt.％的量存在，優(yōu)選地，大約1wt.％至大約5wt.％。
本發(fā)明的優(yōu)選的局部組合物的水相可以含有常用的化妝品或藥物添加劑，例如，醇，尤其是低級醇，優(yōu)選地，乙醇和/或異丙醇，低級二醇或多元醇及它們的醚，優(yōu)選地，丙二醇，甘油，乙二醇，乙二醇單乙基或單丁基醚，丙二醇單甲基、單乙基或單丁基醚，二乙二醇單甲基或單乙基醚及類似產(chǎn)物，聚合物，泡沫穩(wěn)定劑，電解質(zhì)以及一種或多種增稠劑。可用于本發(fā)明的制劑以促使產(chǎn)品密度合適的增稠劑包括，卡波姆(carbomer)、二氧化硅、硅酸鎂和/或硅酸鋁、蜂蠟、硬脂酸、硬脂酰醇多糖及其衍生物，例如，黃原膠、羥丙基纖維素、聚丙烯酰胺、丙烯酸酯交聯(lián)聚合物，優(yōu)選地，卡波姆，例如，980、981、1382、2984、5984型的單獨(dú)carbopole或其混合物?？杀话ㄟM(jìn)本發(fā)明組合物以中和組分(例如，乳化劑或泡沫增潔劑/穩(wěn)定劑)的合適的中和試劑包括但不限于，堿性氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；有機(jī)堿，例如，二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、氨甲基丙醇和它們的混合物；氨基酸，例如精氨酸和賴氨酸，以及上述任何物質(zhì)的任意組合。中和試劑可以以本發(fā)明組合物的大約0.01wt.％至大約8wt.％的量存在，優(yōu)選地，1wt.％至大約5wt.％。
將電解質(zhì)加入到本發(fā)明的組合物中，對于改變疏水性乳化劑的性能來說是必要的。因此，本發(fā)明的乳液/微乳液可以含有，優(yōu)選地，一種或多種鹽的電解質(zhì)，其包括陰離子，例如，氯離子、硫酸根、碳酸根、硼酸根或鋁酸根，但其并不限于此。其它合適的電解質(zhì)可以基于有機(jī)陰離子，其例如但不限于，乳酸根、乙酸根、苯甲酸根、丙酸根、酒石酸根和檸檬酸根。作為陽離子，優(yōu)選使用銨離子、烷基銨離子、堿金屬或堿土金屬離子、鎂離子、鐵離子或鋅離子。尤其優(yōu)選的鹽是氯化鉀和氯化鈉、硫酸鎂、硫酸鋅和它們的混合物。電解質(zhì)可以以本發(fā)明組合物的大約0.01wt.％至大約8wt.％的量存在。
優(yōu)選地，本發(fā)明的局部組合物可以以化妝水(lotion)、增稠化妝水、凝膠、乳膏、乳(milk)、油膏、粉末或固體管狀條的形式提供，可選地，其可以被包裝成氣霧劑，其可以以摩絲、泡沫或噴霧的形式提供。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以以在溶劑中的分散體系或懸浮液或脂肪物質(zhì)提供，或者，以乳液或微乳液(特別是O/W或W/O型、O/W/O或W/O/W型)，例如，乳膏或乳、多孔分散體系的形式提供，以油膏、凝膠、固體管狀條或氣霧劑摩絲的形式提供。乳液還可以含有陰離子、非離子、陽離子或兩性表面活性劑。
局部應(yīng)用優(yōu)選每天至少一次，例如，一天兩或三次。通常，要持續(xù)至少兩周，直到獲得理想的效果。但是，也可能持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月，直到理想效果被完全最大化。
被應(yīng)用到皮膚上的局部組合物的量取決于組合物中活性成分的濃度，以及想要的化妝品/藥物效果。例如，應(yīng)用可以是將乳膏應(yīng)用到皮膚上。乳膏通常按照2mg乳膏/cm2皮膚的量來使用。但是，應(yīng)用到皮膚上的組合物的量并不關(guān)鍵，如果在某含量的組合物被應(yīng)用的情況下，不能獲得理想的效果，那么可以使用更高濃度的活性成分，例如，通過應(yīng)用更多的組合物，或者通過應(yīng)用含有更多活性成分組合物來實(shí)現(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明，為制備組合物，活性成分可以按照上文所述來使用，或者可以以被膠囊封裝的形式使用，例如，以脂質(zhì)體形式。脂質(zhì)體優(yōu)選由卵磷脂組成，其中添加或沒有添加固醇類或植物固醇類。對活性成分的膠囊封裝可以單獨(dú)進(jìn)行，或者可以與其它活性成分一起進(jìn)行?？梢詢H對HDAC抑制劑，或僅對視黃醇或其衍生物進(jìn)行膠囊封裝，但是將HDAC抑制劑或視黃醇或其衍生物都封裝也是可能的，可以一起封裝，也可以在單獨(dú)的膠囊中進(jìn)行。
其它實(shí)施方式包括固體或半固體膠囊，其目的是用于保護(hù)類維生素A免受降解或用于控制運(yùn)送。膠囊可以單獨(dú)含有類維生素A，或者同時含有類維生素A和HDAC抑制劑。合適的膠囊封裝技術(shù)在例如WO 0180823、WO 9903450或Fragrance Journal(2001)，29(2)，83-90中有所描述。
兩種或多種HDAC抑制劑和類維生素A(或兩種或多種類維生素A的組合)的組合也是合適的。
在本發(fā)明的組合物中，HDAC抑制劑和視黃醇或其衍生物獨(dú)立地以優(yōu)選為0.0001wt.-％至大約50wt.-％的量(基于組合物總重)被含有于組合物中。更優(yōu)選地，HDAC抑制劑和視黃醇或其衍生物獨(dú)立地以大約0.O1wt.-％至大約20wt.-％的量被含有于組合物中，更優(yōu)選地，大約0.01wt.-％至大約1wt.-％的量，特別是大約0.1wt.-％的量，這些百分比都基于組合物的總重。
關(guān)于局部制劑的種類，以及局部制劑的制備，以及其它合適的添加劑，可參閱有關(guān)文獻(xiàn)，例如，見Novak G.A.，Die kosmetischen Prparate-Band 2，Die kosmetischen Prparate-Rezeptur，Rohstoffe，wissenschaftlicheGrundlagen(Verlag für Chem.Industrie H.Ziolkowski KG，Augsburg)。
此外，本發(fā)明的組合物還可能被提供為口服組合物，例如，以其中可以含有微?；蛐∏虻乃幫?、藥片、膠囊的形式，提供為液體、口服制劑或食品添加劑，這通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。用于制備本發(fā)明的口服組合物的有用過程和有用添加劑是例如公開于標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy，Lippincot，Williams & Wilking(Editors)2000中的，其通過引用被并入本文。
可以使用通常用于口服組合物，特別是藥片的添加劑；通常的賦形劑，例如，微晶體纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈉或二鉀、磷酸鈉或磷酸鉀、甘氨酸；崩解(disintegration)劑，例如淀粉或褐藻酸；結(jié)合劑，例如，聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉或滑石。如果組合物被裝入到明膠膠囊中，用于制備微粒的常用添加劑是乳糖或乳酸鹽/酯，以及具有高分子量的聚乙二醇。其它添加劑和賦形劑以及用于其它口服制劑和用于食品添加劑的添加劑和賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，其可參見相關(guān)文獻(xiàn)，例如，″Grundzüge der Lebensmitteltechnik″，Horst Dieter Tscheuschner(Editor)，2.Edition，Hamburg，Beers 1996。
此外，本發(fā)明的組合物可以含有UV-A和UV-B濾除劑(filter)。UV-B或?qū)捁庾V遮光劑(即最大吸收在大約290至340nm之間的物質(zhì))優(yōu)選與本發(fā)明的化合物組合使用，其例子是下述有機(jī)和無機(jī)化合物丙烯酸酯，例如，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯(氫雙苯丙烯酸辛酯(octocrylene)，PARSOL340)/2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯等；樟腦衍生物，例如4-甲基亞芐基樟腦(PARSOL5000)、3-亞芐基樟腦、樟腦苯甲烷銨甲基硫酸酯(camphor benzalkonium methosulfate)、聚丙烯酰胺基甲基亞芐基樟腦、磺基亞芐基樟腦、磺甲基亞芐基樟腦、對苯二亞甲基二樟腦磺酸等；肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸辛酯(PARSOLMCX)、甲氧基肉桂酸乙氧乙酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(PARSOLHydro)、甲氧基肉桂酸異戊酯等以及鍵合到硅氧烷上的肉桂酸衍生物；
對氨基苯甲酸衍生物，例如對氨基苯甲酸、對二甲氨基苯甲酸2-乙基乙酯、N-氧丙烯化的對氨基苯甲酸乙酯、對氨基苯甲酸甘油酯；二苯甲酮，例如二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2，2’，4，4’-四羥基二苯甲酮、2，2’-二羥基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮等；亞芐基丙二酸酯，例如4-甲氧基亞芐基丙二酸二(2-乙基己基)酯；2-(4-乙氧基苯胺亞甲基)丙二酸酯，例如，歐洲專利公開文本EP0,895,776中描述的2-(4-乙氧基苯胺亞甲基)丙二酸二乙酯；含有苯丙二酸酯(benzmalonate)基團(tuán)的有機(jī)硅氧烷化合物，如EP0,358,584 B1、EP 0,538,431 B1和EP 0,709,080 A1中所描述的；苯并三唑基甲基苯酚三聚硅氧烷(drometrizole trisiloxane，或MexorylXL)；色素，例如微粒化的TiO2等，其中，術(shù)語“微粒化”指的是顆粒大小為大約5nm到大約200nm，特別是大約15nm到大約100nm的。TiO2顆粒還可以被金屬氧化物，例如氧化鋁或氧化鋅涂覆，或被有機(jī)涂層例如多元醇、甲基硅酮(methicones)、硬脂酸鋁、烷基硅烷涂覆；此類涂層是本領(lǐng)域已知的。
咪唑衍生物，例如2-苯基苯并咪唑磺酸及其鹽(PARSOLHS)。2-苯基苯并咪唑磺酸鹽例如是堿鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、銨鹽、嗎啉鹽、伯胺、仲胺和叔胺的鹽(例如單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽)等；水楊酸酯衍生物，例如水楊酸異丙基芐酯、水楊酸芐酯、水楊酸丁酯、水楊酸辛酯(NEO HELIOPAN OS)、水楊酸異辛酯或水楊酸高薄荷酯(homosalate、HELIOPAN)等；三嗪衍生物，例如辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVASORB HEB)、雙乙氧基苯酚甲基苯基三嗪(TINOSORBS)等；膠囊封裝的UV濾除劑，例如膠囊封裝的辛基甲氧基肉桂酸酯(Eusolex UV-pearls)等。
寬光譜或UV A遮光劑，即，在大約320到400nm之間具有最大吸收的物質(zhì)，優(yōu)選與本發(fā)明化合物組合使用，其例子如是下列有機(jī)或無機(jī)化合物二苯甲酰甲烷衍生物，例如4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷(PARSOL1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、異丙基二苯甲酰甲烷等；苯并三唑衍生物，例如2，2’-亞甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，-四甲基丁基)-苯酚(TINOSORB M)等；亞苯基-1，4-二苯并咪唑磺酸或鹽，例如2，2-(1，4-亞苯基)二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)(NEOHELIOPAN AP)；氨基取代的羥基二苯甲酮，例如歐洲專利公開文本EP1,046,391中描述的2-(4-二乙氨基-2-羥基苯甲?；?-苯甲酸己酯；色素，例如微?；腪nO或TiO2等，其中術(shù)語“微?；敝傅氖穷w粒大小為大約5nm到大約200nm，特別是大約15nm到大約100nm的。所述顆粒還可以被金屬氧化物，例如氧化鋁或氧化鋅涂覆，或被有機(jī)涂層如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸鋁、烷基硅烷涂覆。此類涂層是本領(lǐng)域已知的。
由于二苯甲酰甲烷衍生物的光穩(wěn)定性是有限的，因此，對這些UV-A遮光劑進(jìn)行光穩(wěn)定是需要的。因此，術(shù)語“傳統(tǒng)UV-A遮光劑”還指，二苯甲酰甲烷衍生物，例如，PARSOL1789，它們是被，例如下述物質(zhì)穩(wěn)定過的歐洲專利公開文本EP A-0,514,491和EP A-0,780,119中描述的3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物；美國專利No.5,605,680中描述的亞芐基樟腦衍生物；歐洲專利公開文本EP A-0,358，584、EP A-0,538,431和EP A-0,709,080中描述的含有苯丙二酸酯基團(tuán)的有機(jī)硅氧烷。
對可加入到本發(fā)明的組合物中的UV-A和UV-B濾除劑的好的綜述可見于DE-A 103 27 432。該文獻(xiàn)中公開的所有UV-濾除劑化合物也可用作為本發(fā)明組合物的組分，該文獻(xiàn)通過引用被并入本文。
本發(fā)明的組合物還可含有額外的藥物或化妝品活性成分，特別是防止或減少痤瘡、皺紋、細(xì)紋、萎縮、炎癥的成分，以及局部麻醉劑、人工變黑劑和促進(jìn)劑、抗微生物試劑以及抗真菌劑和遮光劑活性物質(zhì)。
例子是肽(例如，MatrixylTM[五肽衍生物])、金合歡醇、紅沒藥醇(bisabolol)、植烷三醇、甘油、脲、胍(例如，氨基胍)；維生素及其衍生物，例如，抗壞血酸、維生素A(例如，類維生素A衍生物，例如棕櫚酸視黃酯或丙酸視黃酯)、維生素E(例如，乙酸生育酚酯)、維生素B3(例如，煙酰胺)和維生素B5(例如，棕櫚酸辛酯和三山崳精(tribehenin)和失水山梨糖醇異硬脂酸酯和棕櫚?；?寡肽)、抗痤瘡藥物(間苯二酚、水楊酸等)；抗氧化劑(例如，植物固醇類、硫辛酸)；類黃酮(例如，異類黃酮、植物性雌激素)；皮膚滋潤劑和恢復(fù)劑，例如真蘆薈提取物、尿囊素等；螯合劑和(多價)螯合劑；以及適于美學(xué)目的的試劑，例如精油、香味劑、皮膚感覺試劑(skin sensates)、遮光劑、芳香族化合物(例如，丁香油、薄荷醇、樟腦、桉樹油和丁子香酚)、去角質(zhì)活性物質(zhì)(desquamatory actives)、抗痤瘡活性物質(zhì)、維生素B3化合物、抗氧化劑、肽、羥基酸、自由基清除劑、螯合劑、金合歡醇、抗炎試劑、局部麻醉劑、麻醉劑、變黑活性物質(zhì)、使皮膚明亮的試劑、抗脂肪團(tuán)的試劑、類黃酮、抗微生物活性物質(zhì)和抗真菌活性物質(zhì)，特別是紅沒藥醇、烷基二醇(例如，1，2-戊二醇、己二醇或1，2-辛二醇)，維生素、泛醇、植醇、植烷三醇、神經(jīng)酰胺和類神經(jīng)酰胺(pseudoceramides)，氨基酸和生物活性肽、蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物、AHA酸、多不飽和脂肪酸、植物提取物、DNA或RNA及其片段產(chǎn)物、碳水化合物。
優(yōu)選的額外的活性成分還可以是生物素、硫辛酸、橋聯(lián)脂肪酸、肉毒堿、?；舛緣A、維生素E、維生素A、維生素C、維生素B3、維生素B6、維生素B12、泛醇、K1、植烷醇、寡聚肽、肌肽、biochinonen、六氫番茄紅素、八氫番茄紅素、葉酸和它們的相應(yīng)衍生物。
本發(fā)明的口服組合物中活性成分的含量通常為大約1％至90％，優(yōu)選地，大約10％至80％，例如，大約50％或更多。該組合物的施用要使目標(biāo)作用發(fā)生，并且取決于患者。通常的每日劑量在大約0.1μg/天至50mg/天的范圍內(nèi)，例如，大約20μg/天至2mg/天。
本發(fā)明的組合物還可以以可注射的組合物的形式存在，特別是如果組合物是用于促進(jìn)頭發(fā)生長的情況下。可注射的組合物的制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，其可參見相關(guān)文件，特別是前文提到的Remington。
用于本發(fā)明中的術(shù)語“組合物”還包括一種實(shí)施方式，其中，該組合物以兩個單獨(dú)部分存在，其中一部分含有HDAC抑制劑，另一部分含有類維生素A。該組合物的兩個單獨(dú)部分可以是局部組合物或口服組合物，或者一種組合物是用于局部應(yīng)用的而另一種則用于口服應(yīng)用。關(guān)于組合物的單獨(dú)部分的制備、成分、含量和劑量，可參見上文公開的內(nèi)容中關(guān)于在混和物中既含有HDAC抑制劑又含有類維生素A的本發(fā)明組合物的部分。
HDAC抑制劑和類維生素A的比例優(yōu)選為1000∶1至1∶1000，更優(yōu)選地，大約100∶1至1∶100，特別是30∶1至1∶30。
HDAC抑制劑或類維生素A還可以作為水合物或溶劑化物存在，活性成分的水合物或溶劑化物也被本發(fā)明包括進(jìn)來。
下述實(shí)施例用于對本發(fā)明加以舉例說明，其不應(yīng)被用于限制本發(fā)明。
實(shí)施例1-8 抗衰老制劑
實(shí)施例9-16 面部治療制劑
實(shí)施例17-24 脫發(fā)液體(sera)
實(shí)施例25-32 皮膚強(qiáng)化化妝水
實(shí)施例33-40 用于治療衰老斑的制劑
實(shí)施例41-48 抗脂肪團(tuán)制劑
實(shí)施例49-56 皮膚修復(fù)制劑
實(shí)施例57視黃醇和曲古抑菌素A對人角質(zhì)形成細(xì)胞的生物協(xié)同效應(yīng)本實(shí)施例描述了HDAC抑制劑曲古抑菌素A和視黃醇是如何協(xié)同作用的。選用人的初級角質(zhì)形成細(xì)胞的體外細(xì)胞培養(yǎng)，作為檢驗(yàn)系統(tǒng)。該體外細(xì)胞培養(yǎng)模型可用于研究分化過程，能激發(fā)人類皮膚中的體內(nèi)狀況(Poumay et al.，1999)。為監(jiān)測體外和體內(nèi)的分化過程，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶1是公知的標(biāo)記分子(Polakowska et al.，1999)。
培養(yǎng)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞從人包皮活組織分離出表皮角質(zhì)形成細(xì)胞，在不含血清的角質(zhì)形成細(xì)胞培養(yǎng)基(GIBCO制造的KSFM)中，于37℃和5％CO2的條件下，在培養(yǎng)腔中對所述細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)。在第二階段，將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到6孔板中，令其達(dá)到大約50％的表面匯合度(confluence)。
通過分化中的角質(zhì)形成細(xì)胞來表達(dá)轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶1(TG1)將視黃醇和TSA分別溶解于乙醇或乙醇/四氫呋喃中。在僅有黃光存在的條件下來操作視黃醇溶液。當(dāng)角質(zhì)形成細(xì)胞培養(yǎng)物達(dá)到合適的匯合度時，向KSFM培養(yǎng)基中補(bǔ)充1.3mM的鈣，以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分化，以及由此誘導(dǎo)TG1的表達(dá)，用濃度為1×10-10M的視黃醇或濃度為10-9M的TSA或這兩種物質(zhì)的組合來開始處理過程。對每份樣品，每天換兩次培養(yǎng)基和處理物質(zhì)。
處理開始后72小時，收獲細(xì)胞，提取RNA。將RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA。用多路實(shí)時監(jiān)測PCR分析，來測定控制下的TG1 mRNA轉(zhuǎn)錄水平相對處理培養(yǎng)物之間的相對定量關(guān)系。遏制水平被示為相對未處理的檢驗(yàn)細(xì)胞的倍數(shù)。結(jié)果展示于

圖1中，ROH代表視黃醇。
結(jié)果表明，視黃醇和TSA單獨(dú)使用，對表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的末端分化過程僅有弱調(diào)控作用。而令人吃驚地，它們組合使用時，會出現(xiàn)非常明顯的協(xié)同效應(yīng)。人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中分化標(biāo)記TG1會以超過6倍的比例被負(fù)調(diào)控(downregulate)。
酶轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶1是公知的、被接受的人表皮細(xì)胞分化標(biāo)記。表達(dá)該標(biāo)記的角質(zhì)形成細(xì)胞的培養(yǎng)物是激發(fā)皮膚分化過程的模型。該過程變慢導(dǎo)致表皮厚度增加。根據(jù)本發(fā)明，HDAC抑制劑和視黃醇一起應(yīng)用時能以最大的效果來使該過程變慢。
評測膠原產(chǎn)生、黑素原形成和脂肪穩(wěn)態(tài)可以用培養(yǎng)的纖維原細(xì)胞來評測導(dǎo)致膠原增加的協(xié)同效應(yīng)?？梢杂门囵B(yǎng)的黑素細(xì)胞來研究對黑素原形成的影響，脂肪分解和脂肪形成(脂肪穩(wěn)態(tài))平衡的改變可用培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞來探測。
評測增快的頭發(fā)生長以及對頭發(fā)生長的保護(hù)本發(fā)明的化合物和組合物用于激發(fā)或保護(hù)頭發(fā)生長的能力可以用小鼠模型來研究，其被描述于，例如，WO 9817273中?？梢允褂肕itomycin或Methorexate，代替Cyclophosphamide(Neostar，Pharmacia)去毀壞毛囊。還可能用新生小鼠來探測毛發(fā)生長的加速。它們具有同步的毛發(fā)周期，大約3周后，全部毛囊進(jìn)入休止期。然后對動物進(jìn)行處理，對毛發(fā)生長的速度和達(dá)到程度加以評價。在J.Invest.Dermato.symposiumproceedings 3rd Int.Meeting of Hair Research Societies，8/1，p.39-45(2003)中還可以找到用體內(nèi)或體外方法進(jìn)行的類似檢驗(yàn)。
還可能用R.Hoffmann，J.Invest.Dermato.symposium proceedings 3rdInt.Meeting of Hair Research Societies，8/1，p.109-115(2003)描述的TrichoScan分析工具，來進(jìn)行臨床研究，其中包括受到禿頂傷害的男性。
權(quán)利要求
1.組合物，其中包含與類維生素A組合的至少一種HDAC抑制劑，以及化妝品中或藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述HDAC抑制劑是如下結(jié)構(gòu)式所示的化合物 其中，R是氫或C1-C30碳?xì)浠衔餁埢约皀是1至5的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中R是氫、C4-C20的烷基或C4-C20的烯烴基。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述類維生素A是如下結(jié)構(gòu)式的化合物 其中，R6和R7相互獨(dú)立地代表氫或羥基，或者R6和R7一起組成氧原子R8和R9是氫，或者R8和R9一起組成氧原子R10是氫、羥基或OR11殘基R11是C1-C20烷基(優(yōu)選地，C1-C6烷基)、C2-C20烯烴基(優(yōu)選地，C2-C6烯烴基)、C6-C20芳基、C7-C10烷基芳基或-C(O)-R12殘基，R12是C1-C20烷基(優(yōu)選地，C1-C6烷基)或C2-C20烯烴基(優(yōu)選地，C2-C6烯烴基)。
5.如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的組合物，其是局部組合物。
6.如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物含有基于所述組合物的重量，濃度為0.001至50wt.％的HDAC抑制劑。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述HDAC抑制劑以基于所述組合物重量0.01至1wt.％的濃度存在。
8.如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述類維生素A以基于所述組合物重量0.001至50wt.％的濃度存在。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中，所述類維生素A以基于所述組合物重量0.1至15wt.％的濃度存在。
10.如權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述HDAC抑制劑與所述類維生素A的基于重量的比例為30∶1至1∶30。
11.如權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)所述的組合物，其是化妝品組合物。
12.HDAC抑制劑和類維生素A的組合用于制備提供化妝品效果的組合物的用途。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其中，所述化妝品效果用于治療或預(yù)防皺紋或干性皮膚或敏感皮膚或由健康皮膚生理性自體調(diào)節(jié)的負(fù)面發(fā)展導(dǎo)致的任何癥狀，促進(jìn)頭發(fā)生長，抵抗脫發(fā)，加厚表皮，抗痤瘡，抑制皮膚細(xì)胞衰老，預(yù)防或治療光照損害，預(yù)防或治療氧化應(yīng)激現(xiàn)象，預(yù)防或治療脂肪團(tuán)，預(yù)防或治療色素沉著紊亂和/或以及使膚色均勻，預(yù)防和治療對神經(jīng)酰胺和脂類合成的紊亂，預(yù)防過量皮脂產(chǎn)生，減少皮膚中基質(zhì)金屬蛋白酶或其它蛋白酶的活性，治療及預(yù)防炎癥皮膚癥狀包括濕疹、多形性日光疹、牛皮癬、白癜瘋，預(yù)防和治療皮膚發(fā)癢和疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及組合物，其中含有至少一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDAC抑制劑)與類維生素A的組合。所述組合物尤其是化妝品制劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑和類維生素A或其衍生物的組合特別有用于治療皺紋，還能加厚表皮，以及改善頭發(fā)生長。
文檔編號A61Q5/00GK1933802SQ200580009488
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者沃爾科·希勒曼, 約亨·克洛克, 菲利普·以馬利·邁蘭, 于爾根·H·沃勒哈特, 安東尼·拉瓦雷斯, 拉斐爾·布瑪 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司