一種吡利霉素膠束制劑及其制備方法
【專利摘要】一種吡利霉素膠束制劑，其活性成分為吡利霉素。制備方法為：1）先將部分吡利霉素與油混合，再向其中依次添加助表面活性劑、第一表面活性劑混合得體系A(chǔ)；2）將酒石酸加入水中溶解，溶解后加入剩余量的吡利霉素?cái)嚢杌旌?，混合后再加入第二表面活性劑混合得體系B；3）將體系B加入到體系A(chǔ)中，邊加邊攪拌，最后去離子水定容，即得。本發(fā)明具有藥物粒徑雙范圍分布的特點(diǎn)，使得藥物具備了既速效又長效的特征，適用于獸醫(yī)臨床；且本發(fā)明制備工藝簡單可行，便于大規(guī)模轉(zhuǎn)化生產(chǎn)應(yīng)用。
【專利說明】
一種吡利霉素膠束制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吡利霉素膠束制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吡利霉素(Pirlimycin)是美國普強(qiáng)公司原始創(chuàng)制的半合成林可胺類抗生素，從化 學(xué)結(jié)構(gòu)上講是林可霉素的衍生物。本類抗生素還包括獸醫(yī)常用的林可霉素、克林霉素等。吡 利霉素于上世紀(jì)90年代批準(zhǔn)在美國上市，并定商品名為Pisue，劑型為凝膠劑、溶液劑。吡利 霉素對(duì)包括金黃色葡萄球菌、鏈球菌有非常高的抗菌活性，因此，對(duì)奶牛乳腺炎、表皮感染 等疾病的療效顯著。同時(shí)藥殘檢測(cè)表明，用藥后棄乳時(shí)間短，只有36h，療效還顯著，因此已 經(jīng)成為當(dāng)下治療奶牛乳腺炎的理想選擇。
[0003] 吡利霉素藥物本身不溶于水，熔點(diǎn)在210.5~212.5°C之間，但熔融的同時(shí)藥物也 會(huì)分解。鹽酸鹽易溶于醇類等溶劑，但仍微溶于水，在空氣中易吸濕，并形成單水化合物。吡 利霉素主要是通過結(jié)合病原菌的50s核糖體亞基，抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，阻止蛋白肽鏈形成，進(jìn) 而殺死致病菌。
[0004] 吡利霉素在臨床使用時(shí)，肌肉注射后藥物很快達(dá)到治療高峰，隨即下降，有較好的 治療作用，特別是對(duì)革蘭氏陽性菌引起的菌血癥，療效非常顯著。但普通注射劑型療效維持 時(shí)間較短，需要至少一天注射一次，連用3~5天，這樣對(duì)動(dòng)物應(yīng)激就比較大，群體給藥也耗 費(fèi)人力，多次給藥也會(huì)讓用藥成本上升，經(jīng)濟(jì)效益下降。目前獸藥上的緩釋技術(shù)可以解決用 藥次數(shù)多的問題，注射給藥后藥物緩慢釋放，療效長久，但往往有一個(gè)弊端就是對(duì)于急性病 治療藥物的達(dá)峰時(shí)間長，達(dá)峰濃度低，緩釋的優(yōu)勢(shì)反而延誤了病情。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種吡利霉素膠束制劑，同時(shí)提供其制備方法是本發(fā)明的 另一發(fā)明目的。
[0006] 基于上述目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案:一種吡利霉素膠束制劑，其活性成分為 吡利霉素。
[0007] 每100mL膠束制劑中含吡利霉素0.01~10.0g。
[0008] 每100mL膠束制劑由以下組分組成:吡利霉素0.01~10.0g、油0.1~6.0 g、表面活 性劑17.0~35.0g、助表面活性劑3.0~10.0g，酒石酸0.5~2.0g，其余為去離子水。
[0009] 所述表面活性劑由第一表面活性劑和第二表面活性劑制成，所述第一表面活性劑 選自EL-40、RH-40、0P-10、吐溫-85和吐溫80中的一種或兩種的混合物，所述第二表面活性 劑為平平加0。
[0010]每100ml膠束制劑中第一表面活性劑的含量為15.0~30.0g，第二表面活性劑的含 量為2.0~5.0g。
[0011]所述油選自藥用大豆油、肉桂醛、油酸乙酯、丁酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯（IPM)、中 鏈三甘油酯(MCT)中的一種或兩種的混合物。
[0012] 所述助表面活性劑選自無水乙醇、I，2-丙二醇、聚乙二醇200、異丙醇和丙三醇中 的一種或兩種。
[0013] 所述水為去離子水。
[0014] 所述的吡利霉素膠束制劑的制備方法，包括以下步驟： 1) 先將部分吡利霉素與油混合，再向其中依次添加助表面活性劑、第一表面活性劑混 合得體系A(chǔ); 2) 將酒石酸加入水中溶解，溶解后加入剩余量的吡利霉素?cái)嚢杌旌希旌虾笤偌尤氲?二表面活性劑混合得體系B; 3) 將體系B加入到體系A(chǔ)中，邊加邊攪拌，最后去離子水定容，即得。
[0015]步驟1)中的吡利霉素用量為吡利霉素總量的50~80%，步驟2)中，攪拌混合的溫度 為于20~50°C。
[0016] 本發(fā)明制備的吡利霉素膠束制劑還可以繼續(xù)加入去離子水，以得到較稀的膠束制 劑。
[0017] 本發(fā)明制得的膠束制劑具有藥物粒徑雙范圍分布的特點(diǎn)（圖1和圖2)，小范圍粒徑 分布在1~6nm，大范圍粒徑分布在1 200~7 OOOnm，雙范圍的粒徑分布，使得藥物具備了既 速效又長效的特征。
[0018] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)方案具有如下優(yōu)勢(shì)： 1) 起效迅速、起效時(shí)間久:本發(fā)明所制得的膠束小范圍藥物粒徑只有1~6nm，比表面積 非常大，由于小尺寸效應(yīng)，又分布在外相，注射后迅速進(jìn)入組織液、血液，藥物濃度瞬間升 高，并隨血液循環(huán)流入全身，快速見效;所制得大范圍藥物粒徑在1 200~7 OOOnm，這個(gè)范 圍的藥物粒徑，又在膠束內(nèi)相，使得藥物在局部緩慢釋放，一直維持著有效血藥濃度，讓療 效變得持久；因此，本發(fā)明將藥物作用最大發(fā)揮，用藥成本降低，療效提升，動(dòng)物應(yīng)激降至最 小，有著廣泛的應(yīng)用前景； 2) 適用于獸醫(yī)臨床。因?yàn)榇笮鸵?guī)模的養(yǎng)殖場(chǎng)畜禽多，少則數(shù)千，多則數(shù)萬，數(shù)十萬。如果 每天打一針，連打三天，勢(shì)必會(huì)造成動(dòng)物應(yīng)激過大，本來是治療疾病，頻繁打針注射反而更 有可能因?yàn)閼?yīng)激加重病情，操作人員頻繁操作也會(huì)是一場(chǎng)非常大的體力勞動(dòng)，耗時(shí)耗力。如 果使用本發(fā)明制備的膠束制劑，只需注射一針，三天內(nèi)藥物通過局部緩釋作用慢慢釋放，維 持有效的血藥濃度，這樣三針變成一針，動(dòng)物應(yīng)激小，操作人員也可省下很多體力和時(shí)間， 且一針的成本要比三針小的多，養(yǎng)殖戶損失減小，還能起到同樣的治療效果； 3) 本發(fā)明配方可使得不溶于水的吡利霉素變得能溶于水，且可以根據(jù)臨床需要和規(guī)格 要求無限稀釋； 4) 本發(fā)明制備工藝簡單可行，便于大規(guī)模轉(zhuǎn)化生產(chǎn)應(yīng)用。
【附圖說明】
[0019] 圖1本發(fā)明吡利霉素膠束的粒徑分布圖； 圖2本發(fā)明的透射電子顯微鏡照片。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 以下將通過實(shí)施例具體說明本發(fā)明，但這些具體實(shí)施方案不以任何方式限制本發(fā) 明的保護(hù)范圍。
[0021] 實(shí)施例1-10 為使說明書簡潔，下面以表的形式給出實(shí)施例1-10所述的吡利霉素膠束制劑的重量組 成，具體見表1所示。
[0022] 表1實(shí)施例1-10的重量組成
[0023] 實(shí)施例1-10所述的吡利霉素膠束制劑的制備方法，包括以下步驟： 1) 先將吡利霉素總量的60%與油混合，再向其中依次添加助表面活性劑、第一表面活性 劑混合得到體系A(chǔ); 2) 將酒石酸加入水中溶解，溶解后加入剩余量的吡利霉素?cái)嚢杌旌希旌虾笤偌尤氲?二表面活性劑混合得體系B;步驟2)中，攪拌混合的溫度為40°C ; 3) 將體系B加入到體系A(chǔ)中，邊加邊攪拌，去離子水定容，即得。
[0024] 在其他實(shí)施例中，步驟1)中吡利霉素的用量還可以是吡利霉素總量50%，80%，只 要在50%~80%之間均可;步驟2)中攪拌混合的溫度還可以是30°C、50°C，只要滿足在20~50 °c均可。
[0025] I、產(chǎn)品測(cè)試 以實(shí)施例1的樣品為例，分別通過馬爾文激光粒度分析儀和透射電子顯微鏡對(duì)本發(fā)明 制備的樣品進(jìn)行檢測(cè)，圖1是得到的粒徑分布圖，圖2是掃描電鏡圖。
[0026] 從圖1中可以看出，其粒度呈雙范圍分布，一個(gè)小粒徑范圍在1~6nm，一個(gè)大粒徑 范圍在1 200~7 OOOnm。
[0027]從圖2可以看出，吡利霉素藥物微粒呈球形或橢球形，分散均勻，無粘連。
[0028] 2、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 取實(shí)施例1-10的膠束產(chǎn)品分別進(jìn)行經(jīng)時(shí)試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和抗冷凍穩(wěn)定性試驗(yàn)，觀察本 發(fā)明膠束的穩(wěn)定性，確認(rèn)是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象出現(xiàn)。
[0029] 2.1經(jīng)時(shí)試驗(yàn) 取實(shí)施例1-10的膠束在室溫自然變化條件下儲(chǔ)藏6個(gè)月，考察膠束的性狀及含量變化， 結(jié)果表明，藥物外觀如初，含量穩(wěn)定，說明經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性良好。
[0030] 2.2加速試驗(yàn) 將實(shí)施例1-10的膠束分裝于幾個(gè)玻璃瓶中，密封之后置于溫度40°C，相對(duì)濕度70%的加 速箱中貯存30d，每隔IOd取樣觀察。結(jié)果表明，藥物外觀如初，含量穩(wěn)定，說明熱貯穩(wěn)定性良 好。
[0031] 2.3抗冷凍穩(wěn)定性 將實(shí)施例1-10的膠束在冰箱中-10 °c保存一月后，恢復(fù)至室溫觀察。結(jié)果表明，藥物外 觀如初，含量穩(wěn)定，表明抗冷凍性良好。
[0032] 3、安全性試驗(yàn)和藥效試驗(yàn) 以下通過藥物安全性試驗(yàn)和藥效試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物對(duì)動(dòng)物的安全性 及其藥效。
[0033] 3.1安全性試驗(yàn) 以實(shí)施例1制得的吡利霉素膠束制劑為樣品進(jìn)行以下安全性試驗(yàn)。
[0034] 安全性試驗(yàn):將40只2kg左右的家兔隨機(jī)分為4組，每組10只，雌雄各半。第1組為生 理鹽水對(duì)照組，每只注射2ml，第二組為藥物高劑量組每只注射本發(fā)明的膠束制劑2ml，第三 組為藥物中劑量組每只注射本發(fā)明的膠束制劑Iml，第三組為藥物低劑量組每只注射本發(fā) 明的膠束制劑0.5ml。一次量注射，試驗(yàn)周期為一周。用藥后觀察家兔的行為表現(xiàn)，中毒情 況，精神情況和死亡情況，并記錄。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，如有死亡的家兔，剖檢觀察，若無死亡則每 組隨機(jī)選取兩只，人工致死后剖檢觀察臟器的病變，并進(jìn)行分析。
[0035] 結(jié)果均表明：和對(duì)照組相比，試驗(yàn)組高中低劑量的各組家兔活動(dòng)情況和健康狀態(tài) 均正常，剖檢后各臟器也無異常病變和其他中毒性特征，各組之間無差異，表明本發(fā)明膠束 安全性良好。
[0036] 3.2藥效試驗(yàn) 以實(shí)施例1制得的吡利霉素膠束制劑為樣品進(jìn)行以下藥效試驗(yàn)。
[0037]藥效試驗(yàn):將100只2周齡艾維因白羽肉雞隨機(jī)分為5組，每組20只，第1~5組分別 標(biāo)記為健康對(duì)照組、陽性對(duì)照組、5%林可霉素注射液用藥組、5%普通吡利霉素注射液藥物組 和本發(fā)明實(shí)施例1的膠束制劑組。實(shí)驗(yàn)前將鏈球菌液體培養(yǎng)擴(kuò)增，再用生理鹽水將濃度稀釋 至1.0 X IO9個(gè)/ml，將稀釋后的菌液除了健康對(duì)照組外，其余每組雞每只胸部肌肉注射 1.0 ml，當(dāng)50%的雞出現(xiàn)昏睡，兩翅下垂，雙眼迷離，離群獨(dú)臥，飲水采食明顯降低時(shí)，開始用 藥。第1組不攻毒不用藥，第2組攻毒不用藥，第3~5組分別注射對(duì)應(yīng)的藥物。為了驗(yàn)證膠束 制劑的速效長效效果，本實(shí)驗(yàn)周期為一周，第3、4組前三天每天注射一次，連用三天，第5組 即本發(fā)明膠束制劑只第一天注射一次后不再用藥，而后對(duì)比效果。各組雞用藥量為1.0ml， 用法為胸部肌肉注射。
[0038] 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)： 死亡:指試驗(yàn)期間試驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)死亡，-1分； 無效:指用藥后，試驗(yàn)動(dòng)物雖未出現(xiàn)死亡，但癥狀表現(xiàn)和體征未有改善跡象，0分； 轉(zhuǎn)歸:指用藥后，試驗(yàn)動(dòng)物取得了一定效果，處于康復(fù)期，1分； 痊愈:指用藥后，試驗(yàn)動(dòng)物完全康復(fù)，與發(fā)病前的一切行為和體征無差別，2分； 總有效率:指用藥后轉(zhuǎn)歸和痊愈的試驗(yàn)動(dòng)物個(gè)數(shù)與本組試驗(yàn)動(dòng)物總數(shù)的比值X100%; 保護(hù)率:指用藥后的總有效率減去未用藥的對(duì)照組的總有效率； 表2藥效對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果
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[0039]試驗(yàn)結(jié)果見表2所示。由表2可知，攻毒后不使用任何藥物，完全靠動(dòng)物自身抵抗力 的情況下，有40%雞存活;林可霉素注射液，轉(zhuǎn)歸率25%，痊愈率50%，總有效率75%，保護(hù)率為 35%;普通吡利霉素注射液對(duì)鏈球菌感染的轉(zhuǎn)歸率30%，痊愈率50%，總有效率為80%，保護(hù)率 為40%;本發(fā)明吡利霉素膠束制劑在比其他兩組用藥組少用兩次藥的情況下，轉(zhuǎn)歸率依然達(dá) 到了 30%，痊愈率60%，總有效率達(dá)到90%，保護(hù)率達(dá)到50%?？梢?，本發(fā)明的吡利霉素膠束制劑 具有即速效又長效的作用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種吡利霉素膠束制劑，其活性成分為吡利霉素。2. 如權(quán)利要求1所述的吡利霉素膠束制劑，其特征在于，每100ml膠束制劑中含吡利霉 素0·01~10·0g。3. 如權(quán)利要求2所述的一種吡利霉素膠束制劑，其特征在于，每100ml膠束制劑由以下 組分組成：吡利霉素0.01~10.〇g、油0.1~6.0 g、表面活性劑17.0~35.0g、助表面活性劑 3.0~10.0g，酒石酸0.5~2.0g，其余為去離子水。4. 如權(quán)利要求3所述的一種吡利霉素膠束制劑，其特征在于，所述表面活性劑由第一表 面活性劑和第二表面活性劑制成，所述第一表面活性劑選自EL-40、RH-40、0P-10、吐溫-85 和吐溫80中的一種或兩種的混合物，所述第二表面活性劑為平平加0。5. 如權(quán)利要求4所述的一種吡利霉素膠束制劑，其特征在于，每100ml膠束制劑中第一 表面活性劑的含量為15.0~30.0g，第二表面活性劑的含量為2.0~5.0g。6. 如權(quán)利要求3-5任一所述的一種吡利霉素膠束制劑，其特征在于，所述油選自藥用大 豆油、肉桂醛、油酸乙酯、丁酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯（IPM)、中鏈三甘油酯(MCT沖的一種或 兩種的混合物。7. 如權(quán)利要求3-5任一所述的一種吡利霉素膠束制劑，其特征在于，所述助表面活性劑 選自無水乙醇、1，2_丙二醇、聚乙二醇200、異丙醇和丙三醇中的一種或兩種。8. 如權(quán)利要求3-5任一所述的一種吡利霉素膠束制劑，其特征在于，所述水為去離子 水。9. 權(quán)利要求4或5所述的吡利霉素膠束制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 先將部分吡利霉素與油混合，再向其中依次添加助表面活性劑、第一表面活性劑混 合得體系A(chǔ); 2) 將酒石酸加入水中溶解，溶解后加入剩余量的吡利霉素?cái)嚢杌旌希旌虾笤偌尤氲?二表面活性劑混合得體系B; 3) 將體系B加入到體系A(chǔ)中，邊加邊攪拌，最后去離子水定容，即得。10. 如權(quán)利要求9所述的吡利霉素膠束制劑的制備方法，其特征在于，步驟1)中的吡利 霉素用量為吡利霉素總量的50~80%，步驟2)中，攪拌混合的溫度為20~50°C。
【文檔編號(hào)】A61K47/14GK106074384SQ201610642421
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年8月8日 公開號(hào)201610642421.3, CN 106074384 A, CN 106074384A, CN 201610642421, CN-A-106074384, CN106074384 A, CN106074384A, CN201610642421, CN201610642421.3
【發(fā)明人】苗耀天, 胡冰, 董偉, 羅哲學(xué), 劉添泰
【申請(qǐng)人】甘肅新天馬制藥股份有限公司