紫丁香苷作為制備治療骨質(zhì)疏松癥藥物的應(yīng)用及藥物組合物的制作方法
【專利摘要】一種紫丁香苷作為制備防治骨質(zhì)疏松癥藥物的應(yīng)用，其中，紫丁香苷的化合物結(jié)構(gòu)式為：且紫丁香苷的分子式為C17H24O9，分子量為372.37。本發(fā)明還提供一種含有紫丁香苷的防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物。
【專利說明】
紫丁香苷作為制備治療骨質(zhì)疏松癥藥物的應(yīng)用及藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及紫丁香苷的新用途，特別涉及一種紫丁香苷作為制備治療骨質(zhì)疏松癥 藥物的應(yīng)用及藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，0P)是一種以骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致 骨強(qiáng)度下降，脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。伴隨著人口老齡化，0P已成為全世界關(guān)注 的老年疾病之一。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約有一半的白人絕經(jīng)后婦女出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。0P患者發(fā) 生骨折的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)40%，多發(fā)于脊椎、髖骨和腕關(guān)節(jié)。中國(guó)是世界上老年人最多的國(guó)家，本 病的發(fā)生率呈逐漸上升趨勢(shì)。目前，我國(guó)有骨質(zhì)疏松患者8400萬，占總?cè)丝诘?.6%，50歲以 上老人髖部骨折的平均發(fā)病年齡為67.2歲，這不僅影響了患者的生理、心理健康，大大降低 了生活質(zhì)量，也給社會(huì)帶來了嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。骨質(zhì)疏松屬退行性疾病，目前尚無特效藥。市 場(chǎng)上現(xiàn)有的抗骨質(zhì)疏松藥大致可分為三大類:骨吸收抑制劑、骨礦化物和骨形成促進(jìn)劑。因 化學(xué)藥物防治骨質(zhì)疏松常需聯(lián)合用藥，且毒副作用大，從天然植物中尋找防治骨質(zhì)疏松疾 病且副作用小的單體化合物已成為研究熱點(diǎn)。
[0003] 紫丁香苷（syringin)，又名丁香苷，刺五加苷B，是從刺五加根莖中提取分離得到 的一種典型的酚苷類化合物，也是祖師麻、米碎木、天女木蘭、關(guān)東丁香等中藥的主要成分， 是藥材及其制劑含量測(cè)定的指標(biāo)成分之一。從其化學(xué)結(jié)構(gòu)分析，紫丁香苷的苷元為芥子醇， 其衍生物屬于苯丙醇類物質(zhì)，具有抗氧化活性。目前對(duì)于紫丁香苷的研究多集中在含量測(cè) 定方法的建立上，生物活性的研究還較少，僅有幾篇文獻(xiàn)報(bào)道紫丁香苷具有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn) 痛和免疫調(diào)節(jié)作用，還未見有關(guān)紫丁香苷可用于防治骨質(zhì)疏松的研究報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了紫丁香苷的新應(yīng)用，即紫丁香苷作為制備治療骨質(zhì)疏松癥藥物的應(yīng) 用。
[0005] 還有必要提供一種含有紫丁香苷的防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物。
[0006] 本發(fā)明實(shí)施例提供一種紫丁香苷作為制備治療骨質(zhì)疏松癥藥物的應(yīng)用，其中紫丁 香苷的結(jié)構(gòu)式為：
且紫丁香苷的分子式為&71124〇9，分子量為372.37。
[0007] 本發(fā)明實(shí)施例還提供一種含有紫丁香苷的防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物，包括紫丁 香苷和藥劑上任意輔料，所述紫丁香苷和所述輔料的重量比為1:99~10:90,其中利用紫丁 香苷作為活性成分來防治骨質(zhì)疏松，其中紫丁香苷的結(jié)構(gòu)式為：
且紫丁香苷的分子式為&71124〇9，分子量為372.37。
[0008] 上述紫丁香苷作為制備治療骨質(zhì)疏松癥藥物的應(yīng)用及一種含有紫丁香苷的防治 骨質(zhì)疏松的藥物組合物，是發(fā)明人經(jīng)去卵巢致小鼠骨質(zhì)疏松動(dòng)物試驗(yàn)，證實(shí)了紫丁香苷具 有防治骨質(zhì)疏松的作用，并制備出含有紫丁香苷的防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 發(fā)明人經(jīng)過去卵巢致小鼠骨質(zhì)疏松動(dòng)物試驗(yàn)，證實(shí)紫丁香苷具有防治骨質(zhì)疏松的 作用。
[0010] 本發(fā)明實(shí)施例提供一種紫丁香苷作為制備治療骨質(zhì)疏松癥藥物的應(yīng)用，其中紫丁 香苷的結(jié)構(gòu)式為：
紫丁香苷(Syr ingin)，又名丁香苷，刺五加苷B，分子式為CnH24〇9，分子量為372.37，是 刺五加等中藥的主要成分。
[0011] 進(jìn)一步的，本發(fā)明實(shí)施例中，紫丁香苷可以制成防治骨質(zhì)疏松的藥物組合物，該藥 物組合物包括紫丁香苷和藥劑學(xué)上任意輔料，紫丁香苷與其它輔料的重量比為1:99~10: 90,其中利用紫丁香苷作為活性成分來防治骨質(zhì)疏松，其它輔料是藥劑上任意可以接受的 賦形劑，例如淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉、滑石粉、 硬脂酸鎂、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉、吐溫80、氫化植物油等。
[0012] 經(jīng)過去卵巢致小鼠骨質(zhì)疏松動(dòng)物試驗(yàn)，確證紫丁香苷具有抗骨質(zhì)疏松的作用，具 體試驗(yàn)篩選過程如下： (一)動(dòng)物、試藥與儀器。
[0013 ] 1、動(dòng)物:2月齡雌性ICR小鼠60只，清潔級(jí)，體重25 ± 5g。
[0014] 2、藥物及試劑：受試藥物：紫丁香苷，純度>95 %。陽性對(duì)照藥:戊酸雌二醇（補(bǔ)佳 樂)。
[0015] 3、儀器：explore Locus SP型顯微CT(分析軟件是Micview V2.1.2三維重建處理 軟件；ΑΒΑ專用骨骼分析軟件）；雙能X射線骨密度測(cè)定儀（Lunar公司DPX型）；分析天平 (AL104，METTLER TOLEDO);臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)（1-15K型）；超低溫冰箱（Forma-86C ULT Freezer)〇
[0016] (二)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法。
[0017] 1、實(shí)驗(yàn)分組和灌胃給藥劑量:將2月齡雌性ICR小鼠按體重隨機(jī)分為6組，每組10 只，分組和給藥劑量如下： 假手術(shù)組(SHAM，口服給予等體積0.5 % CMC-Na); 模型對(duì)照組(0VX，口服給予等體積0.5 % CMC-Na); 陽性藥組(EV，口服給予戊酸雌二醇，0. lmg/kg/d); 紫丁香苷高劑量(SYH，口服劑量分別40mg/kg/d); 紫丁香苷中劑量(SYM，口服劑量分別20mg/kg/d); 紫丁香苷低劑量(SYL，口服劑量分別10mg/kg/d)。
[0018] 以上陽性對(duì)照藥和受試藥物分別用0.5%羧甲基纖維素納（0.5%CMC-Na)作溶劑 配成需要的濃度。
[0019] 2、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
[0020] 將以上60只雌性小鼠在溫度為24±0.5°C、濕度為45-50%、通風(fēng)良好的環(huán)境下適 應(yīng)一周后，進(jìn)行去卵巢試驗(yàn)研究。按照以上動(dòng)物分組，取小鼠，腹腔注射7 %水合氯醛 (0.3ml/100g)進(jìn)行麻醉。確認(rèn)動(dòng)物完全麻醉后，在無菌條件下，迅速于雙側(cè)背部剪開約lcm 切口：假手術(shù)組小鼠只取出背部雙側(cè)脂肪少許后縫合切口，其它各組小鼠均取出雙側(cè)卵巢 扎緊輸卵管后切除卵巢，縫合切口。各組小鼠于術(shù)后連續(xù)3天腹腔注射青霉素預(yù)防創(chuàng)口感 染。
[0021]各組動(dòng)物于手術(shù)3天后開始給藥。每組小鼠按體重10ml/kg灌胃給藥，假手術(shù)組 SHAM組和模型0VX組給予同體積0.5 % CMC-Na，其它各給藥組按以上各給藥組劑量每天灌胃 給藥1次，每周6次。連續(xù)給藥12周。每?jī)芍芊Q1次體重，調(diào)整給藥劑量。
[0022]最后1次給藥后，將每只小鼠分別置于代謝籠中，禁食不禁水，收集尿液，并于麻醉 后右側(cè)股動(dòng)脈取血收集血清，迅速剝離后肢右側(cè)股骨和脛骨用錫箱紙包好；以上各樣本均 置于-80°C冰箱保存?zhèn)溆谩?br>[0023] 3、骨指標(biāo)測(cè)定。
[0024]利用雙能X射線骨密度儀測(cè)定每只小鼠右側(cè)股骨的總骨密度(t-BMD)。
[0025] 4、股骨骨組織形態(tài)學(xué)研究。
[0026] 取右側(cè)股骨，剔除肌肉與軟組織，用切割機(jī)將股骨近端粗隆間沿股骨約1 cm處垂 直切割，置micro-CT中進(jìn)行掃描。掃描完成后，采用Micview V2.1.2三維重建處理軟件進(jìn)行 每個(gè)樣本三維圖像的重建;ΑΒΑ專用骨骼分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。
[0027] 5、數(shù)據(jù)分析。
[0028] 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均用3T±SD表示，統(tǒng)計(jì)分析用spss 16.0軟件進(jìn)行單因素方差分析，以p〈 0.05為具有顯著性差異。
[0029] 6、結(jié)果分析。
[0030] 各組小鼠股骨總骨密度t-BMD檢測(cè)結(jié)果見表1。小鼠給藥12周后，模型0VX組小鼠骨 密度與假手術(shù)組SHAM相比較，骨密度顯著降低(p〈0.01)，說明造模成功。與模型組小鼠相 比，紫丁香苷高、中、低劑量組(SYH、SYM和SYL)能夠顯著提高去卵巢引起的小鼠骨密度降低 (p〈0.01)。因此，骨密度結(jié)果表明，小鼠去卵巢致骨質(zhì)疏松造模成功，且紫丁香苷能夠顯著 提高去卵巢小鼠的骨密度。
[0031] 表1各組小鼠股骨總骨密度(n = 8)
注:與模型組0VX相比廣p〈0.01。
[0032]各組小鼠股骨的骨組織形態(tài)的顯微CT掃描所得骨礦含量及骨小梁各參數(shù)結(jié)果見 表2和表3所不。
[0033] 表2各組小鼠股骨骨礦含量參數(shù)(η = 4)
注：與模型組0VX相比，*Ρ〈〇 · 05廣ρ〈0 · 01 〇
[0034] 表3各組小鼠骨小梁各參數(shù)(η = 4)
注：與模型組0VX相比，*Ρ〈〇 · 05廣ρ〈0 · 01 〇
[0035] 由表2和表3可直觀的看出：（1)小鼠去卵巢后，與SHAM組相比，0VX組大鼠骨礦含量 (Bone Mineral Content，BMC)，組織礦含量（Tissue Mineral Content，TMC)骨體積分?jǐn)?shù) (Bone Volume Fraction，BVF)，組織骨密度（Tissue Mineral Density，TMD)，骨小梁數(shù)量 (Trabecular Number，Tb·N)和骨小梁連接密度(Connectivity Density，CD)顯著減少(p〈 0.05);骨小梁分離度(Trabecular Separation，Tb.Sp)顯著增大(ρ〈0·05); (2)各給藥組， 陽性藥、紫丁香苷高、中、低劑量組均能顯著改善骨組織疏松情況，其中BMC、TMC、BVF、Tb. Ν 顯著增加 (p〈〇.05)，Tb.Sp顯著減小(p〈0.05); (3)在骨小梁厚度(Trabecular Thickness， Tb.Th)方面，各組雖有增加的趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
[0036] 以上結(jié)果說明，小鼠去卵巢后造成骨小梁結(jié)構(gòu)疏松，骨礦含量等顯著降低;紫丁香 苷能夠顯著抑制去卵巢所致骨密度、骨礦物質(zhì)含量降低，增加骨小梁數(shù)目和連接密度。
[0037] 7、結(jié)論。
[0038]通過去卵巢致小鼠骨質(zhì)疏松模型動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果可以得出紫丁香苷具有防治骨質(zhì) 疏松的藥效作用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種紫丁香苷作為制備治療骨質(zhì)疏松癥藥物的應(yīng)用，其中，紫丁香苷的化合物結(jié)構(gòu) 式為：且紫丁香苷的分子式為C17H24O9,分子量為372.37。2. -種含有紫丁香苷的治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于，包括紫丁香苷和輔 料，所述紫丁香苷與所述輔料的重量比為1:99~10:90,其中利用紫丁香苷作為活性成分來 防治骨質(zhì)疏松，其中紫丁香苷的結(jié)構(gòu)式為：且紫丁香苷的分子式為C17H24O9,分子量為372.37。3. 如權(quán)利要求2所述的含有紫丁香苷的治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于，所述 輔料為賦形劑，所述賦形劑包括淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、預(yù) 膠化淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉、吐溫80、氫化植物油中任一種。
【文檔編號(hào)】A61P19/10GK106038576SQ201610474623
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月27日
【發(fā)明人】馬學(xué)琴, 侯延輝, 呂榮, 郭琪
【申請(qǐng)人】寧夏醫(yī)科大學(xué)