一種化合物在制備抗心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種化合物在制備抗心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明的化合物可以抑制血小板活性與集聚性能，更有效的抑制血栓的形成，同時對正常生理活性沒有影響，較好克服了KIF的缺點；從而可以抗心腦血管疾病，有良好的臨床應(yīng)用前景。
【專利說明】
一種化合物在制備抗心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種化合物在制備抗心腦血管疾病藥物中的 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 中國老年人中，心腦血管病發(fā)病率高達30%，心腦血管疾病居死因首位，大大高于 其它疾病的比率。心腦血管疾病以血栓栓塞最為多見，血管內(nèi)膜損傷、血流減慢、血液凝固 性升高均會引起血栓形成，血小板的活化、聚集在血栓的形成過程中發(fā)揮著重要作用。近年 來心腦血管疾病對人類健康已造成嚴重威脅，據(jù)WHO統(tǒng)計全球每年平均1700萬人死于心、腦 血管疾病，約占全球總死亡人數(shù)的1/3，其中心血管病與腦血管病各占一半。
[0003] 心腦血管疾病臨床發(fā)病多為猝然昏仆，不省人事，半身不遂，口眼歪斜及言語不利 或半身不遂等癥狀，及時應(yīng)用西藥對搶救患者而言是救治生命的關(guān)鍵，如抗血小板聚集、神 經(jīng)保護劑、溶栓治療、降低顱內(nèi)壓以及防治并發(fā)癥等。目前臨床上使用的抗血小板藥物主要 有環(huán)氧化酶-1抑制劑(阿司匹林）、ADP P2Y12受體抑制劑(氯吡格雷）、磷酸二酯酶PDE抑制劑 (西洛他唑）、糖蛋白GPIIb/ma受體拮抗劑(阿昔單抗)4大類。KIF為氧丙腈類化合物，藥理 實驗證實其具有一定的治療心腦血管疾病的效果;但是臨床效果不明顯。合成的生物可降 解聚合物由于其免疫原性較低、其性能可方便得到控制等而尤其受到關(guān)注，主要有脂肪族 聚酯、聚碳酸酯、聚氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯等。緩釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì) 中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物。因此需要在KIF基礎(chǔ)上尋找新的類似化合物，從而開發(fā) 出新的有效的抗心腦血管疾病藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種化合物在制備抗心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用，該化 合物具有能夠抗心腦血管疾病的作用，同時毒性較低。
[0005] 為達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種化合物在制備抗心腦血管 疾病藥物中的應(yīng)用;所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下；
[0006]
12 本發(fā)明的化合物裝載至碳酸酯聚合物中，再制備抗心腦血管疾病藥物。 2 本發(fā)明的碳酸酯聚合物由叔丁基苯基碳酸酯與烯丙基二甘醇二碳酸酯聚合得到； 制備碳酸酯聚合物時，以有機鋅化合物作為催化劑，以3-甲基-1-戊炔-3-醇作為引發(fā)劑，聚 合溫度為55°C，時間為30小時。可以得到分子量可控的生物可降解聚合物載體，能夠較大量 的裝載藥物。
[0009] 進一步的，本發(fā)明公開了一種抗心腦血管疾病藥物，由化合物和藥學(xué)上可接受的 輔料組成;所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下；
[0010]
[0011]在本甲請中，杌心靦皿営疾柄約物為藥物組合物，是指有效量的本發(fā)明化合物與 本領(lǐng)域通常接受的用于將生物活性化合物輸送至哺乳動物(例如人)的介質(zhì)的制劑。該介質(zhì) 包括藥學(xué)上可接受的載體。藥物組合物的目的是促進生物體的給藥，利于活性成分的吸收 進而發(fā)揮生物活性。藥學(xué)上可接受的是指不影響本發(fā)明化合物的生物活性或性質(zhì)的物質(zhì) (如載體或稀釋劑），并且相對無毒，即該物質(zhì)可施用于個體而不造成不良的生物反應(yīng)或以 不良方式與組合物中包含的任意組分相互作用。藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于任何被 相關(guān)的政府管理部門許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜 劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等 滲劑、溶劑或乳化劑。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的輔料包括碳酸酯聚合物以及蔗糖;所述碳酸 酯聚合物由叔丁基苯基碳酸酯與烯丙基二甘醇二碳酸酯聚合得到；制備碳酸酯聚合物時， 以有機鋅化合物作為催化劑，以3-甲基-1-戊炔-3-醇作為引發(fā)劑，聚合溫度為55°C，時間為 30小時。
[0012] 有效量、治療有效量或藥學(xué)有效量是指服用后足以在某種程度上緩解所治療的疾 病或病癥的一個或多個癥狀的至少一種藥劑或化合物的量。其結(jié)果可以為跡象、癥狀或病 因的消減和/或緩解，或生物系統(tǒng)的任何其它所需變化。例如，用于治療的有效量是在臨床 上提供顯著的病癥緩解效果所需的包含本文公開化合物的組合物的量。可使用諸如劑量遞 增試驗的技術(shù)測定適合于任意個體病例中的有效量。
[0013] 服用、施用、給藥等是指能夠?qū)⒒衔锘蚪M合物遞送到進行生物作用的所需位點 的方法。這些方法包括但不限于口服途徑、經(jīng)十二指腸途徑、胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮 下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)注射或輸注）、局部給藥和經(jīng)直腸給藥;本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中， 治療心血管疾病藥物為口服藥物或者治療心血管疾病藥物為注射藥物。
[0014] 本發(fā)明公開的化合物結(jié)構(gòu)與KIF類似，也為現(xiàn)有化合物，其對正常生理毒性低，尤 其對生理條件下血小板的功能沒有影響，并能夠有效抑制血栓形成，從而有望克服KIF的缺 點將其開發(fā)成新的治療心腦血管疾病藥物。
【具體實施方式】
[0015] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述;本實施例涉及化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如 下；
[0016]
[0017] 在氮氣環(huán)境下，等摩爾的叔丁基苯基碳酸酯與烯丙基二甘醇二碳酸酯溶在8mL二 氯甲烷中，攪拌后加入0.2mol %的3-甲基-1-戊炔-3-醇和0.0 Ollmol %的催化劑雙(雙三甲 基硅基)胺鋅的二氯甲烷溶液，密封于55 °C反應(yīng)30小時，用冰乙酸終止反應(yīng)，在冰乙醚中沉 淀，過濾、真空干燥得到碳酸酯聚合物。
[0018] 將化合物加入分散有碳酸酯聚合物的緩沖液中，磁力攪拌半小時，再加入蔗糖，配 置成藥物濃度為lwt %、2wt %、5wt %的混懸液，備用。
[0019] 取體重28±2g的小鼠30只，雌雄各半；將混懸液按5mg/20g灌胃，連續(xù)觀察30天內(nèi) 小鼠的生存情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，30天內(nèi)，所有小鼠進食活動正常，沒有死亡，未檢測到LD50。
[0020] 洗滌人血小板(9*107/ml)用不同濃度的混懸液37°C孵育20分鐘，然后用致聚劑膠 原1.5yg/mL和凝血酶0.03yg/mL刺激，用血小板聚集儀記錄聚集曲線，結(jié)果可以看出，表明 本發(fā)明化合物可以抑制血小板聚集。
[0021] 取500yL富血小板血漿PRP(l*109/mL)加入到比色杯中，用不同濃度的混懸液8μ L37°C孵育30分鐘，加入致聚劑凝血酶0.6yg/Ml，用影像技術(shù)觀察10、20、40分鐘后血小板凝 塊回縮情況，結(jié)果顯示本發(fā)明化合物可以明顯抑制血小板凝塊的回縮反應(yīng)。綜上，可以說明 本發(fā)明的化合物可以抑制血小板活性與集聚性能，更有效的抑制血栓的形成，同時對正常 生理活性沒有影響，較好克服了KIF的缺點；從而可以抗心腦血管疾病，有良好的臨床應(yīng)用 前景。
【主權(quán)項】
1. 一種化合物在制備抗心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用;所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下；2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述應(yīng)用，其特征在于:所述化合物裝載至碳酸酯聚合物中，再制備 抗心腦血管疾病藥物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述應(yīng)用，其特征在于:所述碳酸酯聚合物由叔丁基苯基碳酸酯與烯 丙基二甘醇二碳酸酯聚合得到。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述應(yīng)用，其特征在于：制備碳酸酯聚合物時，以有機鋅化合物作為 催化劑，以3-甲基-1-戊炔-3-醇作為引發(fā)劑，聚合溫度為55°C，時間為30小時。5. -種抗心腦血管疾病藥物，由化合物和藥學(xué)上可接受的輔料組成;所述化合物的化 學(xué)結(jié)構(gòu)式如下；6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述抗心腦血管疾病藥物，其特征在于:所述藥學(xué)上可接受的輔料包 括碳酸酯聚合物以及蔗糖。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述抗心腦血管疾病藥物，其特征在于:所述碳酸酯聚合物由叔丁基 苯基碳酸酯與烯丙基二甘醇二碳酸酯聚合得到；制備碳酸酯聚合物時，以有機鋅化合物作 為催化劑，以3-甲基-1-戊炔-3-醇作為引發(fā)劑，聚合溫度為55°C，時間為30小時。
【文檔編號】A61P9/00GK105997977SQ201610327361
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月16日
【發(fā)明人】張陽
【申請人】張陽