含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物及其制備方法。所述組合物包含有門冬氨酸鳥氨酸、山梨醇以及葡甲胺、肌苷和輔酶Q10中的一種或幾種；門冬氨酸鳥氨酸的用量為400?600質(zhì)量份；山梨醇的用量為30?120質(zhì)量份；葡甲胺的用量為10?100質(zhì)量份；輔酶Q10的用量為30?300質(zhì)量份；肌苷的用量為20?100質(zhì)量份；所述組合物的水溶液的pH是6.2?7.2。本發(fā)明提供了一種新的含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，適用于大規(guī)模生產(chǎn)，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，成品收率較高。
【專利說明】
含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 門冬氨酸鳥氨酸是首個生化類具護肝、解毒、能量三效合一的新藥，臨床反映效果 很好，是肝昏迷的首選藥。門冬氨酸鳥氨酸注射液可保護肝細胞膜穩(wěn)定性，改善肝組織的微 循環(huán)，有利于肝細胞的能量供應，疏通了毛細膽管，促進膽汁排泄。有促進肝細胞再生，恢復 肝細胞的功能，保護和促進線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的恢復;增強枯否細胞功能及對肝細胞膜的 保護作用，改善瘀膽狀態(tài)，縮短病程，提高治愈率。在體內(nèi)，門冬氨酸鳥氨酸通過產(chǎn)生兩種氨 基酸一一鳥氨酸和門冬氨酸，作用于兩個主要的氨解毒途徑一一尿素合成和谷酰胺合成。 尿素合成發(fā)生在門脈周圍的肝細胞內(nèi)，鳥氨酸同時作為兩種酶一一鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶 和氨基甲酰-磷酸鹽合成酶的催化劑和底物，參與氨合成尿素的過程。谷酰胺的合成發(fā)生在 肝靜脈周圍的肝細胞內(nèi)，尤其是在病理的狀態(tài)下，門冬氨酸鹽和其它二羧化物，如鳥氨酸的 代謝產(chǎn)物，被肝靜脈周圍的肝細胞攝入，合成谷酰胺，并以谷酰胺的形式結(jié)合氨。在生理和 病理狀態(tài)下，谷酰胺都作為一種能結(jié)合氨的氨基酸，它不僅能讓氨以無毒的形式排出，同時 也能激活重要的尿素循環(huán)（即細胞間的谷酰胺交換）。在生理狀態(tài)下，門冬氨酸鳥氨酸的作 用不僅限于尿素合成，動物實驗發(fā)現(xiàn)谷酰胺的合成增加有降低血氨水平的作用，一些臨床 試驗還發(fā)現(xiàn)它們有改善支鏈氨基酸和芳香氨基酸比例的作用。
[0003] 門冬氨酸鳥氨酸能參與尿素代謝而降低血氨，在糾正肝性腦病和亞臨床型肝性腦 病的臨床應用中已得到認可。并隨著應用經(jīng)驗的積累，發(fā)現(xiàn)門冬氨酸鳥氨酸在促進肝細胞 修復，減輕肝細胞損害等方面有一定作用，已在肝臟的圍手術(shù)期和放、化療中作為護肝輔助 治療。
[0004] 本品適用于因急、慢性肝?。ㄈ绺餍透窝住⒏斡不?、脂肪肝、肝炎后綜合癥）引發(fā)的 血氨升高及治療肝性腦病，如伴發(fā)或繼發(fā)于肝臟解毒功能受損(如肝硬化)的潛在性或發(fā)作 期肝性腦病，尤其適用于治療肝昏迷早期或肝昏迷期的意識模糊狀態(tài)。
[0005] 門冬氨酸鳥氨酸最先于20世紀70年代在德國用于臨床，1991年收載于德國藥典， 并被美國FDA批準用于治療肝性腦病。2000年8月德國麥氏大藥廠申請進口。
[0006] 目前我國肝臟疾病中患病率最高的為病毒性肝炎，其中又以乙型肝炎的患病率最 高。據(jù)資料顯示，目前我國有慢性病毒性肝炎患者2000萬人，乙肝病毒攜帶者1.2億人，占全 球乙肝病毒攜帶者人數(shù)的1/3。根據(jù)衛(wèi)生部資料顯示，病毒性肝炎的治療藥費平均在3500~ 4000元之間，按慢性病毒性肝炎患者2000萬人計算，病毒性肝炎市場理論容量則達到800億 元。另外還有大量肝炎病毒攜帶者的潛在市場，再加上急劇肝炎藥物市場、脂肪肝藥物市 場、肝癌藥物市場，所以肝病用藥的理論市場容量將超過1000億元。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物及其制備方法，雜質(zhì) 含量低，穩(wěn)定性和成品收率更高，可適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為： 含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，其特征在于： 包含有門冬氨酸鳥氨酸、山梨醇以及葡甲胺、肌苷和輔酶Q1()中的一種或幾種。
[0009] 門冬氨酸鳥氨酸的用量為400-600質(zhì)量份； 山梨醇的用量為30-120質(zhì)量份。
[0010] 葡甲胺的用量為10-100質(zhì)量份。
[0011] 輔酶Qio的用量為30-300質(zhì)量份。
[0012] 肌苷的用量為20-100質(zhì)量份。
[0013] 所述組合物的水溶液的pH是6.2-7.2。
[0014] 含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物的制備方法，其特征在于： 包括以下步驟： 1) 準備：安瓿、配液容器照注射劑常規(guī)清洗，先粗洗后精洗，精洗時的注射用水需經(jīng) 0.45μπι微孔濾膜過濾，然后烘干、滅菌備用； 2) 稱量:稱取門冬氨酸鳥氨酸、山梨醇、以及葡甲胺、肌苷和輔酶Q1Q中的一種或幾種， 按處方量計算投料量，備用； 3)配液:配液罐內(nèi)加處方總量50%的注射用水，加入處方量的山梨醇，攪拌使溶解;加 入處方量的門冬氨酸鳥氨酸、以及葡甲胺、肌苷和輔酶Q1Q中的一種或幾種，充分攪拌使全部 溶解； 4) 針用活性炭吸附：加入針用活性炭，攪拌吸附15分鐘，粗濾脫炭，補加注射用水至所 需量，攪拌均勻； 5) 用lmol/L磷酸二氫鉀及磷酸二氫鈉緩沖溶液調(diào)節(jié)pH值到6.7; 6 )中間體測定、精濾:取樣，檢測中間體pH值、含量，合格后，用0.22μπι微孔濾膜精濾； 7) 灌裝:檢查藥液可見異物，合格后，按10ml/支分裝于安瓿瓶中，分裝過程中充氮； 8) 滅菌、檢漏:安瓿瓶熔封，121°C高壓滅菌15分鐘，檢漏； 9) 燈檢，包裝，全檢，合格。
[0015] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點： 1、 本發(fā)明提供了一種新的含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物及制備方法； 2、 本發(fā)明所述的藥物組合物適用于大規(guī)模生產(chǎn)； 3、 本發(fā)明所述的藥物組合物的穩(wěn)定性好，用生理鹽水、5%的葡萄糖注射液，10%的葡萄 糖注射液稀釋后無乳光或渾濁現(xiàn)象出現(xiàn)。
[0016] 4、本發(fā)明所述的藥物組合物雜質(zhì)含量低，藥物澄明度檢查，出現(xiàn)白點的不合格品 較少，成品收率較高。
【具體實施方式】
[0017] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明進行詳細的說明。
[0018] 本發(fā)明涉及的含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，包含有門冬氨酸鳥氨酸、山梨 醇以及葡甲胺、肌苷和輔酶Q1()中的一種或幾種。
[0019] 門冬氨酸鳥氨酸的用量為400-600質(zhì)量份； 山梨醇的用量為30-120質(zhì)量份； 葡甲胺的用量為10-100質(zhì)量份； 輔酶Qio的用量為30-300質(zhì)量份； 肌苷的用量為20-100質(zhì)量份。
[0020] 所述組合物的水溶液的pH是6.2-7.2。
[0021 ]上述含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟： 1) 準備：安瓿、配液容器照注射劑常規(guī)清洗，先粗洗后精洗，精洗時的注射用水需經(jīng) 0.45μπι微孔濾膜過濾，然后烘干、滅菌備用； 2) 稱量:稱取門冬氨酸鳥氨酸、山梨醇、以及葡甲胺、肌苷和輔酶Q1Q中的一種或幾種， 按處方量計算投料量，備用； 3)配液:配液罐內(nèi)加處方總量50%的注射用水，加入處方量的山梨醇，攪拌使溶解;加 入處方量的門冬氨酸鳥氨酸、以及葡甲胺、肌苷和輔酶Q1Q中的一種或幾種，充分攪拌使全部 溶解； 4) 針用活性炭吸附：加入針用活性炭，攪拌吸附15分鐘，粗濾脫炭，補加注射用水至所 需量，攪拌均勻； 5) 用lmol/L磷酸二氫鉀及磷酸二氫鈉緩沖溶液調(diào)節(jié)pH值到6.7; 6 )中間體測定、精濾:取樣，檢測中間體pH值、含量，合格后，用0.22μπι微孔濾膜精濾； 7) 灌裝:檢查藥液可見異物，合格后，按10ml/支分裝于安瓿瓶中，分裝過程中充氮； 8) 滅菌、檢漏:安瓿瓶熔封，121°C高壓滅菌15分鐘，檢漏； 9) 燈檢，包裝，全檢，合格。
[0022]本發(fā)明的門冬氨酸鳥氨酸注射液，還進一步包含pH調(diào)節(jié)劑磷酸二氫鉀及磷酸二氫 鈉的緩沖溶液。
[0023] 實施例： 1、單位劑量的制劑中，含有門冬氨酸鳥氨酸400mg-600mg;山梨醇30mg-l20mg;輔酶Qio 30-300mg〇
[0024] 2、單位劑量的制劑中，含有門冬氨酸鳥氨酸400mg-600mg;山梨醇30mg-120mg;葡 甲胺 10-100mg。
[0025] 3、單位劑量的制劑中，含有門冬氨酸鳥氨酸400mg-600mg;山梨醇30mg-120mg;輔 酶 Qio3〇-300mg;肌苷 20mg-100mg。
[0026] 4、單位劑量的制劑中，含有門冬氨酸鳥氨酸400mg-600mg;山梨醇30mg-120mg;肌 苷 20mg-100mg;葡甲胺 10-100mg。
[0027] 5、單位劑量的制劑中，含有門冬氨酸鳥氨酸400mg-600mg;山梨醇30mg-120mg;肌 苷20mg_100mg;葡甲胺 10-100mg;輔酶Qio 30_300mg。
[0028] 6、單位劑量的制劑中，含有門冬氨酸鳥氨酸400mg-600mg;山梨醇30mg-120mg;葡 甲胺 10-100mg;輔酶Q10 30-300mg。
[0029] 還可有以下配方用量： 相關(guān)試驗數(shù)據(jù)：
1、穩(wěn)定性試驗： 將樣品進行影響因素試驗，測定影響因素前后樣品的有關(guān)物質(zhì)和顏色的變化情況。 [0030]將上述6個處方制得的門冬氨酸鳥氨酸注射液樣品，分別置于光照、高溫60°C影響 因素試驗箱內(nèi)考察，測定第10天有關(guān)物質(zhì)和顏色變化情況，并與0天進行對比，具體數(shù)據(jù)見 表2和表3。

[0031] 樣品稀釋后的澄清度試驗： 取上述處方1-處方6的樣品各6ml，分別用50ml生理鹽水、50ml 5%葡萄糖注射液、50ml 10%葡萄糖注射液稀釋后，觀察溶液的澄清度，具體結(jié)果見表4。
[0032]結(jié)論:采用本發(fā)明的處方和工藝制備的樣品用50ml生理鹽水、50ml 5%葡萄糖注射 液，50ml 10%葡萄糖注射液稀釋后，溶液澄清，放置4小時和8小時后，溶液仍澄清。所以本發(fā) 明在臨床使用上配伍范圍廣，穩(wěn)定性好，使用安全、方便。
[0033] 2、過敏性試驗： 選用豚鼠作為實驗對象，設立陰性對照組、陽性對照組和供試品組。陰性對照組給予同 體積的生理鹽水，陽性對照組給予5mg/只牛血清白蛋白，受試動物組給予臨床最大濃度 (60mg/ml)供試品溶液。各組腹腔注射相應的受試藥物0.5ml致敏，隔日一次，共3次，每日觀 察每只動物的癥狀。末次致敏后第14日，各組靜脈注射相應的受試藥物1.0ml激發(fā)，觀察過 敏反應。
[0034]將上述6個處方的樣品分別進行全身主動過敏試驗，并與國外樣品進行對比，結(jié)果 顯示:本發(fā)明處方和工藝制備的樣品無全身主動過敏性，此現(xiàn)象與國外進口產(chǎn)品雅博司?- 致。
[0035] 3、溶血性試驗： 家兔心臟采血l〇ml，將兔血放入含玻璃珠的三角燒瓶中振搖10分鐘，除去纖維蛋白，使 之成脫纖血液。放入離心管中，加入〇. 9%氯化鈉溶液適量，搖勻，2500r/min離心5分鐘，除去 上清液，沉淀的紅細胞再用0.9%的氯化鈉溶液按上述方法洗滌3次，至上清液不顯紅色為 止。取lml沉淀的紅細胞加0.9%氯化鈉溶液至50ml配成2%的紅細胞混懸液。
[0036]取備用試管7只，進行編號，1-5號管為供試品管，6號管為陰性對照管，7號管為陽 性對照管。按表7所示依次加入2%紅細胞混懸液、0.9%氯化鈉溶液、蒸餾水和供試品，混勻 后，立即置37°C ±0.5°C的恒溫箱中進行溫育。
[0037] 加藥后15、30、45、60、120和18011^11觀察，觀察紅細胞是否溶血和(或)凝聚。
[0038] 結(jié)論:蒸餾水陽性對照管溶液呈澄明紅色，管底少量細胞殘留，發(fā)生溶血;0.9%氯 化鈉注射液陰性對照管和門冬氨酸鳥氨酸注射液各管紅細胞全部下沉，上清液無色澄明， 在觀察時間內(nèi)未見有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀，未見溶血和紅細胞凝集現(xiàn)象。
[0039] 將上述處方1-處方6的樣品和國外樣品分別進行溶血性試驗，結(jié)果顯示:本發(fā)明處 方和工藝制備的樣品均無溶血性，此現(xiàn)象與國外進口產(chǎn)品雅博司?-致。
[0040] 4、血管刺激性試驗： 采用家兔自身對照法，選用生理鹽水對照，家兔左耳緣靜脈緩慢推注供試品，右耳緣靜 脈緩慢推注生理鹽水，每天1次，連續(xù)3天，全部動物停藥觀察48h，觀察后處死1/2的動物，另 一半動物恢復觀察至14天。肉眼觀察注射局部刺激性反應并對注射血管及周圍組織進行病 理組織學檢查。
[0041] 結(jié)果：肉眼觀察，家兔耳緣靜脈清晰，無血管擴張、回縮，血管內(nèi)無淤血，血管周圍 組織無水腫等刺激性反應。
[0042]將上述處方1-處方6的樣品和國外樣品分別進行血管刺激性試驗，結(jié)果顯示:本發(fā) 明處方和工藝制備的樣品均無血管刺激性，此現(xiàn)象與國外進口產(chǎn)品雅博司?-致。
[0043]本發(fā)明的內(nèi)容不限于實施例所列舉，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過閱讀本發(fā)明說明書 而對本發(fā)明技術(shù)方案采取的任何等效的變換，均為本發(fā)明的權(quán)利要求所涵蓋。
【主權(quán)項】
1. 含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，其特征在于： 包含有門冬氨酸鳥氨酸、山梨醇以及葡甲胺、肌苷和輔酶Q1()中的一種或幾種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，其特征在于： 門冬氨酸鳥氨酸的用量為400-600質(zhì)量份； 山梨醇的用量為30-120質(zhì)量份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，其特征在于： 葡甲胺的用量為10-100質(zhì)量份。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，其特征在于： 輔酶Qio的用量為30-300質(zhì)量份。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，其特征在于： 肌苷的用量為20-100質(zhì)量份。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，其特征在于： 所述組合物的水溶液的pH是6.2-7.2。7. 含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物的制備方法，其特征在于： 包括以下步驟： 1) 準備：安瓿、配液容器照注射劑常規(guī)清洗，先粗洗后精洗，精洗時的注射用水需經(jīng) 0.45μπι微孔濾膜過濾，然后烘干、滅菌備用； 2) 稱量:稱取門冬氨酸鳥氨酸、山梨醇、以及葡甲胺、肌苷和輔酶Q1Q中的一種或幾種，按 處方量計算投料量，備用； 3)配液:配液罐內(nèi)加處方總量50%的注射用水，加入處方量的山梨醇，攪拌使溶解；加 入處方量的門冬氨酸鳥氨酸、以及葡甲胺、肌苷和輔酶Q1Q中的一種或幾種，充分攪拌使全部 溶解； 4) 針用活性炭吸附：加入針用活性炭，攪拌吸附15分鐘，粗濾脫炭，補加注射用水至所 需量，攪拌均勻； 5) 用lmol/L磷酸二氫鉀及磷酸二氫鈉緩沖溶液調(diào)節(jié)pH值到6.7; 6 )中間體測定、精濾:取樣，檢測中間體pH值、含量，合格后，用0.22μπι微孔濾膜精濾； 7)灌裝:檢查藥液可見異物，合格后，按10ml/支分裝于安瓿瓶中，分裝過程中充氮； 8 )滅菌、檢漏:安瓿瓶熔封，121°C高壓滅菌15分鐘，檢漏； 9)燈檢，包裝，全檢，合格。
【文檔編號】A61K31/198GK105997972SQ201610543932
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年7月12日
【發(fā)明人】楊軍營
【申請人】陜西天宇制藥有限公司