一種治療急性腎衰藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療急性腎衰藥物組合物，其特征在于該組合物由化合物I和化合物II組成，該組合物中化合物I和化合物II的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為70％和30％，所述化合物I為Clathridine A，化合物II為Naamidine G，于本發(fā)明涉及的化合物在制備抗急性腎衰藥物中的用途屬于首次公開(kāi)，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對(duì)于急性腎衰抑制活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于抗急性腎衰顯然具有顯著的進(jìn)步。
【專利說(shuō)明】
-種治療急性腎衰藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化合物組合物的新用途，尤其設(shè)及一種治療急性腎衰藥物組合物及其 制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 急性腎功能衰竭(Acute Renal化ilure，ARF)是由多種原因引起的臨床綜合征， 可見(jiàn)于臨床各科病人，發(fā)病率高且往往帶來(lái)嚴(yán)重后果，其特點(diǎn)為短期內(nèi)（數(shù)小時(shí)至數(shù)天)神 功能急劇下降，臨床表現(xiàn)為急性少尿(尿量<400mLPd)或無(wú)尿(尿量〈lOOmLPd)，體內(nèi)氮質(zhì)代 謝產(chǎn)物排出產(chǎn)生障礙，迅速出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，水及電解質(zhì)、酸堿平衡素亂，并引起全身各系統(tǒng) 相應(yīng)功能失調(diào)。引起急性腎衰的主要因素是腎血流量的急劇減少，W及由于腎組織缺血引 起的氧化應(yīng)激和細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致腎臟組織結(jié)構(gòu)的破壞和功能的惡化。目前臨床上尚無(wú) 公認(rèn)的治療急性腎衰有效的藥物，僅能通過(guò)糾正水電解質(zhì)平衡，糾正酸中毒等對(duì)癥治療措 施改善癥狀，后期還需要通過(guò)血液透析維持機(jī)體機(jī)能。在改善腎臟血流灌注障礙和減輕腎 組織損傷方面有明顯療效的臨床藥物少見(jiàn)。
[0003] 本發(fā)明設(shè)及的化合物Clathridine A和化amidine G是2012年發(fā)表(Jayanta Das, et al.,Total Syntheses of Kealiinines A-C.0;rg Lett. ,14(24)6210-6213.)的新化合 物，運(yùn)兩種化合物擁有全新的骨架類型，對(duì)于本發(fā)明設(shè)及的化合物Clathridine A和 化amidine G的組合物在制備治療急性腎衰藥物中的用途屬于首次公開(kāi)，由于屬于全新的 結(jié)構(gòu)類型，而且其對(duì)于治療急性腎衰的活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出任何 啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于急性腎衰的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有化合物Clathridine A和化amidine G研究中未發(fā)現(xiàn) 其具有抗急性腎衰活性的報(bào)道的現(xiàn)狀，提供了化合物Clathridine A和Naamidine G組合物 在制備抗急性腎衰藥物中的應(yīng)用。
[0005] 通過(guò)我們的研究發(fā)現(xiàn)，化合物Clathridine A和化amidine G組合物能夠改善急性 腎衰時(shí)的無(wú)尿或少尿癥狀，保護(hù)腎臟的功能。
[0006] -種治療急性腎衰藥物組合物，該組合物活性成分由化合物I和化合物II組成，該 組合物中化合物I和化合物II的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為70 %和30 %，所述化合物I為 Clat虹idine A，結(jié)構(gòu)如式（I)所示，所述化合物II為Naamidine G，結(jié)構(gòu)如式（II)所示：
[0007]
[000引所述治療急性腎衰藥物組合物，制備方法為將化合物I的粉末和化合物II的粉末 按照質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為70%和30%充分混合，添加輔料。制成制劑。
[0009]所述治療急性腎衰藥物組合物在制備治療急性腎衰藥物中的應(yīng)用。
[0010]本發(fā)明設(shè)及的Clathridine A和化amidine G組合物在制備抗急性腎衰藥物中的 用途屬于首次公開(kāi)，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對(duì)于急性腎衰抑制活性強(qiáng) 得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于 抗急性腎衰顯然具有顯著的進(jìn)步。
【具體實(shí)施方式】
[ΟΟ?] 本發(fā)明所設(shè)及化合物Clathridine A和Naamidine G的制備方法參見(jiàn)文獻(xiàn) (Jayanta Das,et al.,Total Syntheses of Kealiinines A-C.Org Lett.2012，14(24) 6210-6213.)〇
[0012] W下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加 W限定。
[0013] 實(shí)施例1:本發(fā)明所設(shè)及化合物組合物片劑的制備：
[0014] 取7克Clathridine A和3克化amidine G，加入糊精190克，混勻，常規(guī)壓片制成 1000 片。
[0015] 實(shí)施例2:本發(fā)明所設(shè)及化合物組合物膠囊劑的制備：
[0016] 取7克Clathridine A和3克^amidine G，加入淀粉190克，混勻，裝膠囊制成1000 粒。
[0017] 下面通過(guò)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明其藥物活性。
[0018] 實(shí)驗(yàn)例1:本發(fā)明組合物對(duì)急性腎衰大鼠的治療作用
[0019] ( -）實(shí)驗(yàn)方法:采用肌肉注射甘油致急性腎功能衰竭大鼠動(dòng)物模型。選用180~ 220g健康雄性SD大鼠60只，隨機(jī)分為7組:假手術(shù)組(肌肉注射生理鹽水）；模型組(肌肉注射 甘油）；實(shí)施例1制備的本發(fā)明組合物I組(ο . 3mg/Kg);實(shí)施例1制備的本發(fā)明組合物π組 (0.6mg/Kg);實(shí)施例1制備的本發(fā)明組合物虹組（1.2mg/Kg)，化合物I制備的對(duì)照組(0.6mg/ Kg)和化合物II制備的對(duì)照組(0.6mg/Kg)，各組大鼠在甘油造模后立即尾靜脈注射生理鹽 水或?qū)嵤├?制備的本發(fā)明組合物，12和24小時(shí)后再給藥一次。
[0020](二)觀察指標(biāo):60只大鼠末次給予實(shí)施例1制備的本發(fā)明組合物或生理鹽水后放 入代謝籠收集24小時(shí)尿，留尿后6小時(shí)用4%水合氯醒腹腔注射麻醉，采用激光多普勒血流 儀測(cè)定造模后及治療后雙側(cè)腎臟血流量，取平均值作為單只動(dòng)物腎血流量;取血制備血清， ii定血BUN和Cre;取腎臟，制備10 %腎皮質(zhì)勻漿，測(cè)定腎皮質(zhì)勻漿MDA、G細(xì)、NO (均按試劑盒 說(shuō)明書(shū)操作）。
[00別](Ξ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0022] 1.本發(fā)明組合物可增加急性腎衰小鼠腎血流量
[0023] 表1本發(fā)明組合物對(duì)急性腎衰小鼠腎血流量的影響
[0024]
[00巧]沖<0.05與急性腎衰模型組對(duì)比
[0026] 2.本發(fā)明組合物對(duì)急性腎衰小鼠腎功能具保護(hù)作用
[0027] 模型組大鼠較假手術(shù)組大鼠24小時(shí)尿量顯著減少，分別為4.46±0.89ml和11.34 ±2.47ml;中、高劑量本發(fā)明組合物組24小時(shí)尿量顯著高于模型組(P<0.05)，Ξ個(gè)藥物治療 組的尿量具有劑量依賴性，分別為I組5.39 ± 0.68ml，Π 組7.74 ± 1.45ml，虹組9.71 ± 1.24ml。說(shuō)明本發(fā)明組合物能改善急性腎衰大鼠的少尿癥狀。急性腎衰大鼠靜脈注射生理 鹽水24小時(shí)后，血清BUN為26.78 ± 1.49mmol/L，Cre為171.86 ± 14.32umol/L，明顯高于假手 術(shù)組，說(shuō)明模型組動(dòng)物腎功能損害嚴(yán)重。中、高劑量本發(fā)明組合物能劑量依賴性地改善急性 腎衰大鼠的腎功能(P<〇. 05)。見(jiàn)表2。
[002引表2各試驗(yàn)組大鼠腎功能指標(biāo)比較
[0029]
[0030] 沖<0.05與急性腎衰模型組對(duì)比
[0031] 結(jié)論:本發(fā)明組合物能夠改善急性腎衰時(shí)的無(wú)尿或少尿癥狀，保護(hù)腎臟的功能，可 W用來(lái)制備抗急性腎衰藥物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療急性腎衰藥物組合物，其特征在于該組合物活性成分由化合物I和化合物 II組成，該組合物中化合物I和化合物II的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為70%和30%，所述化合物I的 結(jié)構(gòu)如式(I)所示，所述化合物II的結(jié)構(gòu)如式(II)所示：2. 如權(quán)利要求1所述治療急性腎衰藥物組合物，其特征在于：制備方法為將化合物I的 粉末和化合物Π 的粉末按照質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為70 %和30 %充分混合，添加輔料，制成制劑。3. 如權(quán)利要求1所述治療急性腎衰藥物組合物在治療急性腎衰藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/4178GK105919996SQ201610248853
【公開(kāi)日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年4月19日
【發(fā)明人】馬蘇州
【申請(qǐng)人】馬蘇州