一種用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領域，公開了一種用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物由雞血藤、紅參、牛奶柴、菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、陳皮、海龜膠、花蝴蝶根、犁頭草、白僵蠶制成，諸藥合而為之，補氣養(yǎng)血，健脾和胃，消腫散結(jié)，清熱解毒，扶正不留邪，祛邪不傷正，尤其適用于甲狀腺癌術后氣血虧虛證患者，可減輕西醫(yī)治療的不良反應，改善患者不適癥狀，提高生活質(zhì)量，是一種安全有效的輔助治療方法。
【專利說明】
一種用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組合物
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領域，具體涉及一種用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組合 物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 甲狀腺癌是目前內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中發(fā)病率最高的的惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的 1%。一般分為乳頭狀癌(PTC)、濾泡細胞癌(FTC)、未分化癌，甲狀腺濾泡旁細胞癌和甲狀腺 淋巴瘤。PTC和FTC同屬分化型甲狀腺癌(DTC)，在甲狀腺癌中其發(fā)病比例最高達90%。近期 的流行病學調(diào)查提示，在世界多個國家該病的發(fā)病率表現(xiàn)出了較快的上升態(tài)勢。
[0003] 分化型甲狀腺癌診斷方法有B超、同位素掃描、CT、MRI、分子診斷技術以及甲狀腺 細針穿刺細胞學檢查。但由于分化型甲狀腺癌惡性程度低，進展緩慢，大多臨床上長期無典 型的癥狀，發(fā)現(xiàn)時已有部分患者伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為了徹底治療提高預后，預防復發(fā)的可 能，西醫(yī)會通過手術、放射性碘消融、甲狀腺激素抑制三方面結(jié)合治療，然其毒副反應是在 所難免的。手術后會合并聲音嘶啞、低鈣血癥、嗆咳、甲減、頸部刺痛等多種并發(fā)癥。放射性 碘消融術的作用是清除甲狀腺殘留組織及可能的復發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，其積極性顯而易見，但 常出現(xiàn)骨髓造血功能被抑制，引起外周血白細胞、血紅蛋白減少，機體難以自行恢復，出現(xiàn) 神疲乏力、頭暈目眩、自汗易感等不適癥狀；由于其清甲作用，甲減也是其并發(fā)癥之一。激素 抑制療法后會出現(xiàn)情緒變化，心慌胸悶等諸多情況，以上治療的并發(fā)癥嚴重影響了患者的 生活質(zhì)量。
[0004] 根據(jù)臨床特征，可將本病歸為"癭瘤"、"石癭"范疇。本病的病機可概括為"氣"、 "痰"、"瘀"、"毒"。氣機郁滯而聚痰;痰氣凝滯而成瘀;痰瘀交阻而釀毒;瘀毒郁火而傷陰，陰 精虧耗而傷氣導致"氣虛"、"陰虛"。"瘀血"是本病的常見病理因素，也是影響本病發(fā)生、轉(zhuǎn) 化、預后的基本要素，瘀毒互結(jié)致病，可損傷臟腑，氣血衰敗而致虛損。目前，越來越多的證 據(jù)表明中醫(yī)藥可以有效防止和延緩甲狀腺癌的復發(fā)與轉(zhuǎn)移，改善患者術后癥狀，加速術后 康復。因此，中醫(yī)藥治療成為甲狀腺癌綜合治療方案中必不可少的一部分。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明人總結(jié)傳統(tǒng)驗方和醫(yī)案的治療經(jīng)驗認為:在甲狀腺癌術后或放射性碘清甲治 療后患者會逐漸出現(xiàn)氣血虧虛的癥狀，如，臨床表現(xiàn)為面色蒼白，或淡白，或萎黃無華，無 光澤，神疲乏力，少氣懶言，自汗，頭暈目眩，言語音低，心慌氣短，脫發(fā)，口唇、眼瞼、爪甲色 淡，肌膚干燥，頭發(fā)干枯，掉發(fā)，發(fā)黃，甚則眉毛、腋毛、陰毛亦同時稀少脫落，形體消瘦，平時 易于感冒，兩目干澀，或肢體肌肉麻木、閏動、蠕動，飲食不佳，失眠，手心偏熱或者出汗或者 手冰冷，婦女月經(jīng)量少，色淡或月經(jīng)延期不至，甚至閉經(jīng)，頸部手術部位腫脹不適，疤痕色 深，長時間無消退，舌體瘦薄，或者舌面有裂紋，舌淡或淡胖有齒痕，苔少，脈細無力。
[0006] 發(fā)明人根據(jù)自己多年的中醫(yī)臨床經(jīng)驗，秉承中醫(yī)"整體觀"和"辨證論治"，并將辨 證與辨病有機結(jié)合，潛心研究，提供了一種用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組合物，可 有效改善分化型甲狀腺癌術后氣血虧虛的臨床癥狀，加速術后康復，提高患者生活質(zhì)量，同 時可防止和延緩分化型甲狀腺癌的復發(fā)和轉(zhuǎn)移。
[0007] 本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的：
[0008] -種用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組合物，其由以下藥用原料制成：雞血 藤、紅參、牛奶柴、菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、陳皮、海龜膠、花蝴蝶根、犁頭草、白 僵蠶，各原料的重量份如下：雞血藤18-23份、紅參5-9份、牛奶柴15-20份、菟絲子20-25份、 續(xù)斷7-12份、山慈菇8-13份、貓爪草20-25份、黨參7-12份、陳皮5-8份、海龜膠4-7份、花蝴蝶 根10-15份、犁頭草7-12份、白僵蠶6-10份。
[0009] 方中：雞血藤苦甘溫，補血活血，通經(jīng)活絡;紅參大補元氣，復脈固脫，益氣攝血;牛 奶柴補中益氣，健脾化濕，強筋壯骨，活血消腫，解毒;三藥伍用補氣養(yǎng)血，補而不滯，為君 藥。
[0010] 山慈菇甘辛涼，清熱解毒，化痰散結(jié);貓爪草甘辛溫散結(jié)，消腫;二藥伍用散結(jié)消腫 力強。菟絲子滋補肝腎;續(xù)斷補肝腎，強筋骨，續(xù)折傷，四藥伍用扶正祛邪為臣藥。
[0011] 黨參補中益氣，健脾益肺;陳皮理氣健脾，燥濕化痰;海龜膠滋陰養(yǎng)血;花蝴蝶根清 熱解毒，活血舒筋，涼血消腫;犁頭草清熱解毒，化瘀排膿，涼血清肝；白僵蠶祛風止痙，化痰 散結(jié)，解毒，皆為佐使藥。
[0012] 諸藥合而為之，補氣養(yǎng)血，健脾和胃，消腫散結(jié)，清熱解毒，扶正不留邪，祛邪不傷 正，尤其適用于甲狀腺癌術后氣血虧虛證患者。
[0013] 本方所用各藥材的藥理活性研究現(xiàn)狀如下：
[0014] 雞血藤：【性味】苦、甘，溫?！練w經(jīng)】歸肝、腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a血，活血，通絡。用于月 經(jīng)不調(diào)，血虛萎黃，麻木癱瘓，風濕痹痛。
[0015] 紅參:【性味】甘、微苦，溫。【歸經(jīng)】歸脾、肺、心經(jīng)?！竟δ苤髦巍看笱a元氣，復脈固脫， 益氣攝血。用于體虛欲脫，肢冷脈微，氣不攝血，崩漏下血;心力衰竭，心原性休克。
[0016] 牛奶柴:【性味】甘;淡;性溫?！練w經(jīng)】肺;脾;腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a中健脾;祛風濕;活 血通絡。主氣虛乏力；四肢酸軟;風濕痹痛；筋骨不利；跌打損傷；經(jīng)閉；乳汁不通?！居梅ㄓ?量】內(nèi)服:煎湯，30_60g。
[0017] 黨參:【性味】甘，平?！練w經(jīng)】歸脾、肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a中益氣，健脾益肺。用于脾肺 虛弱，氣短心悸，食少便溏，虛喘咳嗽，內(nèi)熱消渴。
[0018] 陳皮:【性味】苦、辛，溫?！練w經(jīng)】歸肺、脾經(jīng)?！竟δ苤髦巍坷須饨∑?，燥濕化痰。用于 胸脘脹滿，食少吐瀉，咳嗽痰多。
[0019] 海龜膠：【性味】甘;咸;寒。【歸經(jīng)】肝;脾；心；胃經(jīng)?！竟δ苤髦巍孔剃帩撽枺火B(yǎng)血止 血。主久病體虛;形瘦乏力；盜汗自汗吐血;衄血;崩漏；白細胞減少?！居梅ㄓ昧俊績?nèi)服:研末， 5-10g〇
[0020] 菟絲子:【性味】甘，溫。【歸經(jīng)】歸肝、腎、脾經(jīng)。【功能主治】滋補肝腎，固精縮尿，安 胎，明目，止瀉。用于陽痿遺精，尿有余瀝，遺尿尿頻，腰膝酸軟，目昏耳鳴，腎虛胎漏，胎動不 安，脾腎虛瀉;外治白癜風。
[0021] 續(xù)斷:【性味】苦、辛，微溫?！練w經(jīng)】歸肝、腎經(jīng)。【功能主治】補肝腎，強筋骨，續(xù)折傷， 止崩漏。用于腰膝酸軟，風濕痹痛，崩漏，胎漏，跌撲損傷。酒續(xù)斷多用于風濕痹痛，跌撲損 傷。鹽續(xù)斷多用于腰膝酸軟?！居梅ㄓ昧俊?~15g。
[0022] 花蝴蝶根:【性味】苦澀，寒。【功能主治】清熱解毒，活血舒筋。治高熱神昏，肺癆咳 嗽，湯火傷，瘰疬，癰癤腫毒，跌打損傷，風濕痹痛，月經(jīng)不調(diào)。
[0023] 犁頭草：【性味】味苦;微辛；性寒?！練w經(jīng)】肝;脾經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳鍩峤舛?化瘀排 膿;涼血清肝。主癰疽腫毒；乳癰;腸癰下血;化膿性骨髓炎;黃疸；目赤腫痛;瘰疬；外傷出 血;蛇傷?！居梅ㄓ昧俊績?nèi)服:煎湯，9-15g，鮮品30-60g;或搗汁服。外用:適量，搗敷。
[0024] 山慈菇:【性味】甘、微辛，涼?！練w經(jīng)】歸肝、脾經(jīng)。【功能主治】清熱解毒，化痰散結(jié)。 用于癰腫疔毒，瘰疬痰核，淋巴結(jié)結(jié)核，蛇蟲咬傷?！居梅ㄓ昧俊?~9g。
[0025]白僵蠶:【性味】味辛;咸;性平?！練w經(jīng)】肝;肺；胃經(jīng)?！竟δ苤髦巍快铒L止痙;化痰散 結(jié);解毒利咽。主驚癇抽搐；中風口眼斜;偏正頭痛;咽喉腫痛;瘰疬;痄腮;風疹;瘡毒。
[0026]貓爪草:【性味】甘、辛，溫?！練w經(jīng)】歸肝、肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍可⒔Y(jié)，消腫。用于瘰疬未 潰、淋巴結(jié)結(jié)核。
[0027]本發(fā)明藥物組合物在中藥組分選擇上以補益氣血、扶正祛邪，化痰散結(jié)、清熱解毒 為主要標準，同時本發(fā)明藥物組合物組合后具有顯著改善甲狀腺癌術后氣血虧虛證的諸多 臨床癥狀。本發(fā)明對上述諸味中藥的重量份數(shù)進行了進一步優(yōu)選，優(yōu)選的條件是中藥配伍 使用后藥物對甲狀腺癌術后氣血虧虛證的諸多臨床癥狀的改善效果。
[0028]作為本發(fā)明的更進一步優(yōu)選，本發(fā)明所述用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組 合物，其特征在于由以下重量份的藥用原料藥制成：
[0029] 雞血藤20份、紅參8份、牛奶柴15份、菟絲子20份、續(xù)斷8份、山慈菇12份、貓爪草25 份、黨參10份、陳皮6份、海龜膠5份、花蝴蝶根10份、犁頭草12份、白僵蠶8份。
[0030] 作為本發(fā)明的更進一步優(yōu)選，本發(fā)明所述用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組 合物，其特征在于由以下重量份的藥用原料藥制成:雞血藤22份、紅參8份、牛奶柴18份、菟 絲子25份、續(xù)斷11份、山慈菇10份、貓爪草20份、黨參10份、陳皮8份、海龜膠6份、花蝴蝶根12 份、犁頭草12份、白僵蠶9份。
[0031] 為了更好的表達本發(fā)明的藥物組合物，本發(fā)明的藥物組合物可由雞血藤、紅參、牛 奶柴、菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、陳皮、海龜膠、花蝴蝶根、犁頭草、白僵蠶或其水 或/和其有機溶劑提取物為活性成分，依照制劑學常規(guī)技術制成各種劑型。如:片劑、糖衣片 劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、顆粒劑、沖劑、丸劑、散 劑、混懸劑、粉劑。
[0032] 優(yōu)選地，上述所述的口服劑型優(yōu)選為膠囊劑、片劑、顆粒劑或丸劑。
[0033] 最優(yōu)選地，上述所述的劑型是膠囊劑。
[0034] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備用于甲狀腺癌術后康復的藥物組合物的方 法。
[0035] 本發(fā)明提供的上述所述藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
[0036] (1)按處方取雞血藤、紅參、牛奶柴、陳皮粉碎、混合，加入3~8倍重量份45~55 % V/V的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為1~2小時，合并提取液，過濾，減壓濃縮成 稠膏，干燥后，粉碎成200目~400目的粉末，備用；
[0037] (2)按處方稱取菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、花蝴蝶根、犁頭草、白僵蠶，粉 碎、混合，加4~10倍重量份的水煎煮提取2次，每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過 濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠膏，干燥后，粉碎成200目~400目的粉末，備用；
[0038] (3)按處方取海龜膠干燥后，粉碎成200目~400目的粉末與（1)和(2)得到的粉末 混勻，按本領域常規(guī)制劑工藝制備，即得。
[0039] 如所述藥物組合物的劑型為膠囊劑時，可以在得到上述粉末的基礎上加入相對于 其質(zhì)量〇. 05~0.3倍的微晶纖維素、0.01~0.3倍的淀粉、0.005~0.05倍的硬脂酸鎂，進行 混勻處理，即得到膠囊內(nèi)容物，將所述膠囊劑內(nèi)容物裝入膠囊殼體中，即得到膠囊劑成品。
[0040] 本發(fā)明還請求保護上述所述藥物組合物在制備用于甲狀腺癌術后康復藥物中的 用途，尤其在辯證用于甲狀腺癌術后氣血虧虛證藥物中的用途。本發(fā)明實施例9的動物試驗 表明：本發(fā)明藥物組合物對小鼠肉瘤S180實體瘤具有較好的抑制作用，且藥性平和，毒性 低;實施例10的本發(fā)明臨床試驗結(jié)果表明：本發(fā)明藥物可顯著改善患者的中醫(yī)臨床癥狀，降 低患者中醫(yī)癥候評分，與西藥治療組比較差異有統(tǒng)計學意義，本發(fā)明藥物治療組的臨床總 有效率為95.3%，而對照組僅為76.7%;本發(fā)明藥物對抑制垂體促甲狀腺激素的分泌有一 定的趨勢；治療分化型甲狀腺癌術后患者，可減輕西醫(yī)治療的不良反應，改善患者不適癥 狀，提高生活質(zhì)量，是一種安全有效的輔助治療方法。
[0041] 總之與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0042] (1)本發(fā)明藥性平和，動物試驗和臨床試驗均表明本發(fā)明藥物安全系數(shù)高，不良反 應少。
[0043] (2)本發(fā)明以中醫(yī)理論為基礎，組方嚴謹，君臣佐使配伍關系明確，選藥精當，具有 多靶點、多環(huán)節(jié)、多層次的綜合調(diào)控作用，辯證用于甲狀腺癌術后氣血虧虛證患者，可顯著 改善甲狀腺癌術后患者的多種癥狀，加速術后康復，提高患者生活質(zhì)量。
[0044] (3)本發(fā)明藥物可防止和延緩甲狀腺癌的復發(fā)和轉(zhuǎn)移，臨床總有效率高。
[0045] (4)本發(fā)明可以制備成多種口服制劑，避免了服用不便，患者依從性差的缺點。
【具體實施方式】
[0046] 以下通過具體實施例進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅僅限于以下實施例。在本發(fā) 明的范圍內(nèi)或者在不脫離本發(fā)明的內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)，對本發(fā)明進行的變更、組合或替 換，對于本領域的技術人員來說是顯而易見的，且包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0047]實施例1膠囊劑
[0048] 處方:雞血藤20份、紅參8份、牛奶柴15份、菟絲子20份、續(xù)斷8份、山慈菇12份、貓爪 草25份、黨參10份、陳皮6份、海龜膠5份、花蝴蝶根10份、犁頭草12份、白僵蠶8份。
[0049] 制備方法：（1)按處方取雞血藤、紅參、牛奶柴、陳皮粉碎、混合，加入5倍重量份 50%V/V的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為1~2小時，合并提取液，過濾，減壓濃 縮成稠膏，干燥后，粉碎成300目的粉末，備用；
[0050] (2)按處方稱取菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、花蝴蝶根、犁頭草、白僵蠶，粉 碎、混合，加4~10倍重量份的水煎煮提取2次，每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過 濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠膏，干燥后，粉碎成400目的粉末，備用；
[0051] (3)按處方取海龜膠干燥后，粉碎成400目的粉末與（1)和(2)得到的粉末混勻，按 本領域常規(guī)制劑工藝制備。本實施例膠囊劑裝量〇.35g，每粒相當于生藥1.4g。
[0052]實施例2膠囊劑
[0053] 處方:雞血藤22份、紅參8份、牛奶柴18份、菟絲子25份、續(xù)斷11份、山慈菇10份、貓 爪草20份、黨參10份、陳皮8份、海龜膠6份、花蝴蝶根12份、犁頭草12份、白僵蠶9份。
[0054]制備方法：（1)按處方取雞血藤、紅參、牛奶柴、陳皮粉碎、混合，加入6倍重量份 48%V/V的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為1~2小時，合并提取液，過濾，減壓濃 縮成稠膏，干燥后，粉碎成300目的粉末，備用；
[0055] (2)按處方稱取菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、花蝴蝶根、犁頭草、白僵蠶，粉 碎、混合，加4~10倍重量份的水煎煮提取2次，每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過 濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠膏，干燥后，粉碎成200目的粉末，備用；
[0056] (3)按處方取海龜膠干燥后，粉碎成400目的粉末與（1)和(2)得到的粉末混勻，按 本領域常規(guī)制劑工藝制備。
[0057]實施例3膠囊劑
[0058] 處方:雞血藤20份、紅參5份、牛奶柴20份、菟絲子22份、續(xù)斷10份、山慈菇10份、貓 爪草25份、黨參12份、陳皮5份、海龜膠7份、花蝴蝶根10份、犁頭草8份、白僵蠶6份。
[0059] 制備方法：（1)按處方取雞血藤、紅參、牛奶柴、陳皮粉碎、混合，加入3~8倍重量份 52%V/V的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為1~2小時，合并提取液，過濾，減壓濃 縮成稠膏，干燥后，粉碎成400目的粉末，備用；
[0060] (2)按處方稱取菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、花蝴蝶根、犁頭草、白僵蠶，粉 碎、混合，加4~10倍重量份的水煎煮提取2次，每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過 濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠膏，干燥后，粉碎成300目的粉末，備用；
[0061] (3)按處方取海龜膠干燥后，粉碎成400目的粉末與（1)和(2)得到的粉末混勻，按 本領域常規(guī)制劑工藝制備。
[0062]實施例4膠囊劑
[0063] 處方:雞血藤20份、紅參8份、牛奶柴15份、菟絲子20份、續(xù)斷8份、山慈菇12份、貓爪 草25份、黨參10份、陳皮6份、海龜膠5份、花蝴蝶根10份、犁頭草12份、白僵蠶8份。
[0064]制備方法:參照實施例1-3的操作進行。
[0065]實施例5膠囊劑
[0066] 處方:雞血藤18份、紅參6份、牛奶柴18份、菟絲子22份、續(xù)斷10份、山慈菇12份、貓 爪草25份、黨參10份、陳皮6份、海龜膠5份、花蝴蝶根12份、犁頭草7份、白僵蠶8份。
[0067]制備方法:參照實施例1-3的操作進行。
[0068]實施例6膠囊劑
[0069] 處方:雞血藤23份、紅參8份、牛奶柴15份、菟絲子20份、續(xù)斷12份、山慈菇13份、貓 爪草20份、黨參8份、陳皮8份、海龜膠6份、花蝴蝶根15份、犁頭草12份、白僵蠶10份。
[0070]制備方法:參照實施例1-3的操作進行。
[0071 ]實施例7膠囊劑
[0072] 處方:雞血藤20份、紅參7份、牛奶柴18份、菟絲子25份、續(xù)斷10份、山慈菇12份、貓 爪草25份、黨參7份、陳皮6份、海龜膠7份、花蝴蝶根10份、犁頭草12份、白僵蠶10份。
[0073]制備方法:參照實施例1-3的操作進行。
[0074]實施例8膠囊劑
[0075] 處方:雞血藤18份、紅參6份、牛奶柴15份、菟絲子20份、續(xù)斷8份、山慈菇8份、貓爪 草25份、黨參12份、陳皮5份、海龜膠5份、花蝴蝶根12份、犁頭草10份、白僵蠶8份。
[0076] 制備方法:參照實施例1-3的操作進行。
[0077] 實施例9本發(fā)明藥物組合物對小鼠肉瘤S180實體瘤的影響
[0078] 1.1實驗材料
[0079] 1.1.1受試動物：ICR小鼠50只，雌性，體重18~22g，由山東醫(yī)學科學院動物實驗中 心提供。
[0080] 1.1.2受試藥物:實施例1制備的膠囊劑內(nèi)容物。
[0081] 1.1.3對照藥物注射用環(huán)磷酰胺(CTX): 200mg/瓶，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司。
[0082] 1.1.4細胞株S180肉瘤，山東醫(yī)學科學院動物實驗中心。
[0083] 1.2實驗方法：
[0084] 1.2.1S180肉瘤小鼠模型制備與分組:無菌條件下取接種S180瘤株6-7天的小鼠的 腹水(為乳白色濃稠腹水瘤液），以生理鹽水稀釋，調(diào)細胞濃度至lxl〇7個/mL。按0.2mL每只 接種于小鼠前肢右腋皮下。接種后隨機分為陽性對照組、陰性對照組、本發(fā)明膠囊低劑量 組、中劑量組、高劑量組，每組1 〇只。
[0085] 1.2.2給藥:接種2411后陰性對照組采用0.2111171(^生理鹽水灌胃，每天一次。陽性 對照組采用環(huán)磷酰胺腹腔注射，20mg/kg，每天1次。本發(fā)明膠囊低、中、高劑量組分別給予本 發(fā)明中藥膠囊劑0.35g/kg、0.70g/kg、1.4g/kg灌胃給藥，0.2mL/10g，每天1次。觀察10天停 藥。停藥次日處死動物，稱體質(zhì)量，剝離皮下瘤體并稱重。
[0086] 1.2.3數(shù)據(jù)收集與檢測：在觀察期間記錄小鼠的一般情況(飲食、外觀、行為、分泌 物、排泄物、中毒表現(xiàn)和死亡情況等），定期稱重，停藥次日處死動物，稱體質(zhì)量，剝離皮下瘤 體稱重。計算腫瘤生長抑制率，計算公式如下：抑瘤率（IR) = (陰性對照組-實驗組平均瘤 重/陰性對照組平均瘤重）X 100%。以瘤重有顯著性差異，且腫瘤抑制率>30%為藥物具有 抗腫瘤活性的標準。
[0087] h 3實驗結(jié)果：
[0088] 1.3.1在觀察期間小鼠的一般狀態(tài)良好，接種約5-6天后可觀察到小鼠腋下有黃豆 大小的瘤體長出，隨著瘤體的增大，部分小鼠進食進水減少、活動減少、毛發(fā)凌亂。實驗期 間，無小鼠死亡。
[0089] 1.3.2本發(fā)明的本發(fā)明膠囊中、高劑量組和陽性對照組對S180肉瘤實體瘤小鼠的 腫瘤生長都有明顯的抑制作用，抑制率分別為30.9 %、34.5 %、54.7 %。本發(fā)明中藥膠囊中、 高劑量組瘤重與生理鹽水組相比，都有顯著差異(P<〇.05)，CTX組與生理鹽水組相比，瘤重 有非常顯著差異(P<0.01)。見表1。
[0090]表1本發(fā)明藥物組合物對小鼠肉瘤S180實體瘤的影響(n = 10)
[0092] 注：與對照組比較，*P<0 ? 05，林P<0 ? 01。
[0093]實驗結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對S180肉瘤實體瘤小鼠腫瘤生長具有明顯的抑制作 用，能較平穩(wěn)地抑瘤，與生理鹽水組相比有顯著性差異，可為臨床應用提供理論依據(jù)。
[0094]實施例10本發(fā)明藥物組合物對分化型甲狀腺癌術后患者的臨床觀察試驗 [0095] 1資料與方法
[0096] 1.1一般資料:86例甲狀腺癌術后病理均確診為分化型甲狀腺癌患者，來自2013年 5月-2014年7月我院內(nèi)分泌科，其中乳頭狀癌68例，伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移48例，濾泡亞型乳頭狀 癌18例，伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例;采用隨機數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組，治療組43例， 對照組43例。治療組平均年齡34.6 ± 7.4歲；對照組平均年齡32.8 ± 7.1歲；兩組預計生存期 >6個月，兩組在性別、年齡、癌癥類別等一般資料的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可 比性。
[0097] 1.2診斷標準：
[0098] 1.2.1甲狀腺癌診斷標準:經(jīng)術前B超、甲狀腺核素掃描或針吸活組織檢查確診，并 經(jīng)術后病理證實診斷為分化型甲狀腺癌;伴或不伴有甲狀腺功能異常。
[0099] 1.2.2中醫(yī)辨證:參照《中藥新藥臨床研究指導原則》及《中醫(yī)臨床診療術語國家標 準(證候部分）》定制為氣血虧虛證，臨床表現(xiàn)為乏力、多夢、肢體倦怠、大便干結(jié)、口干、心 悸、失眠、心煩易怒、聲音嘶啞、自汗、苔白、薄苔、脈細、舌紅、齒痕等。中醫(yī)癥狀評分：1分:癥 狀無或消失;2分:癥狀輕微，偶有;3分:癥狀明顯影響生活;4分:癥狀嚴重影響生活。分別在 治療前及治療后記錄。
[0100] 1.3病例排除標準:妊娠、哺乳期婦女、肝功能異常者;合并有心血管、肝、腎和造血 系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者;接受其他中藥、糖皮質(zhì)激素及其它免疫抑制劑治療 者;近三月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗者。
[0101] 1.4治療方法：
[0102] 對照組：給予左甲狀腺素鈉片治療，根據(jù)甲狀腺功能調(diào)整劑量。治療組:在對照組 治療的基礎上加用本發(fā)明實施例1制備的膠囊治療，一日兩次，每次4-6粒。兩組均以1月為1 療程，3個療程結(jié)束后進行療效觀察。
[0103] 1.5療效評定標準:綜合療效判定標準:計算公式：（治療前積分-治療后積分)/治 療前積分，以百分數(shù)表示。痊愈:癥狀體征基本消失，積分大于或等于90% ;顯效:癥狀體征 明顯改善，積分大于或等于70% ;有效:癥狀體征有好轉(zhuǎn)，積分大于或等于30% ;無效:癥狀 體征無明顯改善，甚或加重，積分不足35%。
[0104] 1.6統(tǒng)計學分析采用spssie.O統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料兩樣本率的比較采用 X 2檢驗，計量資料以釋±s)表示，治療前后比較用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗，P<0.05表 示差異有統(tǒng)計學意義。
[0105] 2 結(jié)果
[0106] 2.1治療后兩組患者臨床療效比較:3個療程后，治療組治愈13例，顯效21例，有效7 例，總有效率95.3% ;而對照組治愈9例，顯效9例，有效17例，總有效率76.7%，治療組的治 療效果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<〇.01)。見表2。
[0107]表2治療后兩組患者臨床療效比較，例（％ )
[0109] 注：與對照組比較，*P<0.01。
[0110] 2.2兩組治療前后證候總積分比較，見表3。兩組治療后證候積分均顯著改善，與治 療前比較，差異均有顯著性意義（p<0.01);治療后兩組間比較，差異也有顯著性意義（P〈 0.05)，治療組中醫(yī)癥候總積分減少的更加明顯。見表3。
[0111] 表3兩組治療前后癥候總積分比較(i±s)
[0113] 注:與治療前比較，*P<0.01;兩組間比較，#P<0.05。
[0114] 2.3兩組甲狀腺功能治療前后的變化:治療后兩組FT3、FT4均明顯升高、TSH明顯下 降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P<〇.05);治療后比較兩組組間甲狀腺功能變化， FT3、FT4均上升，TSH均下降，治療組甲狀腺功能變化幅度較對照組略大，但組間比較差異無 統(tǒng)計學意義(P>〇.05)，說明本發(fā)明藥物組合物能調(diào)節(jié)甲狀腺功能。見表4。
[0115] 表4兩組甲狀腺功能治療前后的變化(iis)
[0117] 注：同組治療前后比較，*P<0.05，#P<0.01。
[0118] 2.4不良反應及安全性檢測：治療組在觀察期間，F(xiàn)T3、FT4及TSH并無明顯變化，說明 藥物組合物對于甲狀腺分泌激素的功能影響很小，治療組病人無任何主觀不適，血、尿、大 便常規(guī)及心、肝、腎功能等檢查均未出現(xiàn)異常。
[0119] 本研究顯示，本發(fā)明藥物可顯著改善患者的中醫(yī)臨床癥狀，降低患者中醫(yī)癥候評 分;對抑制垂體促甲狀腺激素的分泌有一定的趨勢;治療分化型甲狀腺癌術后患者，可減輕 西醫(yī)治療的不良反應，改善患者不適癥狀，提高生活質(zhì)量，是一種安全有效的輔助治療方 法。
【主權項】
1. 一種用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組合物，其特征在于由以下藥用原料制 成:雞血藤、紅參、牛奶柴、菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、陳皮、海龜膠、花蝴蝶根、犁 頭草、白僵蠶。2. 如權利要求1所述的用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組合物，其特征在于由以 下重量份配比的藥用原料制成:雞血藤18-23份、紅參5-9份、牛奶柴15-20份、菟絲子20-25 份、續(xù)斷7-12份、山慈菇8-13份、貓爪草20-25份、黨參7-12份、陳皮5-8份、海龜膠4-7份、花 蝴蝶根10-15份、犁頭草7-12份、白僵蠶6-10份。3. 如權利要求2所述的用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組合物，其特征在于由以 下重量份配比的藥用原料制成:雞血藤20份、紅參8份、牛奶柴15份、菟絲子20份、續(xù)斷8份、 山慈菇12份、貓爪草25份、黨參10份、陳皮6份、海龜膠5份、花蝴蝶根10份、犁頭草12份、白僵 蠶8份。4. 如權利要求2所述的用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組合物，其特征在于由以 下重量份配比的藥用原料制成:雞血藤22份、紅參8份、牛奶柴18份、菟絲子25份、續(xù)斷11份、 山慈菇10份、貓爪草20份、黨參10份、陳皮8份、海龜膠6份、花蝴蝶根12份、犁頭草12份、白僵 蠶9份。5. 如權利要求1-4任一所述的用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組合物，其特征在 于所述藥物組合物為口服劑型。6. 如權利要求5所述的用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組合物，其特征在于所述 口服劑型優(yōu)選為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口 服液、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、混懸劑、粉劑。7. 如權利要求6所述的用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組合物，其特征在于所述 口服劑型優(yōu)選為膠囊劑、片劑、顆粒劑或丸劑。8. 如權利要求7所述的用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組合物，其特征在于所述 口服劑型優(yōu)選為膠囊劑。9. 權利要求1-8所述的用于分化型甲狀腺癌術后康復的藥物組合物，其特征在于所述 藥物組合物的制備方法包括以下步驟： (1) 按處方取雞血藤、紅參、牛奶柴、陳皮粉碎、混合，加入3~8倍重量份45~55 % V/V的 乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為1~2小時，合并提取液，過濾，減壓濃縮成稠膏， 干燥后，粉碎成200目~400目的粉末，備用； (2) 按處方稱取菟絲子、續(xù)斷、山慈菇、貓爪草、黨參、花蝴蝶根、犁頭草、白僵蠶，粉碎、 混合，加4~10倍重量份的水煎煮提取2次，每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過濾，靜 置，取上層清夜，減壓濃縮成稠膏，干燥后，粉碎成200目~400目的粉末，備用； (3) 按處方取海龜膠干燥后，粉碎成200目~400目的粉末與（1)和(2)得到的粉末混勻， 按本領域常規(guī)制劑工藝制備，即得。10. 權利要求1-4任一所述的藥物組合物在制備用于分化型甲狀腺癌術后康復藥物中 的用途。
【文檔編號】A61K35/64GK105853738SQ201610323153
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月16日
【發(fā)明人】王傳秀
【申請人】青島云天生物技術有限公司