熟大黃微粉在制備抗焦慮藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 熟大黃微粉在制備治療焦慮癥產(chǎn)品中的應(yīng)用一技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，主 要涉及中藥大黃主要炮制品熟大黃及其制劑的藥物新用途，具體涉及它們在制備治療焦慮 癥產(chǎn)品中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 焦慮癥(anxiety disoders)又被稱為焦慮性神經(jīng)癥，是一種以焦慮情緒為主的神 經(jīng)癥。臨床上以焦慮情緒為主要癥狀，主要臨床表現(xiàn)為無明確客觀對象的緊張擔(dān)心、坐立不 安以及植物神經(jīng)功能紊亂癥狀(心悸、出汗、手抖、尿頻等），是導(dǎo)致許多慢性疾病特別是神 經(jīng)精神疾病的重要病因。一般情況下我們把它分成廣泛性焦慮和驚恐障礙這兩種形式。
[0003] 隨著生活壓力的增大，其發(fā)病率逐年升高，已成為世界性的公共衛(wèi)生問題。在我國 焦慮癥也已成為第2大負擔(dān)疾病且發(fā)病率逐年上升。目前治療以西醫(yī)為主，多選用苯二氮卓 類、三環(huán)類抗焦慮藥、選擇性5羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取 抑制劑等，然而上述幾類藥物在應(yīng)用過程中均有不同程度的副作用，如頭暈頭痛、惡心嘔 吐、口干、便秘，甚至皮瘆、肌松、中樞鎮(zhèn)靜、成癮性或者戒斷綜合征等嚴重不良反應(yīng)。且在治 療過程中對于病情較重的患者為保證疔效多選擇大劑量服用或者選用2種以上的藥物協(xié)同 治療，長期大量服用易產(chǎn)生耐藥性和成癮性，停藥易復(fù)發(fā)。近年來，中醫(yī)藥治療焦慮癥的研 究報道逐漸增多，其療效顯著，明顯降低了藥物的副作用。
[0004] 中藥有別于天然藥物的一個主要方面就是"加工炮制"后運用，而中醫(yī)在遣藥組方 時又非常講究"藥之生熟"、"生熟異用"。中藥生熟飲片不僅在藥性及外形上發(fā)生了變化，而 且在化學(xué)成分和藥理作用方面也發(fā)生了變化。熟大黃作為大黃的一個重要炮制品，不僅受 到醫(yī)家廣泛使用，且文獻中對其炮制作用亦有一定論述。孫思邈在《銀海精微》中指出大黃 宜"實者生用，虛者酒蒸"。明羅周彥、張介賓等也認為虛弱者應(yīng)酒蒸熟后再用?！兜は姆ā?曰，大黃"生用則通腸胃壅熱，熟用則解諸瘡毒瀉心火"。竇漢卿認為以"九浸九蒸九曬"之法 炮制的熟大黃具有"瀉中有補"的功效。由此可見，大黃具有生熟異用的特性，古今醫(yī)家大多 認同此觀點。綜合說來，熟大黃炮制目的大致有二，一是緩和瀉下及傷胃氣、傷陰血之副作 用，二是改變藥性走向，加強或突出清熱解毒、活血化瘀功效。未見報道熟大黃及其蒽醌類 成分和二苯乙烯苷類成分具有抗焦慮作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供熟大黃微粉在制備焦慮癥藥物中的用途，以熟大黃微粉為活 性成分制造防治和預(yù)防焦慮癥藥物，所述焦慮癥包括焦慮引起的繼發(fā)性的學(xué)習(xí)記憶下降 或/和快感缺之癥。
[0000]所述熟大黃微粉來源于寥科植物藥用大黃Rheum off icinale Baill.的干燥根 莖;炮制方法為：1)生大黃刮去外皮，切厚片或塊，在30°C-5(TC低溫烘干制得大黃片或塊， 2)炮制：用黃酒拌勻，每100kg大黃片或塊用15-16 %的黃酒30kg;悶1.5小時至酒被吸盡，置 高壓滅菌鍋內(nèi)蒸制6小時，取出，干燥;3)熟大黃微粉的制備:取炮制所得熟大黃藥材投于超 微粉碎機中，粉碎5-8min，即得，粒徑為:50-78μπι。
[0007] 動物實驗表明經(jīng)如上炮制的熟大黃微粉具有毒性小，對焦慮癥繼發(fā)的學(xué)習(xí)記憶力 下降等有明顯的緩解作用。熟大黃微粉或以其作為活性組分組成的藥用組合物等用于制備 預(yù)防或治療包括內(nèi)源性焦慮癥、反應(yīng)性焦慮癥、隱匿性焦慮癥、藥物引起的繼發(fā)性焦慮、更 年期或產(chǎn)后焦慮、腦外傷或腦卒中誘發(fā)的焦慮以及焦慮性神經(jīng)癥在內(nèi)的各種焦慮癥狀的藥 物的應(yīng)用和用于糖尿病合并焦慮癥，以及用于制備預(yù)防和治療焦慮癥引起的繼發(fā)性的學(xué)習(xí) 記憶下降，快感缺乏等癥狀的藥物中的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的另一技術(shù)方案提供了一種治療焦慮癥的藥物組合物，以熟大黃微粉為活 性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔佐性成分制備而成的中藥口服劑制劑。
[0009] 進一步的分析表明熟大黃微粉含有有效組分蒽醌類和二苯乙烯苷類活性成分。
[0010] 本發(fā)明提供了的治療焦慮癥的藥物組合物，含有熟大黃微粉為活性成分，加上藥 學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的中藥制劑。
[0011] 其中所述的中藥制劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑或口服液。
【具體實施方式】
[0012] 下面的動物實驗是對本發(fā)明的進一步詳細說明，但并不意味著對本發(fā)明的任何限 制。
[0013] 實驗動物:雄性昆明系SPF級小鼠，體重30 ± 2g;雄性SPF級SD大鼠，雄性，體重215 ± 5g，購于成都達碩實驗動物有限公司，SCXK[川]2008-24。每天接受12h光照/12h黑暗，光 照周期為8:00-20:00，實驗室溫度20 ± 2 °C，濕度60 %，動物可以自行攝取標準飼料和清潔 用水，動物實驗遵守國際實驗動物倫理學(xué)要求。
[0014] 藥物：
[0015] 大黃藥材購自四川成都新荷花大黃種植基地，經(jīng)成都中醫(yī)藥大學(xué)炮制教研室盧先 明教授鑒定為寥科植物藥用大黃Rheum officinale Baill.的干燥根莖。炮制方法為，生大 黃:刮去外皮，切厚片或塊，低溫(30°C-5(TC)烘干;熟大黃:取生大黃片或塊適量，用黃酒拌 勻，悶1.5小時置酒被吸盡，置高壓滅菌鍋內(nèi)蒸制6小時，取出，干燥。每100kg大黃片或塊，用 黃酒30kg(酒度：15-16% )。
[0016] 熟大黃微粉的制備：取炮制所得熟大黃藥材投于超微粉碎機中，粉碎5-8min，BP 得。粒徑為:50-78μπι。
[0017] 舒樂安定(艾司唑侖片）：常州四藥制藥有限公司
[0018] 0.9 %生理鹽水：四川科倫藥業(yè)股份有限公司
[0019] 實驗方案：
[0020] 1、高架十字迷宮實驗
[0021] -個開放的通道相對于一個封閉的通道更能激起動物的回避反應(yīng)，并且在大鼠身 上能產(chǎn)生一些陌生恐懼、趨避沖突、探究等行為。高架十字迷宮實驗是利用嚙齒類動物對新 奇環(huán)境的好奇心與對高懸敞開臂的恐懼形成矛盾的心理，從而模擬焦慮癥。具體造模方法 是計算大鼠進入開臂停留時間（open arm time,0Τ)與開臂次數(shù)(open arm entry,0Ε)分別 占總時間和總次數(shù)的百分比，反映動物的焦慮狀態(tài)，以此作為焦慮評價的指標。目前該方法 在焦慮癥藥物篩選上被廣泛應(yīng)用。
[0022] 1.1小鼠實驗
[0023] PM-200小鼠高架十字迷宮呈十字型，其中一組相對邊的兩側(cè)的有擋板，稱為高架 十字迷宮的閉合臂；另外一組相對邊的兩側(cè)沒有擋板，是開放臂。把高架十字迷宮放到光線 昏暗的地方，以在距離1.5m處能夠區(qū)分小鼠的細微活動為最佳，保持實驗室恒亮。安裝好高 架十字迷宮的攝像機。打開PM-200十字迷宮視頻跟蹤分析軟件，調(diào)整好攝像機的位置，使攝 像機能錄下高架十字迷宮的整個軌跡 [0024]實驗方法
[0025] KM雄性小鼠 100只隨機分組為正常對照組、熟大黃微粉混懸液高、中、低劑量組，陽 性藥組，共計5組，每組20只動物，各組動物給