含有經(jīng)穩(wěn)定化的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的水性組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有2 -氨基一 3 -（4 一溴苯甲?；?苯乙酸或其鹽的水性組合物及其 制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2 -氨基一3 - (4 一溴苯甲?；?苯乙酸為下式(1)表示的化合物：
[0004] 2 -氨基一3 -（4一溴苯甲酰基)苯乙酸的通用名為溴芬酸(Bromfenac)，已知為非 甾體抗炎藥，其在眼科領(lǐng)域中作為滴眼液用于外眼部及眼前節(jié)(anterior eye segment)的 炎癥治療。
[0005] 已知2 -氨基一 3 -（ 4 一溴苯甲酰基)苯乙酸缺乏在水溶液中的穩(wěn)定性，在保存期 間產(chǎn)生紅色的不溶性異物。因此，在專利文獻1中，通過在含有2 -氨基一3 -（4一溴苯甲酰 基)苯乙酸的滴眼劑中配合水溶性高分子（聚乙烯吡咯烷酮等)及亞硫酸鹽(亞硫酸鈉等）， 以謀求2 -氨基一3 - (4一溴苯甲?；?苯乙酸的穩(wěn)定化。
[0006] 在專利文獻2中，報道了在酸性藥物的眼科用組合物中組合使用抗菌性高分子季 銨化合物及硼酸時可提供一種儲存穩(wěn)定的組合物，并且作為酸性藥物的例子舉出了溴芬 酸。
[0007 ]在專利文獻3中，報道了在含有2 -氨基一 3 -（ 4 一溴苯甲?；?苯乙酸的水性液劑 中添加烷基芳基聚醚醇型聚合物或聚乙二醇脂肪酸酯，由此謀求2 -氨基一 3 - (4 一溴苯甲 ?；?苯乙酸的穩(wěn)定化。
[0008] 專利文獻4公開了一種含有低濃度的苯扎氯胺、具有保存效力且穩(wěn)定的溴芬酸水 性液劑組合物。
[0009] 然而，專利文獻4只不過在保存效力、即抑制混入到水性液劑組合物中的細菌增殖 的效力方面顯示出了有用性。
[0010]專利文獻1:美國專利第4910225號說明書
[0011] 專利文獻2:國際公開W096/14829號小冊子
[0012] 專利文獻3:美國專利申請公開第2005/0239895號說明書
[0013] 專利文獻4:國際公開W02012/99142號小冊子

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 如上所述，迄今為止，尚無任何人能達成以下技術(shù)效果，即，通過在以往的含有2 - 氨基一 3 -（4 一溴苯甲酰基)苯乙酸的水性組合物中添加苯扎溴銨及聚氧乙烯山梨糖醇酐 脂肪酸酯，并且將它們的含量限制在一定范圍內(nèi)，從而使2 -氨基一 3 - (4 一溴苯甲?；?苯 乙酸在水溶液中的保存穩(wěn)定性提高。
[0015] 本發(fā)明的課題在于，通過提高水性組合物中的2 -氨基一 3 -（4 一溴苯甲酰基)苯 乙酸的穩(wěn)定性，從而提供下述水性組合物，所述水性組合物含有即使在長期保存中也足夠 穩(wěn)定的2 -氨基一3 - (4一溴苯甲?；?苯乙酸。
[0016] 為了改善含有2 -氨基一 3 -（ 4一溴苯甲?；┍揭宜峄蚱潲}的水性組合物中的 2 -氨基一 3 -（4 一溴苯甲?；?苯乙酸或其鹽的穩(wěn)定性，本申請的發(fā)明人進行了深入研究， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于100質(zhì)量份的2 -氨基一 3 -（4 一溴苯甲?；?苯乙酸，如果苯扎溴銨的含 量A(質(zhì)量份)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的含量B(質(zhì)量份)在下述范圍內(nèi)：
[0017] 0〈Α〈2·^，0〈Β<100;
[0018] 2·4<Α〈5時，5〈Β< 100;
[0019] 則可以改善2 -氨基一 3 -（ 4 一溴苯甲?；?苯乙酸或其鹽的穩(wěn)定性，即使長期保 存仍可維持高留存率，而且不產(chǎn)生紅色的不溶性異物，從而完成了本發(fā)明。
[0020] 本發(fā)明的水性組合物可長期維持澄清、黃色、不含沉淀的狀態(tài)，防腐效力也優(yōu)異。
[00211 SP，本發(fā)明涉及以下內(nèi)容。
[0022] (1)-種水性組合物，其含有2 -氨基一 3 -（4 一溴苯甲?；?苯乙酸或其鹽、苯扎 溴銨及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，其中，相對于100質(zhì)量份的2 -氨基一3 -（4一溴苯甲 ?；┍揭宜幔皆邃@的含量A(質(zhì)量份)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的含量B(質(zhì)量 份)在下述范圍內(nèi)：
[0023] 0〈八〈2.4時，0〈8<100;
[0024] 2·4<Α〈5時，5〈B< 100。
[0025] (2)如上述(1)所述的水性組合物，其中，苯扎溴銨的含量A和聚氧乙烯山梨糖醇酐 脂肪酸酯的含量B在下述范圍內(nèi)：
[0026] 0〈八〈2.4時，0〈8<50;
[0027] 2·4<Α〈5時，5〈B<50。
[0028] (3)如上述(1)所述的水性組合物，其中，苯扎溴銨的含量A和聚氧乙烯山梨糖醇酐 脂肪酸酯的含量B在下述范圍內(nèi)：
[0029] 〇·5<Α〈2·4 時，5<B<30;
[0030] 2.4<A<30t，5〈B<3O。
[0031] (4)如上述(1)所述的水性組合物，其中，苯扎溴銨的含量A和聚氧乙烯山梨糖醇酐 脂肪酸酯的含量B在下述范圍內(nèi)：
[0032] 0.8<八<2，以及5<8<20。
[0033] (5)-種水性組合物，其含有2 -氨基一 3 -（4 一溴苯甲?；?苯乙酸或其鹽、苯扎 溴銨及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，其中，苯扎溴銨的濃度X(w/v%)和聚氧乙烯山梨糖 醇酐脂肪酸酯的濃度Y(w/V% )在下述范圍內(nèi)：
[0034] 〇〈Χ〈〇·〇〇24時，0〈Υ<0·1;
[0035] 0 · 0024 < Χ〈0 · 005時，0 · 005〈Y < 0 · 1。
[0036] (6)如上述(5)所述的水性組合物，其中，苯扎溴銨的濃度X和聚氧乙烯山梨糖醇酐 脂肪酸酯的濃度Y在下述范圍內(nèi)：
[0037] 〇〈Χ〈〇·〇〇24時，0〈Υ<0·05;
[0038] 0 · 0024 < X〈0 · 005時，0 · 005〈Y < 0 · 05。
[0039] (7)如上述(5)所述的水性組合物，其中，苯扎溴銨的濃度X和聚氧乙烯山梨糖醇酐 脂肪酸酯的濃度Y在下述范圍內(nèi)：
[0040] 0 · 0005 < Χ〈0 · 0024時，0 · 005 < Y < 0 · 03;
[0041 ] 0 · 0024 < X < 0 · 003時，0 · 005〈Y < 0 · 03。
[0042] (8)如上述(5)所述的水性組合物，其中，苯扎溴銨的濃度X和聚氧乙烯山梨糖醇酐 脂肪酸酯的濃度Y在下述范圍內(nèi)：
[0043] 0 · 0008 < X < 0 · 002，以及0 · 005 < Y < 0 · 02。
[0044] (9)如上述（1)~(8)中任一項所述的水性組合物，其中，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪 酸酯為聚山梨醇酯80(Polysorbate 80)。
[0045] (10)如上述（1)~（9)中任一項所述的水性組合物，其中，水性組合物中的2 -氨 基一3 -（4一溴苯甲?；?苯乙酸的濃度為0.01~1.0% (w/v)。
[0046] (11)如上述⑴~（I 0)中任一項所述的水性組合物，其中，含有1.0 % (w/v)的2 - 氨基一3 - (4一溴苯甲酰基)苯乙酸鈉· 3/2水合物。
[0047] (12)如上述（1)~（I 1)中任一項所述的水性組合物，其中，進一步含有0.5~5% (w/v)的硼酸和/或硼砂。
[0048] (13)如上述（1)~（12)中任一項所述的水性組合物，其中，進一步含有0.005~ 0.2% (w/v)的乙二胺四乙酸鈉水合物。
[0049] (14)如上述（1)~（13)中任一項所述的水性組合物，其中，進一步含有0.01~ 3.0% (w/v)的氯化鈉。
[0050] (15)如上述（1)~（14)中任一項所述的水性組合物，其中，水性組合物的pH大于 7.0且為9.5以下。
[0051] (16)如上述（1)~（15)中任一項所述的水性組合物，其中，水性組合物為注射劑、 輸液劑、滴鼻劑、滴耳劑或滴眼劑。
[0052] (17)如上述(16)所述的水性組合物，其中，水性組合物為眼科用注射劑。
[0053] (18)如上述(16)所述的水性組合物，其中，水性組合物為滴眼劑。
[0054] (19)-種制造上述(1)~（18)中任一項所述的水性組合物的方法，其特征在于，將 2 -氨基一 3 -（4 一溴苯甲?；?苯乙酸或其鹽或者它們的水合物、以及苯扎溴銨及聚氧乙 烯山梨糖醇酐脂肪酸酯溶解在水性溶劑中。
[0055]本發(fā)明還進一步涉及以下內(nèi)容。
[0056] (20) -種將水性組合物中的2 -氨基一 3 -（4 一溴苯甲酰基)苯乙酸或其鹽穩(wěn)定化 的方法，其中，相對于100質(zhì)量份的2