一種用于止血和防粘連的可吸收醫(yī)用材料及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于止血和防粘連的可吸收醫(yī)用材 料及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在突發(fā)性事故的急救治療以及各種外科手術(shù)中，快速有效地控制出血，能夠明顯 減少因出血導(dǎo)致的死亡，對患者有著重要的影響。目前，常用的可生物降解的止血材料主要 有纖維蛋白膠、氧化纖維素和氧化再生纖維素、α-氰基丙烯酸酯類組織膠、天然高分子材 料、明膠海綿等。粘連是外科手術(shù)特別是腹部手術(shù)后普遍存在的問題。術(shù)后粘連會導(dǎo)致嚴重 的并發(fā)癥，例如在腹部手術(shù)中，粘連可能會導(dǎo)致腸梗阻、不孕癥和慢性盆腔疼痛等病癥。目 前，常用的防粘連材料主要有聚乳酸、天然高分子材料、膠原蛋白等。
[0003] 雖然，目前市面上也有一些用于臨床治療創(chuàng)傷止血的材料，但它們大多有一定的 弊端或局限性。
[0004] 比如中國專利CN03121886. 5 (公開號CN1538006Α)公開了一種用于臨床手術(shù)、 外傷的局部止血和防粘連的生物紙。其主要成分為含有羧基的高分子化合物和含氨基高分 子物質(zhì)。在制備過程中，首先將羧基高分子化合物和氨基高分子化合物制成一定濃度的溶 液，并在氨基化合物溶液中加入活化劑，使其產(chǎn)生交聯(lián)反應(yīng)。然后將氨基化合物加入羧基高 分子化合物的溶液中，放置一定時間，形成水凝膠。用稀鹽酸溶去未反應(yīng)的氨基化合物，然 后用大量水沖洗，除去未反應(yīng)的活化劑及反應(yīng)副產(chǎn)物。在_30°C冰箱中冷凍，然后采用冷凍 干燥機干燥24小時-48小時得到生物紙。通過上述方法得到的生物紙可在臨床上用于止 血和預(yù)防粘連。這種生物紙雖然具備止血和防粘連的效果，但是在制備過程中添加了交聯(lián) 劑成分，而且需要使用鹽酸以及大量的水進行清洗。交聯(lián)劑的添加會增加生物紙對于人體 產(chǎn)生危害的風(fēng)險，而鹽酸清洗增加了生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，從而使生物紙的大規(guī)模生產(chǎn)不易 實現(xiàn)，大量水的使用增加了生產(chǎn)的成本，且容易對環(huán)境造成影響。
[0005] 又如中國專利CN201410150503. 7 (公開號CN103920182A)公開了一種生物可吸 收止血膜。該可吸收止血膜是將透明質(zhì)酸鈉與纖維素衍生物進行交聯(lián)，再與透明質(zhì)酸鈉或 海藻酸鈉的交聯(lián)產(chǎn)物進行混合，然后通過干燥加壓制備而成。這種止血膜止血效果良好，降 解速率適中，質(zhì)地均一柔軟并具有一定機械強度。但是，在其制備過程中為了使交聯(lián)反應(yīng)完 成，需要對溶液體系的pH值進行調(diào)節(jié)，另外交聯(lián)劑的使用不僅增加了生產(chǎn)的成本，也增加 了產(chǎn)品對于人體產(chǎn)生危害的風(fēng)險。
[0006] 因此，目前臨床上對于安全性更高、止血和防粘連效果更理想且制備工藝簡單環(huán) 保的醫(yī)用材料的呼聲很高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述各種缺陷，而提供一種用于止血和防 粘連的可吸收醫(yī)用材料及其制備方法。本發(fā)明的醫(yī)用材料止血和防粘連的效果非常好，且 制備工藝簡單，節(jié)能環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，因避免了有機溶劑等的大量使用，因此具有 更高的生物安全性。
[0008] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案之一是：一種用于止血和防粘連的可吸收醫(yī)用材料，其包 括如下原料組分：以重量份計，每100份中含有具羥基和羧基的天然高分子多糖或其衍生 物50-90份、水溶性堿性多糖10-50份；
[0009] 其制備方法包括如下步驟：
[0010] (1)將配方量的具羥基和羧基的天然高分子多糖或其衍生物溶解于水配制成濃度 為0. 02~2. 5%的溶液，靜置溶脹，得溶液A;
[0011] (2)將配方量的水溶性堿性多糖溶解于水配制成濃度為0. 02~2. 5%的溶液，靜 置溶脹，得溶液B;
[0012] (3)將溶液A和溶液B混合均勻后靜置溶脹；
[0013] (4)將步驟（3)得到的混合溶液經(jīng)干燥和滅菌處理，即得。
[0014] 優(yōu)選地，所述用于止血和防粘連的可吸收醫(yī)用材料包括如下原料組分：以重量份 計，每100份中含有具羥基和羧基的天然高分子多糖或其衍生物60-80份、水溶性堿性多糖 20-40份。以此優(yōu)選的配方制得的醫(yī)用材料具有良好的親水性以及優(yōu)異的吸水性，能夠快速 吸收至少自身重量10倍的水分，并在吸水后形成水凝膠粘附在創(chuàng)面表面。
[0015] 更優(yōu)選地，所述用于止血和防粘連的可吸收醫(yī)用材料包括如下原料組分：以重量 份計，每100份中含有具羥基和羧基的天然高分子多糖或其衍生物75份、水溶性堿性多糖 25份。以此最佳的配方制得的醫(yī)用材料具有良好的親水性以及優(yōu)異的吸水性能，能夠快速 吸收自身重量15倍的水分，并在吸水后形成水凝膠粘附在創(chuàng)面表面。
[0016] 所述重量份可以是μg、mg、g、kg等醫(yī)藥領(lǐng)域公知的重量單位，也可以是其倍數(shù)， 如 1/10、1/100、10 倍、100 倍等。
[0017] 所述具羥基和羧基的天然高分子多糖或其衍生物可以是本領(lǐng)域常規(guī)所述的各類 具羥基和羧基的天然高分子多糖及其衍生物，如透明質(zhì)酸及其衍生物、海藻酸及其衍生物 等，優(yōu)選透明質(zhì)酸鈉。所述的透明質(zhì)酸鈉對分子量沒有特殊要求，常規(guī)分子量范圍內(nèi)的透明 質(zhì)酸鈉均適用于本發(fā)明。
[0018] 所述水溶性堿性多糖可以是本領(lǐng)域常規(guī)所述的各類水溶性堿性多糖，如水溶性殼 聚糖、羧甲基纖維素和羧甲基淀粉等，優(yōu)選水溶性殼聚糖。所述的水溶性殼聚糖對分子量沒 有特殊要求，常規(guī)分子量范圍內(nèi)的水溶性殼聚糖均適用于本發(fā)明。
[0019] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案之二是：前述用于止血和防粘連的可吸收醫(yī)用材料的制備 方法，其包括如下步驟：
[0020] (1)將配方量的具羥基和羧基的天然高分子多糖或其衍生物溶解于水配制成濃度 為0. 02~2. 5%的溶液，靜置溶脹，得溶液A;
[0021] (2)將配方量的水溶性堿性多糖溶解于水配制成濃度為0. 02~2. 5%的溶液，靜 置溶脹，得溶液B;
[0022] (3)將溶液A和溶液B混合均勻后靜置溶脹；
[0023] (4)將步驟（3)得到的混合溶液經(jīng)干燥和滅菌處理，即得。
[0024] 其中，步驟（1)和步驟（2)中，所述的水為本領(lǐng)域常規(guī)，優(yōu)選純化水；所述百分比的 含義為本領(lǐng)域常規(guī)的含義，舉例來說，1 %即指將lg溶質(zhì)溶于l〇〇mL水形成的濃度。
[0025] 步驟（1)中，在將配方量的具羥基和羧基的天然高分子多糖或其衍生物溶解于水 時，優(yōu)選配制成濃度為〇. 5~1. 5%的溶液；所述溶脹的時間優(yōu)選1~2小時。
[0026] 步驟（2)中，在將配方量的水溶性堿性多糖溶解于水時，優(yōu)選配制成濃度為0. 5~ 1. 5%的溶液；所述溶脹的時間優(yōu)選1~2小時。
[0027] 步驟（3)中，所述溶脹的時間優(yōu)選1~2小時。
[0028] 步驟（4)中，所述干燥優(yōu)選冷凍干燥，所述冷凍干燥的條件為：在_30°C~_10°C條 件下冷凍1~5h，然后于5°C~30°C干燥15~24h;作為進一步優(yōu)選，在干燥過程中，體系 的溫度在5°C~30°C范圍內(nèi)梯度上升。所述滅菌可使用常規(guī)醫(yī)用材料的滅菌方法，優(yōu)選輻 照滅菌或電子束滅菌。
[0029] 在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實 例。
[0030] 本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
[0031] 本發(fā)明的積極進步效果在于：
[0032] 本發(fā)明的醫(yī)用材料具有非常好的止血和防粘連效果，且不使用交聯(lián)劑以及膠原蛋 白類成分，大大降低了產(chǎn)品的化學(xué)毒性和免疫毒性。依照GB/T16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評 價》系列標準，本發(fā)明的醫(yī)用材料細胞毒性為1級，無致敏性和皮內(nèi)刺激，無遺傳毒性，且與 血液相容性好，其各項理化指標如表1所示。臨床前動物實驗表明，本發(fā)明的醫(yī)用材料能夠 在2分鐘內(nèi)完成止血，并明顯降低傷口出血量。另外，在兔趾屈肌腱損傷修復(fù)過程中，持續(xù) 在腱周形成包膜，阻礙外源性組織，如新生毛細血管、成纖維細胞等肉芽組織靠近或長入肌 腱損傷處，減少粘連形成，并促進肌腱愈合。本發(fā)明的醫(yī)用材料制備方法簡單，節(jié)能環(huán)保，適 合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0033] 表 1
[0034]

【附圖說明】
[0035] 圖1為實施例1制得的醫(yī)用材料的電子顯微鏡圖，圖中顯示其高分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。
【具體實施方式】
[0036] 以下實施例用于說明本發(fā)明，但并不用來限制本發(fā)明的范圍。下述各實施例中，所 使用的各類設(shè)備、試劑和材料若無特別說明，均為常規(guī)市售可得。
[0037] 實施例1用于止血和防粘連的可吸收醫(yī)用材料的制備過程
[0038] 本實施例的醫(yī)用材料包括下述原料組分：以重量份計，分子量為100萬道爾頓的 透明質(zhì)酸鈉90份、水溶性殼聚糖10份。
[0039] 所述醫(yī)用材料的制備過程包括以下步驟：
[0040] (1)將透明質(zhì)酸鈉溶解于純化水中，制備成濃度為〇. 5%的溶液。攪拌使透明質(zhì)酸 鈉充分溶解，然后靜置溶脹lh。
[0041] (2)將水溶性殼聚糖配制成0. 5%濃度的溶液，并使用攪拌器攪拌使其充分溶解。 然后靜置溶脹lh。
[0042](3)將（1)、（2)步驟制得的兩種溶液混合，攪拌使其混合均勻。靜置溶脹2h。
[0043](4)將混勻后的溶液倒入模具中，使用冷凍干燥機_30°C充分冷凍5h后，以10°C、 20°C、30°C的溫度梯度進行干燥15h，并輻照滅菌，得到高分子網(wǎng)狀的用于止血和防粘連的 可吸收醫(yī)用材料，其電子顯微鏡圖如圖1所示。
[0044] 實施例2用于止血和防粘連的可吸收醫(yī)用材料的制備過程
[0045] 本實施例的醫(yī)用材料包括下述原料組分：以重量份計，分子量為100萬道爾頓的 透明質(zhì)酸鈉80份、羧甲基纖維素20份。
[0046] 所述醫(yī)用材料的制備過程包括以下步驟：
[0047] (1)將透明質(zhì)酸鈉溶解于純化水中，制備成濃度為2%的溶液，攪拌使透明質(zhì)酸鈉 充分溶解，然后靜置溶脹2h。
[0048] (2)將羧甲基纖維素配制成0. 8%濃度的溶液，并使用攪拌器攪拌使其充分溶解， 然后靜置溶脹lh。
[0049] (3)將（1)、（2)步驟制得的兩種溶液混合，攪拌使其混合均勻，靜置溶脹2h。
[0050] (4)將混勻后的溶液倒入模具中，使用冷凍干燥機_30°C充分冷凍5h后，以10°C、 20°C、30°C的溫度梯度進行干燥24h，并輻照滅菌，得到高分子網(wǎng)狀的用于止血和防粘連的 可吸收醫(yī)用材料。
[0051] 實施例3用于止血和防粘連的可吸收醫(yī)用材料的制備過程
[0052] 本實施例的醫(yī)用材料包括下述原料組分：以重量份計，海藻酸鈉60份、羧甲基淀 粉40份。
[0053] 所述醫(yī)用材料的制備過程包括以下步驟：
[0054] (1)將海藻酸鈉溶解于純化水中，制備成濃度為1. 5%的溶液，攪拌使透明質(zhì)酸鈉 充分溶解，然后靜置溶脹2h。
[0055] (2)將羧甲基淀粉配制成1. 5%濃度的溶液，并使用攪拌器攪拌使其充分溶解，然 后靜置溶脹2h。
[0056](3)將（1)、（2)步驟制得的兩種溶液混合，攪拌使其混合均勻，靜置溶脹lh。
[0057] (4)將混勻后的溶液倒入模具中，使用冷凍干燥機-10°C充分冷凍