線粒體相關(guān)核糖體gtp酶1（mtg1）在治療心肌肥厚中的功能及應(yīng)用
【專利說(shuō)明】線粒體相關(guān)核糖體GTP酶1 (MTG1)在治療心肌肥厚中的功 能及應(yīng)用
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于基因的功能與應(yīng)用領(lǐng)域，特別涉及一種線粒體相關(guān)核糖體GTP酶1 (MTG1)在治療心肌肥厚中的功能及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003] 心肌肥厚是心肌對(duì)長(zhǎng)期生物力學(xué)壓力或容積負(fù)荷增加的代償性反應(yīng)，常見(jiàn)于高血 壓、主動(dòng)脈瓣狹窄等心血管疾病，其主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞體積增大、蛋白合成增多、細(xì)胞外 基質(zhì)增多等特征[1-3]。高血壓、老年退行性主動(dòng)脈瓣疾病在我國(guó)呈逐年上升趨勢(shì)。由高血 壓等疾病所致的心肌肥厚、高血壓心臟病發(fā)病率也隨之增加。盡管心肌肥厚最初可以使心 肌細(xì)胞增大，心肌收縮力加強(qiáng)，是一種維持正常心輸出量的代償機(jī)制，但長(zhǎng)期持續(xù)性的壓力 或容積負(fù)荷過(guò)重則會(huì)引起心肌重構(gòu)，同時(shí)由于心肌需氧量增大，而冠狀動(dòng)脈血供相對(duì)不足， 弓丨起心肌缺血、心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致失代償，從而引起心力衰竭、惡性心律失常、甚至猝 死等[4, 5]。研究表明隨著心臟左室肥厚的發(fā)生發(fā)展，心肌缺血、室性心律失常、心力衰竭、 猝死等心血管事件的發(fā)生率增加了 6~10倍[6]。
[0004] 目前認(rèn)為心肌肥厚是一種多種因素參與調(diào)節(jié)的復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期的 生物力學(xué)壓力和/或容積負(fù)荷過(guò)度，使心室壁應(yīng)力增加，導(dǎo)致心肌肥厚。此外，血管緊張素 II(AngII)、內(nèi)皮素（ET)、兒茶酚胺、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等各種胞外刺激信號(hào)可 誘導(dǎo)核內(nèi)基因表達(dá)的改變，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大[7-11]。從分子水平上看心肌肥厚的病 變過(guò)程分三個(gè)環(huán)節(jié)：胞外肥厚刺激信號(hào)的出現(xiàn)、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄活化，最終誘 發(fā)細(xì)胞發(fā)生肥大表型變化。目前研究已經(jīng)顯示多種信號(hào)通路參與心肌肥厚的過(guò)程。其中， 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶calcineurin/NFAT、絲裂原活化蛋白激酶（ΜΑΡΚ)與PI3K/Akt/GSK3β信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及由這三條通路所調(diào)節(jié)的下游轉(zhuǎn)錄因子MCIP1. 4、NF-κB、AP-1、MEF2、mTOR等 在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[1，2，12-17]。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin)是 一種受鈣離子及鈣調(diào)素調(diào)節(jié)的多功能信號(hào)酶，可通過(guò)使活化T細(xì)胞核因子（nuclearfactor ofactivatedTcells，NFAT)轉(zhuǎn)位入核，調(diào)節(jié)核內(nèi)肥大基因（ANP、BNP)的表達(dá)[18, 19]。 MAPK包括三個(gè)亞家族[20] :ERKs、JNKs和p38-MAPK。磷酸化的MAPKs激活促進(jìn)與心肌肥厚 有關(guān)的下游轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-1、MEF2、NFAT等的轉(zhuǎn)錄活性，而調(diào)節(jié)細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄和蛋白 合成，引起心肌細(xì)胞肥大，導(dǎo)致心肌肥厚[20]。
[0005] 線粒體相關(guān)核糖體GTP酶 1(Mitochondrialribosome-associatedGTPase1， MTG1 )，是2003年發(fā)現(xiàn)的一種線粒體蛋白，其基因定位于10號(hào)染色體長(zhǎng)臂，編碼含有334個(gè) 氨基酸的蛋白質(zhì)，MTG1蛋白在成人各主要臟器中均有表達(dá)，細(xì)胞內(nèi)定位主要在線粒體內(nèi)膜。 目前關(guān)于MTG1的相關(guān)研究仍較少，2003年AntoniBarrientos等發(fā)現(xiàn)MTG1可在GTP存在 的情況下與線粒體核糖體小亞基結(jié)合，從而促進(jìn)線粒體DNA的翻譯[21]。2013年Tetsuya Kotani等在細(xì)胞水平進(jìn)一步證明MTG1的表達(dá)下降會(huì)導(dǎo)致線粒體DNA翻譯水平下降，從而導(dǎo) 致呼吸鏈復(fù)合體I及IV表達(dá)下降。但MTG1在心臟疾病中目前仍沒(méi)有研究[22]。
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