包含果糖的片劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種片劑及生產(chǎn)片劑的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 果糖是一種簡單的天然碳水化合物，廣泛用于食品、飲食和藥物產(chǎn)品制劑中。因其 高溶解度（果糖在20°C時(shí)水中的溶解高達(dá)約80% )及其增甜特性而被有利地使用。果糖的 增甜屬性的特征在于快速感知甜味和單糖中最高的強(qiáng)度（相當(dāng)于蔗糖的120%至180% )。
[0003] 由于其高增甜能力，果糖是應(yīng)用于減少了卡路里含量的制劑中的理想糖，在成品 質(zhì)量和味覺方面有明顯優(yōu)勢。
[0004] 而且，非常低的血糖指數(shù)（大約20)使果糖成為用于研發(fā)具有低血糖指數(shù)、例如適 合糖尿病患者的產(chǎn)品的理想甜味劑。
[0005] 商用級結(jié)晶果糖主要產(chǎn)自高果葡玉米糖漿（HFCS)或蔗糖。
[0006] 直接壓片是一種制藥或食品工業(yè)中經(jīng)常用于生產(chǎn)片劑的技術(shù)。與其它技術(shù)相比， 由于其不需要依賴經(jīng)常破壞所載的容易降解的活性成分的進(jìn)一步工序（混合、干燥、制粒） 而進(jìn)行原材料的壓實(shí)，因此特別有利。從原材料和賦形劑選擇、混合物的流動特性和劑型變 化對可壓制性的影響方面考慮，直接壓片要求一種新型且關(guān)鍵的方法。
[0007] 材料和/或活性成分的直接壓片提供了許多優(yōu)勢：
[0008] ?經(jīng)濟(jì)：從加工時(shí)間、所包括的步驟數(shù)和所需設(shè)備的減少中獲得了節(jié)約；
[0009] ?片劑崩解成活性成分的初級粒子：從片劑崩解中獲得細(xì)粒子（particles)而非 顆粒（granules)對活性成分的生物利用度形成不可否認(rèn)的優(yōu)勢，這是因?yàn)榕c生物流體的 接觸面的增加使其溶解更加迅速；
[0010] ?濕度和熱的消除及隨后的穩(wěn)定性：這是片劑質(zhì)量方面最顯著的優(yōu)勢。濕法制粒 過程中固有的濕度和熱以及所需的高壓實(shí)壓力通常對存在于制劑中的活性成分有害。
[0011] 直接壓片的合適的材料應(yīng)當(dāng)具備下述流變學(xué)特性：
[0012] -自由-流動：均勻填充壓制機(jī)模具；
[0013] -潤滑能力：需要確保受壓制的材料不會附著于壓制過程中使用的沖頭（punch);
[0014] -可壓制性：考慮其粘合力而無須施加可能對存在于制劑中的活性物質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面 影響的尚壓制力；
[0015] -崩解能力：使形成的片劑在水或有機(jī)基質(zhì)中具有可接受的崩解時(shí)間。
[0016] 由于許多成分的流動性和/或可壓制性不足，因此不適合直接壓制。
[0017] 在片劑制劑中，因糖的感官特性而適合用作原材料。然而，大多數(shù)結(jié)晶糖、特別是 果糖，由于它們的流動性和可壓制性差，因此不是特別適合直接壓制。這主要是因?yàn)榻Y(jié)晶形 式的純無水果糖的性質(zhì)，其典型的構(gòu)型使得其不適合在壓制機(jī)中直接壓制。
[0018] 為了解決這個(gè)問題，提出了糖的顆粒制劑，其適合用于直接壓制。商業(yè)產(chǎn)品的例子 有：EMDEX(葡萄糖團(tuán)粒（agglomerate)) ;DIPAC(含有糊精的蔗糖團(tuán)粒）；STARCH 1500(預(yù) 膠化淀粉和甘露糖醇）。
[0019] 本發(fā)明的目的是提供一種片劑和生產(chǎn)片劑的方法，其克服了、至少部分地克服了 現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，同時(shí)可以容易且廉價(jià)的生產(chǎn)。
[0020] 概述
[0021] 根據(jù)后文的獨(dú)立權(quán)利要求，以及優(yōu)選地，任一直接或間接引用獨(dú)立權(quán)利要求的權(quán) 利要求，本發(fā)明提供了一種片劑和生產(chǎn)片劑的方法。
[0022] 附圖簡要說明
[0023] 本發(fā)明參照以下附圖進(jìn)行了描述，所述附圖表明了本發(fā)明的一些非限定性實(shí)施方 式的例子，其中：
[0024] -圖1至3為不是根據(jù)本發(fā)明的片劑的照片；
[0025] -圖4至6為根據(jù)本發(fā)明的片劑的照片；
[0026] -圖7至9為從葡萄中獲得的果糖結(jié)晶的SME照片；
[0027] -圖10至12為其他來源的果糖結(jié)晶的SEM照片。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了包含相對于片劑總重量為至少60重量％的來源 于（提取自）水果的果糖的固體片劑。更精確地，上述果糖來源于（尤其提取自）葡萄。特 別是，上述果糖是結(jié)晶的。
[0029] 結(jié)晶度可例如通過常規(guī)的結(jié)晶學(xué)技術(shù)（例如中子和/或電子的X射線衍射）來驗(yàn) 證。
[0030] 有利地，所述片劑包含相對于片劑總重量為至少70重量％ (尤其至少90重量％ ) 的來源于水果的果糖。根據(jù)【具體實(shí)施方式】，片劑包含相對于片劑總重量為至少95重量％ (尤其至少97重量％ )的來源于水果的果糖。
[0031] 特別地，所述片劑包含相對于片劑總重量為高達(dá)99重量％的來源于水果的果糖。 根據(jù)一些實(shí)施方式，片劑（完全）由來源于水果的果糖組成。
[0032] 已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)上觀察到，不像其他來源的純結(jié)晶果糖，來源于水果（特別是，葡萄） 的果糖令人驚奇地具有優(yōu)異的可壓制特性，也有非常高的濃度，高達(dá)100%。
[0033] 特別地，根據(jù)本發(fā)明的片劑具有相對低的變色和破裂的傾向，其不易碎且更耐穩(wěn) 定性測試。另一方面，用與水果來源不同的結(jié)晶果糖獲得的片劑已經(jīng)顯示出非常不同且不 令人滿意的特性。
[0034] 可以推測來源于水果的果糖的更高的可壓制性主要?dú)w因于不同的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。事實(shí) 上，來源于葡萄的果糖結(jié)晶在顯微分析下顯示出更不規(guī)則（見圖7至12)。
[0035] 應(yīng)當(dāng)指出的是，通過對小鼠的一些研究（其中我們引用Dray等，2009 "提取自蘋 果的天然果糖改善小鼠葡萄糖耐受性（Native fructose extracted from apple improves glucose tolerance in mice)"，生理學(xué)與生物化學(xué)雜志（Journal of Physiology and Biochemistry))和隨后對人體臨床試驗(yàn)確認(rèn)了來源于水果的果糖和其它來源（例如來源 于玉米、甘蔗和/或甜菜等）的果糖之間的巨大差異。這些測試表明，提取自水果的果糖具 有極低的血糖指數(shù)（12對比"傳統(tǒng)"玉米果糖特征20)，從而導(dǎo)致非常低的胰島素分泌。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明的片劑可用作具有減少了卡路里含量和低血糖影響的甜味劑，或者用 作增能劑（果糖代表一種可以應(yīng)對曠日持久的體力活動的緩慢釋放的能量源）。
[0037] 需要重點(diǎn)指出的是，果糖的來源（來源于水果或其它）可以通過已知技術(shù) 來確定。特別是，果糖可通過適當(dāng)?shù)陌l(fā)酵轉(zhuǎn)化成乙醇，其可被分析而用于確定同位素 比率（更精確地說，氘/氫-D/Η-比率和碳同位素13C/12C之間的比率）。應(yīng)用的方法 是 0IV-MA-AS311-05(SNIF-NMR)和 0IV-MA-AS312-06(EA-IRMS)。另外參見 Claudia Bauer-Cristoph等，"通過氣相色譜，氫-同位素和碳-同位素比率測量法歸屬原料和 鑒定烈酒(Assignment of raw material and authentication of spirits by gas chromatography, hydrogen-and carbon-isotope ration measurements) '，；Z Lebensm Unters Forsch A(1997)204 ：445-452〇
[0038] 特別地，可使用SNIF-NMR(點(diǎn)特異性天然同位素分餾核磁共振法-以確定氘在乙 醇中的分布）和IRMS(同位素比質(zhì)譜法-以確定同位素比率13C/12C)來確認(rèn)果糖的來源是 來源于（或不來源于）水果（尤其來源于葡萄）。更具體地，SNIF-NMR分析法確定甜菜糖 的存在而IRMS分析法確定蔗糖/玉米或其它具有C4光合循環(huán)植物的存在。
[0039] 這些鑒定基于下述原則。
[0040] 發(fā)酵后糖中包含的氘重新分配于分子I (CH2DCH20H)、II (CH3CHD0H)、III (CH3CH20D) 和 IV (HOD)中。
[0041] 鑒于（D/H) I =與分子I相關(guān)的同位素比率并且（D/H) II =與分子II相關(guān)的同位 素比率，因此1?0? = 2(0/!1)11八0/!1)1)表示氘在分子1和11中的相對分布。1?是基于信號 的強(qiáng)度h直接測量的，因此，R = 3hII/hI。
[0042] 通過氘的NMR對發(fā)酵后提取的乙醇進(jìn)行之前定義為R、（D/H) I和（D/H) II的參數(shù) 的測定。
[0043] 在光合作用期間，植物通過兩種主要的代謝類型吸收二氧化碳：C3代謝（卡爾文 循環(huán)）和C4代謝（Hatch-Slack)。這兩種光合作用機(jī)制存在不同的同位素分餾。因此，來 源于C4植物的產(chǎn)物，如糖和發(fā)酵得到的酒精，比來源于C3植物的相應(yīng)產(chǎn)物具有更高水平的 碳-13。包括葡萄和甜菜在內(nèi)的大多數(shù)植物屬于C3組。甘蔗和玉米屬于C4組。測量碳-13 水平因而能夠確定和定量C4來源的糖（鹿糖或玉米代