用于缺鐵癥狀和缺鐵性貧血的治療和預防的Fe(III)絡合化合物的制作方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及用作藥物、特別是用于缺鐵癥狀和缺鐵性貧血的治療和/或預防的鐵 (III)-3-羥基-異煙酰胺絡合化合物以及包括其的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 對于幾乎所有的生物體來說鐵是必需的微量元素，在有關(guān)血的生長和生成方面 尤為重要。在這樣情況下，鐵代謝的平衡主要由從老化紅血球（erythrocyte)的血紅 蛋白（hemoglobin)的鐵回收和膳食鐵的十二指腸吸收的水平來調(diào)控。被釋放的鐵通 過腸部、尤其是通過特定的輸送系統(tǒng)（DMT-1、膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白（ferroportin)、轉(zhuǎn)鐵蛋白 (transferrin)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體）被吸收，轉(zhuǎn)入到循環(huán)系統(tǒng)，以此被輸送到適宜的組織和器 官。
[0003] 在人體中，鐵元素對氧氣輸送、氧氣吸收、例如線粒體電子傳遞的細胞功能以及最 終對于整個能量代謝十分重要。
[0004] 人體平均含有4至5g鐵，其存在于酶中，在血紅蛋白和肌紅蛋白中，以及以鐵蛋白 和血鐵黃素蛋白的形式作為積存或儲備的鐵。
[0005] 大概一半的這些鐵（約2g)作為結(jié)合在紅血球的血紅蛋白上的血紅素鐵存在。由 于這些紅血球僅有有限的壽命（75-150天），因此新紅血球必須不斷地生成，舊紅血球必須 被排除（每秒鐘超過兩百萬紅血球正在生成）。這種高再生能力通過巨噬細胞吞噬老化紅 血球、將其溶解并由此回收鐵用于鐵代謝。由此為主要部分提供了每日紅細胞生成所需約 25mg的鐵的含量。
[0006] 成人每日所需鐵是每天0. 5到1. 5mg之間，嬰兒和孕期婦女每日需要2到5mg的 天。每日鐵損失（如通過皮膚和上皮細胞脫肩）很低；增大的鐵損失發(fā)生在如女性月經(jīng)失 血期間。大體上，失血可顯著地降低鐵的水平，因為每2ml失血會損失約lmg的鐵。在健 康成人中，約lmg的鐵的正常每日損失通常會通過每日食物攝取所替代。鐵水平通過吸收 來調(diào)節(jié)，存在于食物中的鐵的吸收率在6到12%之間；在缺鐵的情況下，吸收率高達25%。 吸收率通過生物體基于鐵需求和鐵儲備大小來調(diào)節(jié)。在此過程中，人體機體利用二價鐵離 子和三價鐵離子。通常，鐵（III)化合物在足夠酸性的pH值下溶解于胃中，因此能夠被吸 收。鐵的吸收在小腸前段通過粘膜細胞來實施。在此過程中，三價非血紅素鐵首先在腸細 胞膜中還原成鐵（II)以便吸收，如通過鐵還原酶（膜結(jié)合的十二指腸細胞色素b)，以使得 它隨后可通過轉(zhuǎn)運蛋白DMT1(二價金屬轉(zhuǎn)運體1)的方式被輸送到腸細胞中。相反，血紅素 鐵無需任何改變地通過細胞膜進入腸細胞。在腸細胞中，鐵儲藏于鐵蛋白中作為倉庫鐵，或 者通過轉(zhuǎn)運蛋白一一膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白釋放到血液中。鐵調(diào)素（h印cidin)在此過程中起著主 要作用，因為它是鐵吸收的最重要的調(diào)節(jié)因素。通過膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運至血液中的二價鐵 通過氧化酶（血衆(zhòng)銅藍蛋白、亞鐵氧化酶（hephaestin))轉(zhuǎn)化成三價鐵，然后此三價鐵通過 轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)運至生物體內(nèi)的有關(guān)部位（例如參見〃Balancing acts:molecular control of mammalian iron metabolism". M. W. Hentze, Cell 117, 2004, 285-297.)〇
[0007] 哺乳動物生物體不能積極地釋放鐵。鐵代謝大體上被鐵調(diào)素控制（通過從巨噬細 胞、肝細胞和腸細胞的鐵的細胞釋放）。
[0008] 在病態(tài)情況下，減少的血清鐵水平導致減少的血紅蛋白水平、減少的紅血球，并因 此導致貧血。
[0009] 貧血的外部癥狀包括疲意、蒼白以及集中注意力能力的減弱。貧血的臨床癥狀包 括低血清鐵水平（血鐵過少）、低血紅蛋白水平、低血細胞比容水平以及減少的血細胞數(shù) 量、減少的網(wǎng)織紅細胞（reticulocyte)、升高的可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平。
[0010] 缺鐵癥狀或缺鐵性貧血通過補鐵來治療。在此情況下，鐵替代通過口服或通過靜 脈來發(fā)生。此外，為了促進紅血球的生成，紅細胞生成素（erythropoietin)和其他紅血球 生成刺激物質(zhì)也可以用于貧血的治療。
[0011] 貧血?？勺匪莸綘I養(yǎng)不良或者含鐵低的飲食或者含鐵低的不平衡的營養(yǎng)習慣。此 外，貧血可因降低的或很少的鐵吸收而發(fā)生，例如因為胃切除術(shù)或如克羅恩氏?。–rohn' s disease)的疾病。此外，缺鐵可作為失血增多的后果而發(fā)生，例如因為損傷、強烈的月經(jīng)出 血或獻血而發(fā)生。此外，已知在青少年和兒童的生長階段以及在孕婦中鐵需求增多。由于 缺鐵不僅導致減少的紅血球生成，還會因此導致生物體的氧氣供應低下，其可尤其在青少 年中導致如疲憊、蒼白、集中注意力能力減弱等上述癥狀，導致對認知發(fā)育的長期的消極影 響，因此人們對高度有效且耐受良好的療法特別感興趣。
[0012] 通過使用根據(jù)本發(fā)明的Fe(III)絡合化合物，有可能通過口服而無需接受經(jīng)典制 劑（即Fe (II)鐵鹽，如FeS04)由于氧化壓力帶來的副作用的巨大潛力來有效地治療缺鐵 癥狀和缺鐵性貧血。通常是缺鐵病癥的消除不足的原因的較差的配合可以因此避免。
[0013] 現(xiàn)有技術(shù)：
[0014]用于治療缺鐵病癥的大量鐵絡合物在現(xiàn)有技術(shù)中已知。
[0015] 這些絡合化合物中的很大一部分由聚合結(jié)構(gòu)構(gòu)成。這些絡合化合物的大部分是 鐵-多糖絡合化合物（W020081455586、W02007062546、W020040437865、US2003236224、 EP150085)。正是源于此領域，存在可在市場上獲得的藥物（如Maltofer、Venofer、 Ferinject、Dexferrum、Ferumoxytol)〇
[0016] 多聚絡合化合物的群組的另一大部分由鐵-肽絡合化合物組成（CN101481404、 EP939083、JP02083400)。
[0017] 在文獻中還描述有在結(jié)構(gòu)上源自于大分子的Fe絡合化合物，所述大分子例 如為血紅蛋白、葉綠素、姜黃素和肝素（h印arin) (US474670、CN1687089、Biometals， 2009, 22, 701-710)。
[0018] 此外，文獻中也描述了小分子的Fe絡合化合物。許多這些Fe絡合化合物包括 羧酸和氨基酸作為配體。在此情況下，焦點在于天冬氨酸鹽（US2009035385)和檸檬酸鹽 (EP308362)作為配體。在文中還描述了包括衍生的苯丙氨酸基團作為配體的Fe絡合化合 物（ES2044777)。
[0019] 進一步地，文獻中描述了從單體糖單元或單體和多聚體單元的組合構(gòu)建的Fe絡 合化合物（FR19671016)。
[0020] 在文獻中還描述了羥基吡喃酮和羥基吡啶酮Fe絡合化合物（EP159194、 EP138420、EP107458、EP0120670)。與其類似的，還描述了相應的5-環(huán)體系，即羥基呋喃酮 Fe絡合化合物（W02006037449)。然而，尤其是羥基吡啶酮Fe絡合化合物顯示出相對較低 的水溶性，使得其那么適用于口服施用。并且，羥基吡啶酮Fe絡合化合物顯示出相對較低 的鐵利用率。
[0021] 此外，文獻（W02012130882)中還描述了應該用于缺鐵性貧血的治療的具有嘧 啶-2-醇-1-氧化物配體的Fe絡合化合物。W02012163938描述了帶有如式（I)所示的配 體的鐵（III)-2, 4-二氧代-1-羰基絡合化合物，
[0022]
[0023] 其也將用于缺鐵性貧血的治療。顯然，通過這樣的配體結(jié)構(gòu)，根據(jù)本申請的通式 ⑴的配體
[0024]
[0025] 不能實現(xiàn)，在用&和R2-起表示的取代基會形成合適的雜芳環(huán)的情況下也不行。 保留的羰基殘基（r3-c( = 0)_)明顯不同于酰胺基，其在本申請的相應位置中是必須存在 的。
[0026] 此外，在文獻中描述了具有0 _酮酰胺配體的Fe絡合物，它們被提出將用于缺鐵 病癥的治療。W02011117225公開了鐵絡合化合物，其由酮酰胺配體形成
[0027]
[0028] 關(guān)于其中定義的取代基札和1?2的意義，其提到這些取代基與其所鍵合的碳原 子一起可形成任選被取代的5-或6-元環(huán)，其可任選地含有一個或多個雜原子。然而，并 未提到以芳雜環(huán)的形式的環(huán)形成。通過RJPR 2具有這樣的環(huán)形式的配體的具體例子， W02011117225 顯示了
[0029]
[0030] 唯一具體公開的通過取代基&和1?2顯示這樣的環(huán)形式的鐵（III)絡合化合物在 實施例66中顯示，其帶有三-(N，N)-二甲基-2-氧代環(huán)戊烷：
[0031]
[0032] W02011117225公開了芳雜環(huán)例如尤其是異煙酰胺配體或由其形成的鐵（III)絡 合物。然而，其中顯示的環(huán)戊烷或環(huán)己烷甲酰胺鐵（III)絡合物展示出非常低的穩(wěn)定性，這 使得它們幾乎不適用于藥物組合物中，因此表明它們不適用于醫(yī)藥用途。
[0033] 鐵鹽（如硫酸亞鐵、延胡索酸亞鐵、氯化鐵、天冬氨酸亞鐵、琥珀酸亞鐵）是用于缺 鐵癥狀和缺鐵性貧血的治療的另一重要成分。
[0034] 這些鐵鹽有很大的問題，部分因為其以惡心、嘔吐、腹瀉，還有頑性便秘和痙攣的 形式非常不兼容（高達50%)。另外，在使用這些鐵（II)鹽時形成了游離的鐵（II)，其催 化活性氧（reactive oxygen species，R0S)的生成（尤其是Fenton反應）。這些R0S導 致DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和碳水化合物的損壞，其在細胞、組織和器官中有深遠影響。這類有問 題的絡合物是已知的，并在文獻中這樣被認為是高度不兼容的原因，被稱作氧化壓力。
[0035] 目標：
[0036] 本發(fā)明的目標是研發(fā)可用于缺鐵癥狀和缺鐵性貧血的口服治療的有效療法的新 型的在治療上有效的化合物，所述化合物分別具有良好的活性、鐵利用率、絡合物穩(wěn)定性和 溶解性，尤其在中性水介質(zhì)的pH值中具有良好的穩(wěn)定性和良好的溶解性。尤其是，良好的 穩(wěn)定性和良好的溶解性對于有效的口服鐵療法是非常重要的。
[0037] 此外，這些鐵絡合物應該顯示出顯著更少的副作用或更低的毒性，尤其是與經(jīng)典 使用的Fe(II)鹽相比。此外，與已知的多聚鐵絡合化合物相反，這些鐵絡合物應當具有確 定的（化學計量學）結(jié)構(gòu)，并可通過簡單的合成工藝制備。此目標通過新型鐵（III)絡合 化合物的研發(fā)來實現(xiàn)。
[0038] 另外，本新型鐵絡合物應當被設計以使它們能直接通過膜被腸道細胞吸收，以此 將其結(jié)合于絡合物的鐵作為完整的絡合物直接釋放到鐵蛋白或轉(zhuǎn)鐵蛋白上或直接釋放到 血流中。因為它們的特性，這些新型絡合物應當實際上不導致高濃度的游離的鐵離子的產(chǎn) 生。因為正是游離的鐵離子會導致R0S的產(chǎn)生，而R0S最終對所產(chǎn)生的的副作用負有責任。
[0039] 為了能夠滿足這些要求，發(fā)明人研發(fā)了新型Fe(III)絡合化合物，其分子量并不 是特別大，分別具有中等親脂性、非常好的活性或鐵利用率、高水溶性和最佳的基于pH的 絡合物穩(wěn)定性。
[0040]在新型絡合物的研發(fā)中，尤其是在水性介質(zhì)中的穩(wěn)定性改良不應以犧牲溶解性為 代價來實現(xiàn)，因為對于口服應用來說，溶解性是非常重要的標準。此聯(lián)合目標是通過本發(fā)明 的Fe絡合物來實現(xiàn)。它們顯示出在中性pH值下的水性介質(zhì)中的良好的穩(wěn)定性，同時在水 中具有非常好的溶解性。因此，本發(fā)明的鐵絡合化合物能夠?qū)崿F(xiàn)快得多的治療成功。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0041] 發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)具有3-羥基-異煙酰胺配體的新型Fe (III)絡合化合物 特別適合于上述要求。
[0042] 本發(fā)明的Fe(III)-3-羥基-異煙酰胺絡合復合物也可以交換地稱為 "Fe (III) -3-羥基-吡啶-4-甲酰胺絡合物（化合物）"，相應地，本發(fā)明的3-羥基-異煙 酰胺配體可交換地稱為"3-羥基-N，N-二甲基-吡啶-4-甲酰胺"或"3-羥基吡啶-4-甲 酰胺"或稱為相應的配體"。
[0043] 可以證明這些Fe絡合化合物顯示出高的鐵吸收，通過這一點可以實現(xiàn)缺鐵治療 的快速治療成功。尤其是與鐵鹽相比，根據(jù)本發(fā)明的本絡合化合物顯示了更快和更高的利 用。此外，與經(jīng)典使用的鐵鹽相比，這些新型系統(tǒng)顯著地降低了副作用，因為在此情況下沒 有值得注意的游離的鐵離子的產(chǎn)生。根據(jù)本發(fā)明的本絡合化合物幾乎沒有顯示氧化壓力， 因為沒有自由基的生成。因此，相比于現(xiàn)有技術(shù)中已知的Fe鹽的情況，這些絡合化合物的 情況下發(fā)生了明顯更少的副作用。本絡合化合物在酸性和中性pH值范圍下顯示出良好的 穩(wěn)定性，其對于口服應用尤其有利。本絡合化合物可很好地制備，最佳適合于藥物制劑，尤 其是針對口服施用。
[0044]因此，本發(fā)明的主題是用作藥物的鐵（III)-3-羥基-異煙酰胺絡合化合物或其 鹽、尤其是藥學上可接受的鹽。因此，本發(fā)明的主題為分別用于人體或動物體的治療處理的 方法中的鐵（III)-3-羥基-異煙酰胺絡合化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0045]本發(fā)明的另一個主題是本文所定義的鐵（III)-3-羥基-異煙酰胺絡合化合物本 身（不考慮具體的醫(yī)藥應用）。
[0046] 如依照本發(fā)明所用的鐵（III)-3-羥基-異煙酰胺絡合化合物尤其包括包含如下 結(jié)構(gòu)單元的化合物：
[0047]
〇
[0048]根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語
[0049] _"3-羥基-異煙酰胺"，
[0050] _"3-羥基-異煙酰胺化合物"，或
[0051] _ "3-羥基-異煙酰胺配體"，例如可交換地
[0052] - "3-羥基-N，N-二甲基-吡啶-4-甲酰胺"，
[0053] _ "3-羥基-N，N-二甲基-吡啶-4-甲酰胺化合物"，或
[0054] _ "3-羥基-N，N-二甲基-吡啶-4-甲酰胺配體"，或可交換地
[0055] -"3-羥基吡啶-4-甲酰胺"，
[0056] -"3-羥基吡啶-4-甲酰胺化合物"，或
[0057] -"3-羥基吡啶-4-甲酰胺配體"，
[0058] 分別包括相應的羥基起始化合物
[0059]
[0060] 以及出現(xiàn)在相應的鐵（III)絡合復合物中的相應的去質(zhì)子化配體
[0061] '1ST
.〇
[0062] 該配體形式上由相應的3-羥基-異煙酰胺化合物失去質(zhì)子而產(chǎn)生：
[0064] 因此形A上市仴一T貝電何。[0065]因此，從本發(fā)明的意義上說，前述術(shù)語分別包括各自的基體：[0066]
[0063]
[0067] 或者由相關(guān)羥基化合物去質(zhì)子化產(chǎn)生的配體化合物：
[0068]
b
[0069] 根據(jù)