自發(fā)泡多孔復(fù)合骨修復(fù)支架的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種治療材料的制備方法，具體為自發(fā)泡多孔復(fù)合骨修復(fù)支架的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]多孔支架材料作為物質(zhì)和結(jié)構(gòu)模板，在骨組織工程中發(fā)揮著重要作用。適宜的仿生孔隙結(jié)構(gòu)是多孔支架能否發(fā)揮最優(yōu)成骨效能的關(guān)鍵。盡管多孔支架材料已在骨組織工程的研究和應(yīng)用中取得較大進(jìn)展，但普遍存在支架材料力學(xué)性能、降解性能與自然骨再生不匹配，孔隙不均勻，連通性差等問題，使細(xì)胞和組織難以滲透長入到支架內(nèi)部，只在支架的外圍生長，同時(shí)物質(zhì)運(yùn)輸受到阻礙，不利于局部組織的更新，使得支架材料距離臨床應(yīng)用還有較大差距。
[0003]聚氨酯是由硬段和軟段構(gòu)成的嵌段聚合物，根據(jù)不同的需求選擇不同的軟硬段或調(diào)整軟硬段比例即可獲得不同理化性能和降解性能，因其良好的生物相容性、血液相容性和性能可靈活調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)已在組織工程領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注。中國專利CN103495203A報(bào)道了一種利用生物藤模板法制備含二硫鍵的蜂窩狀聚氨酯支架的制備方法，但該方法難以應(yīng)用于采用粘度較大的含有無機(jī)填料的聚氨酯基復(fù)合材料制備復(fù)合多孔支架。以磷酸鈣-聚氨酯仿生復(fù)合材料制備的多孔支架已顯示出良好的生物活性和生物相容性。因聚氨酯基材料體系中存在的異氰酸根可與水反應(yīng)生成CO2氣體，聚氨酯類多孔支架制備過程中往往用水作為發(fā)泡劑。李麗梅等“醇化改性蓖麻油基聚氨酯/n-HA復(fù)合支架材料的界面結(jié)構(gòu)及力學(xué)性能”(無機(jī)材料學(xué)報(bào)，2013，28(8):811-817)等已有文獻(xiàn)報(bào)道了以水作為發(fā)泡劑制備了納米磷灰石/聚氨酯多孔復(fù)合支架。盡管發(fā)泡劑水為安全無毒副作用，但磷酸鈣鹽-聚氨酯復(fù)合材料體系隨著反應(yīng)進(jìn)行粘度較大，發(fā)泡劑水很難均勻混入其中，從而影響支架孔隙結(jié)構(gòu)的均勻性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對(duì)上述情況，本發(fā)明提供了一種制備具有孔隙均勻可控的復(fù)合骨修復(fù)支架的簡便易行的方法。
[0005]自發(fā)泡多孔復(fù)合骨修復(fù)支架的制備方法，包括以下步驟:
[0006]將含有磷酸氫鈣結(jié)晶水合物和/或磷酸二氫鈣結(jié)晶水合物的磷酸鈣類物質(zhì)作為無機(jī)填料，在聚氨酯合成過程中均勻復(fù)合于聚氨酯體系中形成復(fù)合材料，在高于磷酸氫鈣結(jié)晶水合物和/或磷酸二氫鈣結(jié)晶水合物分解失去結(jié)晶水的溫度條件下熟化1-48小時(shí)。
[0007]磷酸鈣類物質(zhì)還包括羥基磷灰石、磷酸三鈣、焦磷酸鈣和磷酸八鈣。
[0008]復(fù)合材料中磷酸鈣類物質(zhì)的質(zhì)量比例優(yōu)選為10?65wt%。
[0009]磷酸鈣類物質(zhì)中結(jié)晶水在復(fù)合材料中質(zhì)量比例為0.05?10%，優(yōu)選為0.2?
[0010]聚氨酯為由聚醚多元醇或聚酯多元醇與異氰酸酯類物質(zhì)聚合形成的嵌段聚合物。
[0011]為了制備具有抗菌功能的自發(fā)泡多孔復(fù)合骨修復(fù)支架，磷酸鈣類物質(zhì)中參雜納米銀、磷酸銀、硝酸銀、磺胺嘧啶銀、硫酸銅、硝酸銅、氯化銅、硫酸鋅、硝酸鋅和氯化鋅至少一種。
[0012]熟化最大允許范圍75?150°C，優(yōu)選85?125°C，熟化1_48小時(shí)，優(yōu)選熟化時(shí)間為2-24小時(shí)。結(jié)晶水合物分解產(chǎn)生的水分子可與合成聚氨酯體系中的異氰酸根反應(yīng)生成0)2作為無毒副作用的優(yōu)良發(fā)泡劑，隨著復(fù)合材料體系的固化和熟化，得到一種新型磷酸鈣-聚氨酯自發(fā)泡復(fù)合骨修復(fù)支架材料。
[0013]上述的制備方法中，因磷酸氫鈣結(jié)晶水合物CaHPO4.2H20在溫度高于75°C時(shí)逐漸失去結(jié)晶水，若磷酸鈣類物質(zhì)選用含有磷酸氫鈣結(jié)晶水合物，優(yōu)選的熟化發(fā)泡溫度為85?100C。熟化過程中，提高熟化的溫度，熟化產(chǎn)物的孔洞相應(yīng)增大。當(dāng)熟化溫度低于85°C時(shí)，在復(fù)合材料體系中磷酸氫鈣的結(jié)晶水不能充分釋放，難以得到較高孔隙率和孔隙貫通性的多孔支架；當(dāng)熟化溫度為90°C時(shí)，熟化固化發(fā)泡孔徑均勻，約為300?500 μ m ;當(dāng)熟化溫度高于100°C，分解失去結(jié)晶水的反應(yīng)太快，所得支架孔隙過大，不均勻，力學(xué)強(qiáng)度差。
[0014]磷酸鈣類物質(zhì)選用磷酸二氫鈣結(jié)晶水合物作為發(fā)泡劑水來源時(shí)，因磷酸二氫鈣結(jié)晶水合物Ca(H2PO4)2.H2O在溫度高于100°C時(shí)逐漸失去結(jié)晶水，優(yōu)選的發(fā)泡和熟化溫度為105 ?130。。。
[0015]若熟化溫度小于100°C，復(fù)合材料中聚氨酯的聚合反應(yīng)不充分，制備的支架力學(xué)性能較低?？赏ㄟ^復(fù)合支架成型后，再在較高的溫度下熟化處理一段時(shí)間，可提高復(fù)合支架的力學(xué)性能。如添加磷酸氫鈣結(jié)晶水合物(CaHPO4.2H20)的復(fù)合材料在90°C熟化24小時(shí)，制得的成型后多孔支架繼續(xù)在110°C熟化24小時(shí)，其力學(xué)性能可提高I倍以上。
[0016]磷酸鈣類物質(zhì)可為磷酸氫鈣結(jié)晶水合物和/或磷酸二氫鈣結(jié)晶水合物與羥基磷灰石、磷酸三鈣、焦磷酸鈣和磷酸八鈣等磷酸鹽聯(lián)合使用。磷酸鈣鹽中所含結(jié)晶水的含量直接影響所制備支架的孔隙結(jié)構(gòu)。結(jié)晶水的含量可通過調(diào)整磷酸氫鈣結(jié)晶水合物和/或磷酸二氫鈣結(jié)晶水合物的用量來實(shí)現(xiàn)。結(jié)晶水在復(fù)合材料體系中占比越高，制備的支架孔隙率和孔徑相對(duì)較高，力學(xué)性能降低，實(shí)驗(yàn)研究顯示復(fù)合材料體系中結(jié)晶水含量為0.05?10%，優(yōu)選為0.2?2% 0
[0017]本發(fā)明提供的自發(fā)泡多孔復(fù)合骨修復(fù)支架制備方法，在磷酸鈣鹽-聚氨酯復(fù)合材料合成過程中將發(fā)泡劑水以磷酸鈣鹽結(jié)晶水的形式均勻復(fù)合在材料中，在一定條件下讓其釋放結(jié)晶水與聚氨酯體系中的異氰酸根反應(yīng)生成CO2氣體，實(shí)現(xiàn)復(fù)合材料體系的自發(fā)泡成型，制備具有多孔性、孔隙均勻的磷酸鈣鹽-聚氨酯復(fù)合骨修復(fù)支架。原位自發(fā)泡方法簡單易行，特別是能發(fā)泡為均勻聚氨酯基聚合物，既能克服包括水等作為發(fā)泡劑難以均勻添加到粘度較大聚合物材料體系中而導(dǎo)致的發(fā)泡材料孔隙不均勻等問題，也能避免雜質(zhì)對(duì)材料性能的影響，使在制備的支架材料結(jié)構(gòu)中能很容易形成均勻、相互貫通的孔隙結(jié)構(gòu)，且可實(shí)現(xiàn)對(duì)支架材料中的孔隙率，以及對(duì)孔徑大小進(jìn)行調(diào)控；且材料具有適當(dāng)?shù)慕到庑裕共牧蟽?yōu)良的生物學(xué)性能、降解性能和支架高孔隙率以及高孔隙貫通性得到完美結(jié)合，可以滿足臨床對(duì)高性能組織工程支架的要求，應(yīng)用前景廣闊。
【附圖說明】
[0018]圖1是實(shí)施例1所得自發(fā)泡多孔復(fù)合骨修復(fù)支架掃描電子顯微鏡照片。
[0019]圖2是實(shí)施例4所得自發(fā)泡多孔復(fù)合骨修復(fù)支架掃描電子顯微鏡照片。
[0020]圖3是實(shí)施例10所得自發(fā)泡多孔復(fù)合骨修復(fù)支架掃描電子顯微鏡照片。
【具體實(shí)施方式】
[0021]以下結(jié)合附圖所示實(shí)施例的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0022]實(shí)施例1
[0023]按李麗梅等“醇化改性蓖麻油基聚氨酯/n-HA復(fù)合支架材料的界面結(jié)構(gòu)及力學(xué)性能”(無機(jī)材料學(xué)報(bào)，2013，28(8):811-817)報(bào)道的方法，以磷酸氫鈣結(jié)晶水合物代替文獻(xiàn)中的納米羥基磷灰石，制備得到磷酸氫鈣-聚氨酯復(fù)合材料預(yù)聚物，然后加入擴(kuò)鏈劑1，4- 丁二醇后繼續(xù)反應(yīng)一段時(shí)間，得到粘稠的復(fù)合材料，磷酸氫鈣-聚氨酯復(fù)合材料中磷酸氫鈣結(jié)晶水合物約為30wt %，相對(duì)應(yīng)約含6wt %的結(jié)合水作為發(fā)泡劑，將粘稠狀的磷酸氫鈣-聚氨酯復(fù)合材料放入模具中，在90°C條件下熟化發(fā)泡24小時(shí)。固化后，得到自發(fā)泡多孔復(fù)合骨修復(fù)支架。多孔支架的結(jié)構(gòu)如圖1所示。
[0024]實(shí)施例2
[0025]按實(shí)施例1所述文獻(xiàn)報(bào)道的方法，以磷酸氫鈣結(jié)晶水合物代替文獻(xiàn)中的納米羥基磷灰石，制備得到磷酸氫鈣-聚氨酯復(fù)合材料預(yù)聚物，然后加入擴(kuò)鏈劑1，4- 丁二醇后繼續(xù)反應(yīng)一段時(shí)間，得到粘稠的復(fù)合材料，磷