一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種W鹽酸二甲雙脈和gdc0941為活性成分 的固體口服制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 已知藥物的新用途的發(fā)現(xiàn)是新藥研發(fā)的一個(gè)重要方向，作為2型糖尿病患者初始 治療首選藥物的二甲雙脈（Met化rmin)，具有價(jià)格便宜，過(guò)專(zhuān)利保護(hù)期，安全并被廣泛使用 的優(yōu)點(diǎn)。而它在腫瘤治療上的潛力，最近也成為一個(gè)熱點(diǎn)。很多觀察性研究報(bào)道掲示，接 受二甲雙脈治療的糖尿病患者，腫瘤發(fā)生率及死亡率均有降低。在Evans的報(bào)道中，接受 二甲雙脈治療的糖尿病患者相比未接受二甲雙脈治療的患者，前者比后者患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)降 低4. 3% (兩組共計(jì)8170名觀察對(duì)象)。在ZODIAC(茲沃勒糖尿病口診患者整合現(xiàn)有護(hù)理計(jì) 劃）研究中，作者報(bào)道所有患者的癌癥標(biāo)準(zhǔn)化病死率為1. 47而二甲雙脈組的危險(xiǎn)比下降至 0. 43。并得出每增加1克二甲雙脈的用量便可W降低42%的癌癥病死率的危險(xiǎn)比的結(jié)論。 同時(shí)，大量的臨床前模型也證實(shí)了二甲雙脈對(duì)多種癌細(xì)胞和小鼠腫瘤模型具有明顯的生長(zhǎng) 抑制作用。最近的研究證實(shí)，二甲雙脈對(duì)乳腺癌干細(xì)胞也有作用，并克服因乳腺癌干細(xì)胞引 起的對(duì)赫賽汀的耐藥性。
[0003] 乳腺癌是女性排名第一的常見(jiàn)惡性腫瘤。2012年美國(guó)CA:ACancerJournalfor Clinicians雜志公布的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)2012年預(yù)計(jì)將有226870例女性罹患乳腺 癌，占女性新發(fā)惡性腫瘤的29%，排名女性惡性腫瘤發(fā)病率第一位。在我國(guó)北京、上海、天 津等大城市的統(tǒng)計(jì)顯示乳腺癌同樣是我國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，且發(fā)病率呈逐年上升趨 勢(shì)。因此研究二甲雙脈抗乳腺癌作用具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。然而在將二甲雙脈開(kāi)發(fā)為一種 抗癌藥物的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，二甲雙脈在生理劑量下，很難作為一種單獨(dú)的抗癌藥物。因此有必 要選擇一種能夠與二甲雙脈有協(xié)同作用的藥物來(lái)聯(lián)合給藥W降低二甲雙脈的劑量。
[0004] 已掲示的二甲雙脈的抗癌機(jī)制主要可W分為直接作用（非膜島素依賴(lài)）和間接作 用娘島素依賴(lài))兩種。在間接作用中，二甲雙脈通過(guò)AMPK介導(dǎo)抑制肝臟關(guān)鍵糖異生基因的 轉(zhuǎn)錄，刺激肌肉對(duì)葡萄糖的攝取，從而降低空腹血糖和膜島素。因?yàn)槟u素具有促有絲分裂 作用，腫瘤細(xì)胞常高水平表達(dá)膜島素受體，因此二甲雙脈降低膜島素水平的效應(yīng)在其抗癌 活性中起了關(guān)鍵作用。在直接作用中，二甲雙脈通過(guò)激活A(yù)MPK來(lái)降低mTOR信號(hào)水平從而 抑制了細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成。mTOR是生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)素信號(hào)的主要"合成者"，是PI3K/Akt/ mTOR信號(hào)通路的關(guān)鍵介質(zhì)，該信號(hào)通路是人類(lèi)腫瘤最常見(jiàn)失控的分子網(wǎng)絡(luò)之一。二甲雙脈 介導(dǎo)的AMPK活化導(dǎo)致了mTOR信號(hào)通路的抑制，其下游關(guān)鍵效應(yīng)分子憐酸化減少，真核起始 因子4E結(jié)合蛋白（4E-BPS)、核糖體蛋白S6激酶（S6Ks)和對(duì)總蛋白合成W及大量不同癌細(xì) 胞系增殖的抑制。
[0005]PI3K/Akt/mT0R信號(hào)通路是極具吸引力的藥物開(kāi)發(fā)祀點(diǎn)，有一系列的該通路祀向 藥物正在開(kāi)發(fā)中，包括PI3K/mT0R雙抑制劑，PI3K單抑制劑，mTOR單抑制劑W及Akt抑制 劑等，并已有藥物進(jìn)入I/II期臨床。本項(xiàng)目擬采用的藥品GDC0941是由美國(guó)基因工程技術(shù) (Genetech)公司開(kāi)發(fā)的非常有應(yīng)用前景的PI3K抑制劑。二甲雙脈的主要抗癌機(jī)理之一就 是通過(guò)激活A(yù)MPK來(lái)抑制mTOR，與PI3K/Akt/mT0R信號(hào)通路抑制劑的作用有相通之處，因此 有必要檢驗(yàn)二者聯(lián)合是否有協(xié)同增加抗癌的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種含有鹽酸 二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑及制備方法，該口服制劑具有成分簡(jiǎn)單，給藥方便、作 用持久、療效穩(wěn)定的特點(diǎn)。
[0007] 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的主要技術(shù)方案是： 一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，其活性成分為鹽酸二甲雙脈和gdc0941〇
[0008] 所述的一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，優(yōu)選的方案是，所述 鹽酸二甲雙脈和gdc0941重量比為1:0. 5-3 (優(yōu)選的，鹽酸二甲雙脈和gdc0941重量比為 1:1)。
[0009] 所述的一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，優(yōu)選的方案是，還包 括藥學(xué)上可接受的輔料。
[0010] 所述的一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，所述輔料為稀釋劑 (優(yōu)選乳糖、糖粉、糊精等，用量比例是鹽酸二甲雙脈：稀釋劑=1:2-6)。
[0011] 所述的一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，鹽酸二甲雙脈和稀釋 劑的重量比為1:4。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑的制備方法， 步驟如下： (1) 將鹽酸二甲雙脈、gdc0941、稀釋劑分別粉碎過(guò)100-150目篩(優(yōu)選的，粉碎過(guò)120目 /tA*\ 師）； (2) 將粉碎的稀釋劑放入研鉢中研磨，待研鉢飽和后倒出，向研鉢中加入粉碎的鹽酸二 甲雙脈和gdc0941，研勻，再等量遞增的方式加入稀釋劑，研勻，分裝。
[0013] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的防治乳腺癌的固體口服制劑抑瘤活性顯著，并且 毒副作用小，豐富了現(xiàn)有技術(shù)，為臨床上增加了一種潛在的抗乳腺癌新藥，具有非常顯著的 社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)意義。具體而言，體現(xiàn)在： 1、 本發(fā)明制備簡(jiǎn)單，操作易行，成本較低，經(jīng)濟(jì)實(shí)用； 2、 本發(fā)明經(jīng)體外抗腫瘤試驗(yàn)驗(yàn)證，鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗癌活性具有相加作 用，兩者聯(lián)用具有較高的抗癌活性，值得臨床推廣； 3、 本發(fā)明所制散劑易分散，見(jiàn)效快，劑量易控制。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 現(xiàn)通過(guò)W下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的實(shí)施過(guò)程和效果試驗(yàn)，實(shí)施例僅用于例 證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的 改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0015] 實(shí)施例1 一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，主要由下列原料藥 制備而成：鹽酸二甲雙脈20g，gdc0941 20g，糖粉80g。
[0016] 一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑的制備方法是： (1)將鹽酸二甲雙脈、gdc0941、糖粉分別粉碎過(guò)100目篩； (2 )將粉碎的糖粉放入研鉢中研磨，待研鉢飽和后倒出，研鉢中加入粉碎的鹽酸二甲雙 脈和gdc0941，研勻，再等量遞增的方式加入薦糖，研勻，分裝。
[0017] 實(shí)施例2-種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，主要由下列原料藥 制備而成：鹽酸二甲雙脈20g，gdc0941 20g，糊精80邑。
[0018] 一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑的制備方法是： (1)將鹽酸二甲雙脈、gdc0941、糊精分別粉碎過(guò)150目篩； (2 )將粉碎的糊精放入研鉢中研磨，待研鉢飽和后倒出，研鉢中加入粉碎的鹽酸二甲雙 脈和gdc0941，研勻，再等量遞增的方式加入葡萄糖，研勻，分裝。
[0019] 實(shí)施例3-種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，主要由下列原料藥 制備而成：鹽酸二甲雙脈20g，gdc0941 20g，乳糖40邑。
[0020] -種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑的制備方法是： (1) 將鹽酸二甲雙脈、gdc0941、乳糖分別粉碎過(guò)120目篩； (2) 將粉碎的乳糖放入研鉢中研磨，待研鉢飽和后倒出，研鉢中加入粉碎的鹽酸二甲雙 脈和gdc0941，研勻，再等量遞增的方式加入乳糖，研勻，分裝。
[0021] 實(shí)施例4一種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑，主要由下列原料藥 制備而成：鹽酸二甲雙脈20g，gdc0941 20g，乳糖80邑。
[0022] -種含有鹽酸二甲雙脈和gdc0941的抗乳腺癌散劑的制備方法是： (1) 將鹽酸二甲雙脈、gdc0941、乳糖分別粉碎過(guò)120目篩； (2) 將粉碎的乳糖放入研鉢中研磨，待研鉢飽和后倒出，研鉢中加入粉碎的鹽酸二甲雙 脈和gdc0941，研勻，再等量遞增的方式加入乳糖，研勻，分裝。
[0023] 實(shí)驗(yàn)例：不同藥物體外抗腫瘤活性的測(cè)定 材料：細(xì)胞株：人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7 (中國(guó)科學(xué)院上海細(xì)胞生物學(xué)研究所提供)，在 10%胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)，置于37°C，含二氧化碳5%的培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，每2 天換液一次，培養(yǎng)后選擇對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)。
[0024]試驗(yàn)方法：采用M1T分析法對(duì)人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7進(jìn)行分析，祀細(xì)胞均W7X1〇4 個(gè)/mL的濃度接種于96孔培養(yǎng)板上，100y1/孔，培養(yǎng)過(guò)夜，加入藥物，鹽酸二甲雙脈和 gdc0941設(shè)6個(gè)濃度梯度，分別為12. 5、25、50、75、100、125ymol/l，聯(lián)合組合濃度交互組 合為（12. 5+12. 5)、（25+25)、（50+50)、（75+75)、（100+100)、（125+125)ymol/L，每種藥物濃 度有3個(gè)復(fù)孔，試驗(yàn)重復(fù)3次，并設(shè)不含藥物對(duì)照組。培養(yǎng)24h和4化后，進(jìn)行處理，并測(cè)定 各組處理液在酶標(biāo)儀490nm波長(zhǎng)下的吸光值。計(jì)算50%細(xì)胞生長(zhǎng)抑制所需藥物濃度（ICs。） 值。結(jié)果見(jiàn)于表1。
[002引表1不同藥物處理2地和4化后的ICs。值
由表1可知，本發(fā)明所制散劑可顯著抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)人乳腺癌的抑制 活性較單藥鹽酸二甲雙脈和gdc0941的好，具有顯著性差異（P< 0. 05)。說(shuō)明鹽酸二甲雙 脈和gdc0941復(fù)配后，抑瘤效果實(shí)現(xiàn)了協(xié)同增效作用。
[0026] 應(yīng)當(dāng)指出的是，【具體實(shí)施方式】只是本發(fā)明比較有代表性的例子，顯然本發(fā)明的技 術(shù)方案不限于上述實(shí)施例，還可W有很多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，W本發(fā)明所明確公 開(kāi)的或根據(jù)文件的書(shū)面描述毫無(wú)異議的得到的，均應(yīng)認(rèn)為是本專(zhuān)利所要保護(hù)的范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑，其特征在于，活性成分為鹽酸 二甲雙胍和gdc0941。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑，其特征 在于，所述鹽酸二甲雙胍和gdc0941重量比為1:0. 5-3 (優(yōu)選的，鹽酸二甲雙胍和gdc0941 重量比為1:1)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑，其 特征在于，還包括藥學(xué)上可接受的輔料。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑，其特 征在于，所述輔料為稀釋劑(優(yōu)選乳糖、糖粉、糊精等，用量比例是鹽酸二甲雙胍：稀釋劑 =1:2-6)〇5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑，其特征 在于，鹽酸二甲雙胍和稀釋劑的重量比為1:4。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑的制 備方法，其特征在于，步驟如下： (1) 將鹽酸二甲雙胍、gdc0941、稀釋劑分別粉碎過(guò)100-150目篩(優(yōu)選的，粉碎過(guò)120目 篩）； (2) 將粉碎的稀釋劑放入研缽中研磨，待研缽飽和后倒出，研缽中加入粉碎的鹽酸二甲 雙胍和gdc0941，研勻，再等量遞增的方式加入稀釋劑，研勻，分裝。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種含有鹽酸二甲雙胍和gdc0941的抗乳腺癌散劑，活性成分為鹽酸二甲雙胍和gdc0941，還包括藥學(xué)上可接受的輔料。本發(fā)明制備簡(jiǎn)單，操作易行，成本較低，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，本發(fā)明所制散劑易分散，見(jiàn)效快，劑量易控制，且本發(fā)明經(jīng)體外抗腫瘤試驗(yàn)驗(yàn)證，鹽酸二甲雙胍和gdc0941聯(lián)用具有較高的抗癌活性，值得臨床推廣。
【IPC分類(lèi)】A61K9/14, A61K31/5377, A61K31/155, A61P35/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105147695
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510394747
【發(fā)明人】李榮勤
【申請(qǐng)人】李榮勤
【公開(kāi)日】2015年12月16日
【申請(qǐng)日】2015年7月8日