蝦青素在制備預(yù)防治療糖尿病抑郁藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及蝦青素在制備預(yù)防和治療糖尿病抑郁中的應(yīng)用，更具體地說，本發(fā)明 涉及蝦青素在制備制備預(yù)防和治療糖尿病抑郁中恢復(fù)磷酸化AKT水平的藥物組合物中的 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的 主要類型。抑郁癥是精神科一種常見疾病，它嚴(yán)重困擾患者的生活和工作，給社會和家庭帶 來嚴(yán)重的后果。大多數(shù)抑郁癥患者是在恐慌中渡過一生的，有許多抑郁癥的患者由于不能 忍受長期精神上的痛苦與折磨而提前結(jié)束了自己的生命，據(jù)文獻(xiàn)報道：約15%的抑郁癥患 者死于自殺。臨床可見心境低落與其處境不相稱，情緒的消沉可以從悶悶不樂到悲痛欲絕， 自卑抑郁，甚至悲觀厭世，可有自殺企圖或行為；甚至發(fā)生木僵；部分病例有明顯的焦慮和 運(yùn)動性激越；嚴(yán)重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。每次發(fā)作持續(xù)至少2周以上、長者 甚或數(shù)年，多數(shù)病例有反復(fù)發(fā)作的傾向，每次發(fā)作大多數(shù)可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉(zhuǎn) 為慢性。抑郁癥目前越來越為社會關(guān)注，主要因為病人除了心情低落、壓抑、沮喪、絕望之 外，常常會有自殺的想法。據(jù)統(tǒng)計，約1/4的抑郁病人因自殺而死亡，而在人群中自殺者，往 往1/3是抑郁病人，由此可見，及時而積極地治療抑郁癥患者是十分重要的。抑郁癥患者將 成為本世紀(jì)人類的主要?dú)⑹?，其危害如下?.情緒引發(fā)自殺與他殺；2.情緒引發(fā)交通事故、 死亡；3.情緒引發(fā)安全生產(chǎn)事故、死亡；4.情緒引發(fā)集體沖突、民族沖突、死亡。
[0003] 世界衛(wèi)生組織（WHO)關(guān)于抑郁癥的調(diào)查報告的數(shù)據(jù)告訴我們：抑郁癥發(fā)病率高， 涉及人群廣，危害嚴(yán)重。然而，只有極少人能早期發(fā)現(xiàn)，更少的人采取了正確有效的治療，從 而導(dǎo)致悲劇頻頻上演，造就了"抑郁癥=絕癥"的假象。全球抑郁癥患者達(dá)3. 5億人，抑郁 癥年患病率約為11 %，每年約有100萬人因此自殺。我國抑郁癥的終生患病率達(dá)3 %至7 %， 患者人數(shù)已達(dá)9000萬人。抑郁癥的發(fā)病與遺傳因素、個性特點(diǎn)、不良事件的刺激、軀體疾病 等均有關(guān)系，這些因素會導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，神經(jīng)遞質(zhì)分泌失衡，腦電活動喪失正 常節(jié)律，從而導(dǎo)致抑郁等癥狀出現(xiàn)。因此，僅憑自我調(diào)節(jié)無法對抑郁癥產(chǎn)生治療作用，必須 從根源入手，通過藥物、心理、物理等專業(yè)治療手段，才能從根本上治療抑郁癥。抑郁癥是自 殺率最高的疾病。抑郁癥已成為全球疾病中給人類造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)的第一位重要疾病，對患 者及其家屬造成的痛苦，對社會造成的損失是其他疾病所無法比擬的。造成這種局面的主 要原因是社會對抑郁癥缺乏正確的認(rèn)識，偏見使患者不愿到精神科就診。在中國，僅有5% 的抑郁癥患者接受過治療，大量的病人得不到及時的診斷醫(yī)治，病情惡化，甚至出現(xiàn)自殺的 嚴(yán)重后果。另一方面，由于民眾缺乏有關(guān)抑郁癥的知識。抑郁癥患者由于情緒低落、悲觀厭 世。嚴(yán)重時很容易產(chǎn)生自殺念頭。并且，由于患者思維邏輯基本正常，實施自殺的成功率也 較高。自殺是抑郁癥最危險的癥狀之一。據(jù)研究，抑郁癥患者的自殺率比一般人群高20倍。 社會自殺人群中可能有一半以上是抑郁癥患者。有些不明原因的自殺者可能生前已患有嚴(yán) 重的抑郁癥，只不過沒被及時發(fā)現(xiàn)罷了。由于自殺是在疾病發(fā)展到一定的嚴(yán)重程度時才發(fā) 生的。所以及早發(fā)現(xiàn)疾病，及早治療，對抑郁癥的患者非常重要。不要等患者已經(jīng)自殺了， 才想到他可能患了抑郁癥。當(dāng)然，不單對自己有不利，對周圍的親人也有很大的危害。
[0004] 在我們的傳統(tǒng)意識里邊，認(rèn)為一般長的比較胖的人脾氣都比較好，屬于心寬體胖， 但是最近的一項研究表明，事實并非如此，與我們的想法相反，肥胖人群更容易患上抑郁癥 這種疾病，這讓人們很不解，那么肥胖會導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生嗎？加拿大麥克馬斯特大學(xué)的戴 維?梅雷和他的同事們發(fā)現(xiàn)，與肥胖癥有關(guān)的一種基因突變也與抑郁癥風(fēng)險下降8%有關(guān)。 "這是首個確實與抑郁癥有關(guān)的基因。"梅雷說。其實肥胖也是有可能導(dǎo)致抑郁癥的，而且， FT0在大腦得到密集表現(xiàn)。梅雷把這些事實擺到一起，提出了這個變異基因會增加抑郁風(fēng)險 的假說。當(dāng)加拿大的兩項大規(guī)模研究顯示出這個結(jié)論時，研究小組大為驚訝，于是他們又剖 析了英國和瑞士研究人員的兩項研究。四項研究得出相同的結(jié)果：基因組里有這種突變體 的一個副本就會使抑郁風(fēng)險降低8% ;若有兩個副本則降幅加倍。無論一個人實際上是否 肥胖都有這個效應(yīng)。一項有關(guān)快餐消費(fèi)與抑郁癥之間聯(lián)系的調(diào)查表明，飲食引起的肥胖有 可能導(dǎo)致老鼠出現(xiàn)疑似抑郁癥的行為。不過，飲食習(xí)慣究竟是如何產(chǎn)生這些影響的，目前仍 不清楚。對于人類來說，肥胖癥確實與抑郁癥狀有一定聯(lián)系。但值得注意的是，兩者之間并 不存在直接的因果聯(lián)系。一些患有肥胖癥的人也可能因為其他因素導(dǎo)致出現(xiàn)抑郁癥狀，比 如經(jīng)濟(jì)狀況，遺傳，或其他并發(fā)癥等。夏爾馬和富爾頓給實驗組的老鼠連續(xù)提供12周的高 脂肪、高熱量食物，最終使它們的體重遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過控制組的老鼠。然后，他們對這些老鼠進(jìn)行 了 3項焦慮和抑郁方面的行為測試。一項有關(guān)快餐消費(fèi)與抑郁癥之間聯(lián)系的調(diào)查表明，飲 食引起的肥胖有可能導(dǎo)致老鼠出現(xiàn)疑似抑郁癥的行為。不過，飲食習(xí)慣究竟是如何產(chǎn)生這 些影響的，目前仍不清楚。對于人類來說，肥胖癥確實與抑郁癥狀有一定聯(lián)系。但值得注意 的是，兩者之間并不存在直接的因果聯(lián)系。一些患有肥胖癥的人也可能因為其他因素導(dǎo)致 出現(xiàn)抑郁癥狀，比如經(jīng)濟(jì)狀況，遺傳，或其他并發(fā)癥等。
[0005]目前，在世界范圍內(nèi)肥胖發(fā)病率逐年增加，世界衛(wèi)生組織已將其定位為一種重要 的疾病，它已成為世界范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問題。國內(nèi)調(diào)查顯示，2002年我國成年人超 重和肥胖發(fā)生率分別為22. 8%和7. 1%，與1992年相比分別上升了 38. 6%和97%。超重 和肥胖已經(jīng)影響到2億6千萬人口。肥胖癥及其相關(guān)疾病治療的總費(fèi)用高達(dá)100億人民幣 /年，這在大中城市尤其明顯。北京協(xié)和醫(yī)院2007年在北京地區(qū)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，超重 和肥胖發(fā)生率分別達(dá)36. 4%和13. 5%。在美國，64. 5%的人群處于超重、肥胖狀態(tài)，防治肥 胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥的費(fèi)用迅速增加，2003年花費(fèi)達(dá)750億美元，2006年花費(fèi)則增至907 億美元，2009年花費(fèi)高達(dá)1470億美元。由于肥胖發(fā)病率的迅速增加，引起了代謝性疾病的 增長和疾病譜改變。肥胖不僅嚴(yán)重影響人們健康和生活質(zhì)量，還可引起高血壓（肥胖者發(fā) 病率為25%~55% )、糖尿?。ǚ逝终甙l(fā)病率為14%~20% )、冠心?。ǚ逝终甙l(fā)病率為 10%~15%)、高脂血癥（肥胖者發(fā)病率為35%~53%)、睡眠呼吸暫停（肥胖者發(fā)病率為 10%~20% )、抑郁癥（肥胖者發(fā)病率為70%~90% )等，其他還包括腫瘤、不育癥、結(jié)石 等與壽命及生活質(zhì)量直接相關(guān)的疾病。特別是肥胖達(dá)到病態(tài)性肥胖時（BMI超過40)，其死 亡率會呈現(xiàn)急劇增加的曲線。唯有迅速而有效的減輕體重才能扭轉(zhuǎn)此曲線。
[0006] 現(xiàn)如今全球都在研究和開發(fā)療效好而且毒副作用小，甚至無毒副作用的天然降血 糖藥物和抗抑郁藥物，自上世紀(jì)60年代初以來，具有巨大開發(fā)潛力的海洋生物資源一直是 醫(yī)藥界關(guān)注的焦點(diǎn)，尋找新的海洋生物資源現(xiàn)已成為天然藥物研究的一個重要目標(biāo)。蝦青 素（astaxanthin，ASX)全稱為3,3'-二羥基胡蘿卜素-4,4'-酮，是一種紅色類胡 蘿卜素，廣泛分布在海洋細(xì)菌，藻類，甲殼類和魚類中，已經(jīng)有不少文獻(xiàn)報道蝦青素在抗氧 化、抗炎癥、抗癌、抗幽門螺桿菌（HP)感染和抗紫外燈過程中顯示出強(qiáng)大的作用，且少有毒 副作用。
[0007] 越來越多的研究結(jié)果表明：蝦青素在保護(hù)胰島0細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素抵抗防治 糖尿病方面有相當(dāng)?shù)乃幱脙r值。ZhangM等人采用四氯化碳建立肝纖維化模型，分別用20， 40,80mg/kg劑量對大鼠進(jìn)行蝦青素治療，實驗觀察到蝦青素能明顯減輕肝纖維化的病理改 變，也能抑制NF-kb和TGF- 0的表達(dá)量，從而減少肝星狀細(xì)胞的激活和細(xì)胞外基質(zhì)的生成， 尤其是用大劑量的奸青素干預(yù)，肝纖維化改善程度越大。BhuvaneswariS發(fā)現(xiàn)奸青素的抗 氧化性和抗炎作用能有效減少肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激的發(fā)生，阻止并延緩炎癥導(dǎo)致的慢性 癥狀。
[0008] 糖尿病抑郁病因復(fù)雜，其發(fā)生發(fā)展與胰島素抵抗，脂肪代謝紊亂，肥胖，氧化應(yīng)激 及密切相關(guān)，但其之間的關(guān)系以及糖尿病抑郁發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制仍不清楚。臨床上，首先 預(yù)防和糾正血脂代謝紊亂，無論是對糖尿病的一級預(yù)防還是早期治療都有積極意義。在糖 尿病治療期間，控制血糖的同時要密切關(guān)注精神狀況改變，抑郁早期是可復(fù)性損傷，及早診 治往往能使抑郁逆轉(zhuǎn)，這些對預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 現(xiàn)有技術(shù)中，還沒有有藥物用于恢復(fù)抑郁癥中AKT磷酸化水平。本發(fā)明人建立經(jīng) 典2型糖尿病動物模型，觀察蝦青素在高脂喂養(yǎng)STZ給藥之前和成模后對2型糖尿病大鼠 血糖，血脂和肥胖的影響，以及蝦青素對2型糖尿病大鼠精神癥狀有所改善作用時，驚喜地 發(fā)現(xiàn)蝦青素能夠恢復(fù)糖尿病抑郁時腦組織中磷酸化AKT的水平，從而完成了本發(fā)明。
[0010] 本發(fā)明所涉及的蝦青素（astaxanthin)，又名蝦黃質(zhì)、龍蝦殼色素，是一種類胡蘿 卜素，也是類胡蘿卜素合成的最高級別產(chǎn)物，呈深粉紅色，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于胡蘿卜素。 而胡蘿卜素、葉黃素、角黃素、番茄紅素等都是類胡蘿卜素合成的中間產(chǎn)物，因此在自 然界，蝦青素具有最強(qiáng)的抗氧化性。廣泛存在于生物界，特別是蝦、蟹、魚、藻體、酵母和鳥類 的羽毛中含量較高，是海洋生物體內(nèi)主要的類胡蘿卜素之一。
[0011] 蝦青素化學(xué)名稱：3,3'-二羥基-4W-二酮基胡蘿卜素，色素Aj067-69CASNo:472-61-7,分子式C40H5204,分子量為596. 86。由于兩端的羥基（-0H)旋光性原因， 蝦青素具有3S-3'S、3R-3'S、3R-3'R(也稱為左旋、內(nèi)消旋、右旋）這3種異構(gòu)型態(tài)，其 中人工合成蝦青素為3種結(jié)構(gòu)蝦青素的混合物（左旋占25%、右旋占25%，內(nèi)消旋50%左 右），極少抗氧化活性，與鮭魚等養(yǎng)殖生物體內(nèi)的蝦青素（以反式結(jié)構(gòu)--3S-3S型為主） 截然不同.酵母菌源的蝦青素是100%右旋（3R-3'R)，有部分抗氧化活性；上述兩種來源 蝦青素主要用在非食用動物和物資的著色上。只有藻源的蝦青素是100%左旋（3S-3'S) 結(jié)構(gòu)，具有最強(qiáng)的生物學(xué)活性。
【附圖說明】
[0012] 圖1 :本發(fā)明實施例1的實驗流程圖。
[0013] 圖2:本發(fā)明實施例2的實驗流程圖。
[0014] 圖3:本發(fā)明實施例1中各組大鼠血糖的變化（與對照組比較，*P< 0. 05;與高脂