一種可控緩釋的阿司匹林金屬?gòu)?fù)合材料制備
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一、技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種醫(yī)用可控緩釋材料制備，尤其是一種阿司匹林復(fù)合物負(fù)載在微米多孔金屬上的復(fù)合材料，該材料通過(guò)藥物作用、工藝控制和載體控制可以有效的實(shí)現(xiàn)阿司匹林的可控緩釋。
二、【背景技術(shù)】
[0002]阿司匹林金屬?gòu)?fù)合材料的技術(shù)背景來(lái)自多個(gè)方面。首先是植入材料藥物處理的需要。鈦(合金)、不銹鋼等是最常見(jiàn)的醫(yī)用植入材料，常用于牙科、骨科和血管支架等植入手術(shù)。這些材料因其良好的力學(xué)性能和生物相容性在當(dāng)前醫(yī)用植入領(lǐng)域取得了廣泛的應(yīng)用。這些植入的硬材料必須經(jīng)過(guò)一段時(shí)間才能與人體被修復(fù)部位牢固結(jié)合。這段時(shí)間內(nèi)，植入材料與人體修復(fù)部位的細(xì)胞生長(zhǎng)(如成骨細(xì)胞)是當(dāng)前醫(yī)用植入領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)，生長(zhǎng)過(guò)程中常發(fā)生意外情況。比如，植入體周?chē)?xì)菌的聚集和繁殖可引起組織發(fā)炎，植入體還有可能引起血栓或者附近組織增生等。近來(lái)，人們正在通過(guò)多種技術(shù)處理植入材料(CN103143056 A)，藥物處理就是其中常見(jiàn)的一種。阿司匹林是一種常見(jiàn)的抗炎藥物，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕和抗血小板聚集等多方面的藥理作用，發(fā)揮藥效迅速，藥效肯定。所以，本發(fā)明嘗試阿司匹林處理的植入材料。
[0003]其次，藥物處理植入材料的一個(gè)問(wèn)題是藥物釋放速度。常規(guī)的藥物在進(jìn)入體內(nèi)兩小時(shí)之內(nèi)基本完全釋放，這效果等同于手術(shù)前的簡(jiǎn)單處理，無(wú)法發(fā)揮植入材料處理的優(yōu)勢(shì)。所以，緩釋是醫(yī)用植入材料藥物處理的關(guān)鍵。比如，近來(lái)流行的血管支架經(jīng)常用雷帕素處理，其中多家著名企業(yè)進(jìn)行研發(fā)對(duì)雷帕素鍍層仔細(xì)調(diào)控，力圖緩釋。目前市場(chǎng)上流行的雷帕素血管支架已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)超過(guò)I個(gè)月的緩釋?zhuān)簿褪且粋€(gè)月內(nèi)仍有藥物緩慢釋放?？焖籴尫攀亲杂伤幬锓肿拥闹笖?shù)行為釋放的物理表現(xiàn)，所以，人們必須將藥物分子束縛才可能控制其釋放速度。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)中，采用大分子包裹成為學(xué)界實(shí)現(xiàn)緩釋的一種重要途徑。比如，聚乙酸內(nèi)酯可以實(shí)現(xiàn)樂(lè)伐他汀的緩釋(S.Tarafder等人Materials Science and Engineering C33(2013)3121 - 3128),文獻(xiàn)利用聚乙酸內(nèi)酯對(duì)藥物進(jìn)行包裹可以將分子釋放速度延長(zhǎng)到200小時(shí)以上。
[0005]第三，注意到材料的形貌對(duì)藥物釋放和吸附的影響。近年來(lái)，科學(xué)家在大量開(kāi)發(fā)納米多孔的材料，探索其在結(jié)合、抗菌和緩釋等多方面的先進(jìn)用途。但是實(shí)際上，納米孔材料也有容易堵塞等劣勢(shì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明目的是:提出一種藥物可控緩釋的阿司匹林金屬?gòu)?fù)合材料及制備方法，尤其是以環(huán)糊精等實(shí)現(xiàn)阿司匹林金屬?gòu)?fù)合材料中阿司匹林的緩釋。本發(fā)明采用微米孔材料，既能保證緩釋的效果，也能保證組織液體的有效流動(dòng)。
[0007]本發(fā)明技術(shù)方案是，一種藥物可控緩釋的阿司匹林金屬?gòu)?fù)合材料，基體是包括不銹鋼或鈦的醫(yī)用級(jí)金屬或合金，醫(yī)用級(jí)金屬或合金是多孔材料，表面層或整個(gè)材料分布微米(典型的分布為1-10微米)直徑的孔或孔道；基體表面包覆有阿司匹林緩釋層；實(shí)現(xiàn)阿司匹林或多藥涂層的緩慢釋放。
[0008]進(jìn)一步，阿司匹林藥物是純阿司匹林或阿司匹林衍生物。
[0009]進(jìn)一步，阿司匹林藥物添加辛伐他汀或其他藥物。
[0010]進(jìn)一步，阿司匹林或添加的藥物通過(guò)與環(huán)糊精作用形成復(fù)合涂層。
[0011]阿司匹林藥物添加辛伐他汀形成多層藥物涂層。
[0012]所述藥物可控緩釋的阿司匹林-金屬?gòu)?fù)合材料制造方法，步驟是(I)準(zhǔn)備藥物涂層的前驅(qū)液體；將環(huán)糊精溶于含少量酒精的水中；(2)將阿司匹林溶于上述溶液，其摩爾數(shù)應(yīng)略少于環(huán)糊精的摩爾數(shù)，但仍應(yīng)大于1: 10 ; (3)將溶液加熱到40—80攝氏度備用；(2)將液體涂覆在潔凈的多孔合金基體上，采用細(xì)孔基底可涂覆更多藥物；(3)烘干。
[0013]阿司匹林溶液中加酸調(diào)節(jié)pH值至2 - 3更好，尤其是有機(jī)酸。
[0014]有益效果，本發(fā)明通過(guò)準(zhǔn)備藥物涂層的前驅(qū)液體；將液體涂覆在潔凈的多孔合金基體上，采用細(xì)孔基底可涂覆更多藥物；將環(huán)糊精溶于含少量酒精的水中；適當(dāng)用酸調(diào)低PH值有助于獲得更好的效果。采用5微米左右的微孔的金屬?gòu)?fù)合材料可控緩釋阿司匹林可以達(dá)到一周以上，對(duì)照組不足一天。
【附圖說(shuō)明】
[0015]圖1是本發(fā)明多種阿司匹林金屬?gòu)?fù)合材料緩釋的曲線(xiàn)，即樣品A、B、C和D的藥物釋放曲線(xiàn)(多個(gè)BCD為采用基本相同工藝的多個(gè)樣品)。
【具體實(shí)施方式】
:
[0016]通過(guò)實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的材料和制備:
[0017]將本發(fā)明所述的一種復(fù)合材料，其金屬材料基體是不銹鋼和鈦等醫(yī)用合金，該合金表面包含均勻分布的微米量級(jí)直徑的孔(包括孔道)，表面包覆有阿司匹林緩釋層。本發(fā)明可以實(shí)現(xiàn)阿司匹林或多藥涂層的緩慢釋放。阿司匹林藥物可以是純阿司匹林，也可以是阿司匹林衍生物。
[0018]藥涂層的前驅(qū)液:25mg環(huán)糊精溶入含0.1g酒精的水中，并加入2mg阿司匹林，加熱到65攝氏度保持十分鐘。將溶液滴在主要是5微米左右孔徑均勻密布的多孔不銹鋼表面(0.5平方厘米)，后烘干，重復(fù)滴在5微米孔徑的多孔不銹鋼表面，烘干；累積滴Iml溶液后制成，記作樣品D。
[0019]樣品D在制備時(shí)，溶液中藥物可以是辛伐他汀+阿司匹林，或二藥物分別添加構(gòu)成涂層，重復(fù)滴均構(gòu)成一涂層，可加入本涂層形成多藥涂層(如辛伐他汀+阿司匹林)。辛伐他汀和阿司匹林是分別的藥物涂層或合并涂層。
[0020]其中有一只樣品的滴加溶液，加酒石酸或檸檬酸等有機(jī)酸調(diào)節(jié)pH值至2 — 3，效果最好。阿司匹林衍生物如一氧化氮供體偶聯(lián)的阿司匹林衍生物II 6。
[0021]將阿司匹林環(huán)糊精混合蒸鍍?cè)诓讳P鋼鋼板上，記作B。
[0022]將上述前驅(qū)液體滴入(無(wú)孔)不銹鋼板，記作C。
[0023]比較樣品:將阿司匹林直接蒸鍍?cè)诓讳P鋼板上(阿司匹林溶液滴在表面后蒸發(fā))，記作A。亦有曲線(xiàn)表示。
[0024]如圖1所示，采用滴定方法測(cè)量將上述樣品放入10ml生理鹽水中阿司匹林含量隨浸泡時(shí)間的變化。可以看出對(duì)于所有樣品阿司匹林的釋放量都隨時(shí)間增長(zhǎng)。但是對(duì)于樣品A，僅2小時(shí)釋放量達(dá)到80%，無(wú)緩釋效果。而B(niǎo)、C和D樣品則有顯然的緩釋效果。其中樣品D，也即本發(fā)明材料，緩釋效果最強(qiáng)。
[0025]本發(fā)明所述微孔不銹鋼已有標(biāo)準(zhǔn)工藝制備，所以就不再具體描述。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種藥物可控緩釋的阿司匹林金屬?gòu)?fù)合材料，其特征是基體是包括不銹鋼或鈦的醫(yī)用級(jí)金屬或合金材料，醫(yī)用級(jí)金屬或合金材料表面層或整個(gè)材料分布微米直徑的孔或孔道；基體表面包覆有阿司匹林緩釋層；實(shí)現(xiàn)阿司匹林或多藥涂層的緩慢釋放。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物可控緩釋的阿司匹林金屬?gòu)?fù)合材料，其特征是阿司匹林藥物是純阿司匹林或阿司匹林衍生物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物可控緩釋的阿司匹林金屬?gòu)?fù)合材料，其特征是阿司匹林藥物添加辛伐他汀或其他藥物。4.根據(jù)權(quán)利要求1一 3之一所述藥物可控緩釋的阿司匹林金屬?gòu)?fù)合材料，其特征是阿司匹林或添加的藥物通過(guò)與環(huán)糊精作用形成復(fù)合涂層。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述藥物可控緩釋的阿司匹林金屬?gòu)?fù)合材料，其特征是阿司匹林藥物添加辛伐他汀或其他藥物形成多層藥物涂層。6.根據(jù)權(quán)利要求1一 5之一所述藥物可控緩釋的阿司匹林-金屬?gòu)?fù)合材料制造方法，其特征是步驟是(I)準(zhǔn)備藥物涂層的前驅(qū)液體；將環(huán)糊精溶于含少量酒精的水中；(2)將阿司匹林溶于上述溶液，其摩爾數(shù)應(yīng)略少于環(huán)糊精的摩爾數(shù)，但仍應(yīng)大于1:10 ;(3)將溶液加熱到40— 80攝氏度備用；(2)將液體涂覆在潔凈的多孔合金基體上，采用細(xì)孔基底可涂覆更多藥物；(3)烘干。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述藥物可控緩釋的阿司匹林-金屬?gòu)?fù)合材料制造方法，其特征是阿司匹林溶液中加酸調(diào)節(jié)pH值至2 — 3。
【專(zhuān)利摘要】一種藥物可控緩釋的阿司匹林金屬?gòu)?fù)合材料，基體是包括不銹鋼或鈦的醫(yī)用級(jí)金屬或合金配材料，醫(yī)用級(jí)金屬或合金是多孔材料，基體表面層或整個(gè)材料分布數(shù)微米直徑的孔或孔道；基體表面包覆有阿司匹林緩釋層；實(shí)現(xiàn)阿司匹林或多藥涂層的緩慢釋放。阿司匹林藥物是純阿司匹林或阿司匹林衍生物。
【IPC分類(lèi)】A61L31/08, A61L27/04, A61L31/16, A61L31/02, A61L27/34, A61L27/54, A61L31/10, A61L27/06, A61L27/28
【公開(kāi)號(hào)】CN105031748
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510466456
【發(fā)明人】張同慶, 王磊, 劉澄
【申請(qǐng)人】丹陽(yáng)納瑞康納米科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2015年8月3日