無針注射器和優(yōu)化注射性能的無針注射器設(shè)計參數(shù)的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請為分案申請，其母案的申請?zhí)枮镃N201180044022. 2 (國際申請?zhí)枮镻CT// US2011/051617)，國際申請日為2011年9月14日，發(fā)明名稱為"無針注射器和優(yōu)化注射性 能的無針注射器設(shè)計參數(shù)"。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及使用無針注射來輸送液體藥物制劑，并且確切地涉及與輸送期間制劑 壓力分布相關(guān)的參數(shù)，這些參數(shù)可用于優(yōu)化使用無針注射技術(shù)的注射性能。這些參數(shù)的合 適選擇可用于優(yōu)化期望水平的成功注射，即從無針注射器輸送通過皮膚進(jìn)入皮下組織的注 射劑。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 在很多情況下，指定藥物的注射可以在家里進(jìn)行。然而，許多患者討厭針頭或者患 有針頭恐懼癥和/或具有其它的難處，包括無法或不愿意遵循復(fù)雜的操作說明、對自行施 藥有所擔(dān)心以及害怕針刺傷害和交叉感染。于是會難以確保治療順應(yīng)性。此外，存在一個 問題、即患者需要進(jìn)行訓(xùn)練以自行執(zhí)行注射，然而一些情況表明患者會自行執(zhí)行注射的數(shù) 量僅僅是少數(shù)。此外，通常需要對針和注射器進(jìn)行充填，并且對于一些制劑而言，藥物是干 燥的并且需要重構(gòu)，這使得自行施藥更為復(fù)雜并且降低順應(yīng)性。這些問題通常排除了在家 中進(jìn)行處理、或者是自行處理或者是通過諸如家庭成員之類相對未經(jīng)訓(xùn)練的看護(hù)者進(jìn)行處 理的可能性。無法在家中服藥會導(dǎo)致較高的治療成本、延遲處理、降低順應(yīng)性、減小舒適性 以及可能暴露于醫(yī)源性感染。
[0005] 在高粘度的制劑、包括但不局限于受控釋放的制劑以及諸如單克隆抗體（MAB)之 類生物藥物的制劑的情形下，有一些問題尤為突出。高粘度導(dǎo)致許多輸送問題，例如對于針 和注射器而言高度需要手持強(qiáng)度、較長的輸送時間以及與大孔徑針相關(guān)聯(lián)的附加疼痛和 恐懼。因此，需要不使用針來輸送這些復(fù)合物，較佳地使用無需充填、重構(gòu)或其它復(fù)雜程序 的系統(tǒng)以快速的自動方式來輸送這些復(fù)合物。
[0006] 對于急性虛衰情況而言，能容易且快速自行施藥的劑型會是極為關(guān)鍵的，例如用 于偏頭痛和叢集性（cluster)頭痛的翠普登（triptans)中的小分子或胰高血糖素、用于低 血糖的急性處理的多肽。口服藥物具有易于自行施藥的優(yōu)點(diǎn)。然而，許多藥物、尤其是肽和 蛋白質(zhì)藥物由于消化和首先通過肝代謝而具有極為有限的口服生物藥效率。此外，口服輸 送之后的吸收會延遲，到達(dá)峰值等離子濃度的時間（Tmax)是約40分鐘或更長。
[0007] 已知無針注射器能解決患者對于針的恐懼癥、治療順應(yīng)性、針刺傷害以及交叉感 染的上述問題。然而，重要的是適當(dāng)?shù)剡x擇設(shè)計參數(shù)、例如藥物容器中的壓力、注射噴嘴或 噴口的大小以及輸送過程中的壓力分布以確保實(shí)現(xiàn)成功的注射。參數(shù)的不適當(dāng)選擇會導(dǎo)致 諸如濕式（不完全）注射或者過深（例如肌肉內(nèi)注射）的其它極端情況之類的問題。
[0008] 可使用許多不同類型的能量源來獲得無針注射器，能量可通過使用者來供給，例 如彈簧被手動地壓縮和閉鎖以臨時地存儲能量，直到需要致動致動器為止?；蛘撸⑸淦骺?使用已存儲的能量，例如借助預(yù)壓縮彈簧（機(jī)械的或壓縮氣體的），或者通過煙火藥進(jìn)行供 給，
[0009] -些注射器傾向于在一次性使用之后廢棄，而其它注射器具有可預(yù)加載和/或多 劑量能量存儲裝置以及單劑量或多劑量藥物筒（cartridge)，并且存在許多組合來適應(yīng)具 體的應(yīng)用和市場。對于本發(fā)明而言，不管致動器是否與藥物筒進(jìn)行組合，術(shù)語"致動器"將 用于描述能量存儲和釋放機(jī)構(gòu)。在所有的情形下，需要在輸送端部處設(shè)置充足的力，從而以 所需的壓力來輸送全部劑量的藥物。
[0010] EP0 063 341和EP0 063 342披露了一種無針注射器，該注射器包括活塞泵，用 以排出待注射的液體并且該活塞泵借助壓力介質(zhì)由電動機(jī)驅(qū)動。液體容器側(cè)向地安裝于活 塞泵。在活塞縮回時，注射所需的液體量通過進(jìn)入通道和瓣閥式止回閥而被抽吸到泵腔室 中。一旦活塞沿噴嘴本體的方向運(yùn)動，就促使液體通過出口通道通至噴嘴并且排出?；钊?泵的活塞是實(shí)心圓頭活塞。
[0011] EP0 133 471描述了一種無針接種單元，該無針接種單元借助專用的閥利用來自 虹吸筒的高壓二氧化碳進(jìn)行操作。
[0012]EP0 347 190披露了一種真空壓縮氣體注射器，其中注射藥物的穿透深度能借助 氣體壓力進(jìn)行調(diào)節(jié)，而藥物容積可借助活塞行程進(jìn)行調(diào)節(jié)。
[0013] EP0 427 457披露了無針皮下注射器，該注射器借助兩級閥通過壓縮氣體進(jìn)行操 作。注射試劑設(shè)置在安瓿中，該安瓿裝配到固定于注射器殼體的保護(hù)罩中。安瓿裝配到活 塞桿的端部上。噴嘴設(shè)置在安瓿的另一端處并且噴嘴的直徑朝向安瓿的端部減小。
[0014] WO89/08469披露了一種用于一次性使用的無針注射器。WO92/08469描述了一 種設(shè)計成用于三次注射的無針注射器。容納藥物的安瓿螺紋連接于驅(qū)動單元的一個端部， 且活塞桿裝配到安瓿的開口端部中。在安瓿的一個端部處，安瓿包含使藥物通過其中排出 的噴嘴。可替換的密封塞大約設(shè)置在安瓿長度的中部處。可以通過改變安瓿的深度來調(diào)節(jié) 待注射的劑量。在致動注射器之后，用手將從驅(qū)動單元突出的活塞桿推回。兩個單元都利 用壓縮氣體進(jìn)行操作。
[0015] WO93/03779披露了一種無針注射器，該無針注射器具有兩部式殼體以及側(cè)向地 裝配于單元的液體容器。借助驅(qū)動電動機(jī)來對用于活塞的驅(qū)動彈簧施壓。一旦殼體的兩個 部分相對于彼此移動，就通過將噴嘴壓靠于注射位置來將彈簧釋放。相應(yīng)的閥分別設(shè)置在 液體的進(jìn)入通道和計量腔室的出口中。
[0016] WO95/03844披露了又一種無針注射器。該無針注射器包括液體充填的筒，該液體 充填的筒在一端包括噴嘴，液體通過該噴嘴排出。在另一端處，筒被蓋型活塞閉合，該蓋型 活塞能被推入到筒中。在將彈簧釋放之后，通過預(yù)加壓彈簧加載的活塞使蓋型活塞移動到 液體充填筒預(yù)定的距離，在該情形下將一定量的待注射液體排出。一旦噴嘴充分地緊緊壓 靠于注射位置，就觸發(fā)彈簧。該注射器旨在一次性或重復(fù)使用。液體充填的筒設(shè)置在彈簧 加載的活塞前部并且是注射器的固定部件。將旨在多次使用的注射器的活塞的位置在每次 使用之后沿朝向噴嘴的方向移動一定距離?；钊万?qū)動彈簧無法進(jìn)行重設(shè)。彈簧的預(yù)加 壓首先是充分到足以一次就將筒中的所有液體量完全排出。彈簧僅僅能在拆卸注射器時再 次加壓，且在注射器的驅(qū)動部分組裝新的充滿的筒。
[0017] 美國專利5, 891，086披露了一種無針注射器，該無針注射器將致動器和藥物筒組 合起來。藥物筒預(yù)充填有待注射到患者體內(nèi)的液體并且具有液體出口和與液體接觸的自由 活塞，致動器包括撞擊部件，該撞擊部件由彈簧驅(qū)動并且臨時地由閉鎖裝置限制，并且該撞 擊部件可在彈簧力下沿第一方向運(yùn)動以首先撞擊自由活塞，然后使活塞持續(xù)地沿第一方向 運(yùn)動以使一定劑量的液體通過液體出口排出，彈簧提供內(nèi)置能量存儲件并且適合于從較高 的能量狀態(tài)運(yùn)動至較低的能量狀態(tài)，但反之不可。致動器可包括觸發(fā)裝置來操作所述閉鎖 裝置，因此僅僅在所述藥物筒的液體出口和患者之間實(shí)現(xiàn)預(yù)定接觸力時啟動注射。
[0018] 在美國專利3, 859, 996中，Mizzy披露一種泄漏可控的方法，以確保注射器噴嘴以 正交于患者皮膚的合適姿態(tài)在所需的壓力下適當(dāng)?shù)胤胖迷诨颊咂つw上。在滿足放置條件 時，可控泄漏通過患者皮膚上的接觸壓力來密封地實(shí)現(xiàn)，注射器控制回路內(nèi)的壓力上升，直 到壓敏控制閥打開使得高壓氣體能驅(qū)動活塞并進(jìn)行藥物注射為止。
[0019] 在專利W082/02835中，Cohen和Ep-A-347190Finger披露了一種改進(jìn)噴嘴和皮膚 之間的密封并且防止兩者之間相對運(yùn)動的方法。該方法采用真空裝置以將表皮直接并且牢 固地抽吸到排放噴嘴上。排放噴嘴正交于皮膚表面定位，以將表皮抽吸到噴嘴中。用于將 藥物注射到皮膚和注射器機(jī)構(gòu)的該方法由于其獨(dú)特的安瓿設(shè)計因而不同于并且并不適用 于本發(fā)明。
[0020] 在美國專利3, 859, 996中，Mizzy披露了一種注射器上的壓敏套筒，該壓敏套筒放 置在患者身上，藉此防止注射的操作進(jìn)行，直到噴嘴和皮膚之間實(shí)現(xiàn)適當(dāng)接觸壓力為止?；?本目的是在排放噴嘴之上伸展表皮，并且以高于會使表皮變形而脫離噴嘴的速率來施加加 壓藥物。
[0021] 在美國專利5, 480, 381中，T.Weston披露以足夠高的速率對藥物進(jìn)行加壓的裝 置，以在表皮有時間脫離噴嘴變形之前就刺穿表皮。此外，該裝置直接感測到排放噴嘴在 患者表皮上的壓力處于允許注射器操作的預(yù)定數(shù)值。該裝置基于凸輪和凸輪從動機(jī)構(gòu)來 進(jìn)行機(jī)械定序，并且包含設(shè)有用于排出液體的液體出口的腔室以及用以排出液體的撞擊部 件。
[0022] 在美國專利5, 891，086中，T.Weston描述了一種無針注射器，該無針注射器包含 預(yù)充填有加壓氣體的腔室，該加壓氣體在撞擊部件上施加恒定的力，以撞擊筒的各部件并 且排出一定劑量的藥物。該裝置包含用來設(shè)定劑量和撞擊間隙的調(diào)節(jié)旋鈕，并且使用直接 接觸壓力感測來啟動注射。在US6620135、US6554818、US6415631、US6409032、US6280410、 US6258059、US6251091、US6216493、US6179583、US6174304、US6149625、US6135979、 US5957886、US5891086、以及US5480381中可以發(fā)現(xiàn)關(guān)于無針注射器的又一些示例和改進(jìn)， 這些文獻(xiàn)以參見的方式納入本文。
[0023] 粘性制劑中的各種生物活性試劑會受益于使用無針注射器的輸送。該試劑組可包 含（但不局限于）抗炎劑、抗菌劑、抗寄生蟲劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗腫瘤藥、包括鴉片 樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛藥、用于治療包括風(fēng)濕類關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎的藥物、包括單克隆抗體的抗體、包 括重組蛋白質(zhì)和肽的蛋白質(zhì)和肽藥物、抗精神病藥、麻醉劑、疫苗、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥、生長因 子、激素、抗組胺藥、骨誘導(dǎo)藥、心血管藥、抗?jié)兯?、支氣管擴(kuò)張藥、血管擴(kuò)張藥、出生控制 劑和生育力提高藥、干擾素a、生長激素、骨質(zhì)疏松藥包括PTH和PTH類似物和片段、肥胖 藥、精神病藥、抗糖尿病藥、女性不育藥、AIDS、治療兒童生長遲緩的藥物、肝炎藥、多發(fā)性硬 化藥、偏頭痛藥、和變應(yīng)性反應(yīng)藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 本發(fā)明的一方面是從無針注射器輸送制劑的方法，該方法包括：
[0025] 致動無針注射器以對液體制劑進(jìn)行加壓，并致使該制劑注射通過注射器的噴嘴；
[0026] 在致動之后，持續(xù)地對制劑進(jìn)行加壓以產(chǎn)生相對于時間的壓力分布曲線，該曲線 包括皮膚穿透階段，該穿透階段包括具有最大壓力的主壓力峰；以及
[0027] 在皮膚穿透階段之后的整個輸送階段進(jìn)一步持續(xù)地對制劑進(jìn)行加壓，該輸送階 段以比主壓力峰的最大壓力小的壓力發(fā)生，且該輸送階段由每個噴嘴每注射〇? 5mL注射劑 的輸送時間來表征，選擇輸送時間和最大壓力以滿足以下關(guān)系：
[0028] 17. 4*MPP(MPa) -TotIT。. 5 (ms/0. 5ml)彡 363. 2
[0029] 其中TotITQ.5R表以單位毫秒測得的每個噴嘴輸送0. 5毫升制劑的總注射時間， 而MPP代表以單位MPa測得的穿透階段的主峰的峰值壓力。
[0030] 本發(fā)明的另一方面是一方法，其中輸送階段中達(dá)到的平均壓力在主壓力峰的最大 壓力的1/4.0和1/2. 5之間。
[0031] 本發(fā)明的另一方面是一方法，其中輸送階段中達(dá)到的平均壓力在主壓力峰的最大 壓力的1/3. 2和1/2. 5之間。
[0032] 本發(fā)明的另一方面是一方法，其