Plga-peg-plga三嵌段共聚物在載藥和緩釋藥物中的用途及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及高分子材料加工，具體涉及一種PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在載藥 和緩釋藥物中的用途及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 聚乳酸乙醇酸（PLGA)與聚乙二醇（PEG)聚合形成的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚 物，由于其優(yōu)異的性能，作為當(dāng)今生物高分子水凝膠材料研宄熱點(diǎn)，受到廣泛關(guān)注。
[0003] 然而，目前PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水凝膠研宄中，考察的多是小分子量 PLGA與小分子量PEG的匹配聚合，少見(jiàn)大分子量方面研宄，這樣在實(shí)際應(yīng)用方面都存在很 多局限性，還有待于進(jìn)一步探索。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述問(wèn)題，提供一種PLGA-PEG-PLGA三嵌段共 聚物在載藥和緩釋藥物中的用途及其制備方法，制備的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物的水 溶液具有溶液-凝膠轉(zhuǎn)變特征，且轉(zhuǎn)化區(qū)包括人體溫度37°C，可轉(zhuǎn)變?yōu)檫m用于人體溫度的 凝膠，特別適用于牙周炎的治療。
[0005] PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在載藥和緩釋藥物中的用途，所述PLGA-PEG-PLGA 的水溶液作為藥物載體，所述PLGA-PEG-PLGA的水溶液隨溫度升高發(fā)生溶液-凝膠的相轉(zhuǎn) 變，相轉(zhuǎn)變溫度為35-39 °C。
[0006] 所述PLGA-PEG-PLGA的水溶液的質(zhì)量百分濃度為5-45%。
[0007] 所述PLGA-PEG-PLGA的水溶液加入20-40wt %水溶性藥物，制備成載藥水溶液。
[0008] 所述水溶性藥物為鹽酸米諾環(huán)素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸多西環(huán)素、甲硝唑、布洛芬或 復(fù)方奧硝唑/培氟沙星。
[0009] 所述載藥水溶液注入人體后成為載藥凝膠，所述載藥凝膠進(jìn)行藥物緩釋。
[0010] 所述三嵌段共聚物由PLGA與PEG制備，所述PLGA數(shù)均分子量為2000以上，所述 PEG數(shù)均分子量為PLGA數(shù)均分子量的2~5倍。
[0011] 優(yōu)選地，所述PEG數(shù)均分子量為PLGA數(shù)均分子量的3~4倍。
[0012] 所述PLGA數(shù)均分子量為2000~10000。
[0013] 上述PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的制備方法，其特征是包括如下步驟：
[0014] (1)按照摩爾比2:1稱取PLGA和PEG ;
[0015] (2)在氮?dú)饣蚨栊詺怏w的氣氛下，于110~250°C下反應(yīng)5~20h ;然后在氮?dú)饣?惰性氣體氛圍下冷卻至室溫；
[0016] (3)用4°C以下冷水溶解，然后加溫至70~80°C沉淀，去除上清液；
[0017] (4)重復(fù)步驟（3) 1~5次；
[0018] (5)于_18°C~-4°C下冷凍1~10h，然后25~40°C真空干燥即可。
[0019] 優(yōu)選地，步驟（5)于-18°C下冷凍3~4h，然后35°C真空干燥即得。
[0020] 采用上述技術(shù)方案后，本發(fā)明與現(xiàn)有的【背景技術(shù)】相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0021] 本發(fā)明PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物的水溶液溫敏性較強(qiáng)，具有溶液-凝膠轉(zhuǎn)變 特征，而且該溶液-凝膠轉(zhuǎn)變特征為可逆型，凝膠溫度含37°C，即為適用于人體溫度下的凝 膠，即一旦溫度低于凝膠溫度區(qū)，則變?yōu)槿芤簯B(tài)；而當(dāng)在溶液態(tài)時(shí)，溫度達(dá)到凝膠區(qū)間則會(huì) 變?yōu)槟z態(tài)。因此即使平時(shí)存儲(chǔ)時(shí)溫度低于人體溫度，呈溶液態(tài)，當(dāng)注射到人體后，則會(huì)變 為凝膠態(tài)，在凝膠態(tài)進(jìn)行降解釋放藥物，即適合作為藥物載體及緩釋藥物的應(yīng)用。本發(fā)明大 分子量PLGA-PEG-PLGA填補(bǔ)了目前研宄領(lǐng)域的空白，拓寬了對(duì)PLGA-PEG-PLGA的認(rèn)識(shí)與應(yīng) 用，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)，尤其適用于牙周炎的治療。
【附圖說(shuō)明】
[0022] 圖1為PLGA-PEG-PLGA的熱重TG分析曲線圖；
[0023] 圖2為PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物水凝膠特性相圖；
[0024] 圖3為PLGA-PEG-PLGA制備的載藥水凝膠在水中的釋放曲線圖（累積釋放量）；
[0025] 圖4為PLGA-PEG-PLGA制備的載藥水凝膠在水中的釋放曲線圖（濃度）；
[0026] 圖5為PLGA-PEG-PLGA制備的載藥水凝膠在水中的釋放曲線圖（平均累積釋放 率）；
[0027] 圖6為PLGA-PEG-PLGA制備的載藥水凝膠在pH6. 8緩沖溶液中的釋放曲線圖（累 積釋放量）；
[0028] 圖7為PLGA-PEG-PLGA制備的載藥水凝膠在pH6. 8緩沖溶液中的釋放曲線圖（濃 度）；
[0029] 圖8為PLGA-PEG-PLGA制備的載藥水凝膠在pH6. 8緩沖溶液中的釋放曲線圖（平 均累積釋放率）。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述，以助于更好地理解本發(fā)明，但本發(fā) 明的保護(hù)范圍并不僅限于這些實(shí)施例。
[0031] 實(shí)施例1
[0032] PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的制備按如下步驟進(jìn)行：
[0033] (1)稱取一定量已知數(shù)均分子量的PLGA，按照PLGA與PEG的摩爾比為2:1稱取相 應(yīng)量不同分子量PEG的某一種（PLGA與PEG分子量對(duì)應(yīng)匹配參見(jiàn)表1)，加入到50mL三口燒 瓶中；其中，PEG數(shù)均分子量為PLGA數(shù)均分子量的3倍，可參見(jiàn)表1選擇匹配的有凝膠區(qū)出 現(xiàn)的 PLGA (Mn = 6600)、PEG (Mn = 20000)。
[0034] (2)在常壓下通入氮?dú)饣蚨栊詺怏w，磁力攪拌下電加熱套加熱至160°C，反應(yīng)8h。 得到不同分子量匹配下PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物粗產(chǎn)品，氮?dú)饣蚨栊詺怏w氛圍下冷卻 至室溫；
[0035] (3)用一定量4°C以下冷水溶解（冷水的添加量以能完全溶解聚合物粗產(chǎn)品為 準(zhǔn)），加溫至75 °C沉淀，去除上清液；
[0036] ⑷重復(fù)步驟（3) 2次；
[0037] (5)再于-18°C下冷凍3h，35°C真空干燥，得到純凈PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物。
[0038] 實(shí)施例2
[0039] 本實(shí)施例與實(shí)施例1的不同之處在于，合成PLGA-PEG-PLGA共聚物的步驟如下： [0040] (1)稱取一定量上述已知數(shù)均分子量的PLGA，按照PLGA與PEG的摩爾比為2:1稱 取相應(yīng)量不同分子量PEG的某一種（PLGA與PEG分子量對(duì)應(yīng)匹配參見(jiàn)表1)，加入到50mL三 口燒瓶中；其中，PEG數(shù)均分子量為PLGA數(shù)均分子量的3. 7倍，可參見(jiàn)表1選擇匹配的有凝 膠區(qū)出現(xiàn)的 PLGA (Mn = 5411)與 PEG (Mn = 20000)。
[0041] (2)在常壓下通入氮?dú)饣蚨栊詺怏w，磁力攪拌