α-酮戊二酸的新醫(yī)藥用圖
【專利說明】α-酮戊二酸的新醫(yī)藥用途
[0001] 本申請是申請日為2007年12月31日、發(fā)明名稱為"α-酮戊二酸的新醫(yī)藥用途" 的中國發(fā)明專利申請No. 200780100471. 8的分案申請。
[0002] 本發(fā)明涉及α-酮戊二酸的新醫(yī)藥用途，包括α-酮戊二酸在制備用于預防或治 療活的生物體不希望的健康狀況的治療和預防性制劑中的用途，以及α-酮戊二酸在治療 性和預防性治療該活的生物體中的用途，所述活的生物體包括人、植物和動物，特別是寵物 和/或家畜，例如哺乳動物、鳥類、兩棲動物、魚類、軟體動物或節(jié)肢動物。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] α -酮戊二酸（Alpha-ketoglutarates) - α -酮戊二酸的鹽。
[0005] α -酮戊二酸作為內(nèi)源性分子存在于活的生物體內(nèi)。
[0006] α -酮戊二酸的鹽已經(jīng)已知至少60年了，也就是說，自從發(fā)現(xiàn)三羧酸循環(huán)起。內(nèi)源 性α-酮戊二酸的鹽在人體和動物體內(nèi)與草酰乙酸鹽和丙酮酸鹽一起在檸檬酸循環(huán)中發(fā) 揮基礎性作用。作為可再現(xiàn)反應的結(jié)果，存在合成的脂肪酸、留醇、膽固醇（有檸檬酸鹽參 與）、卟啉、血紅素、葉綠素（琥珀酰輔酶A的活性）、谷氨酸、氨基酸、核苷酸堿基（α -酮戊 二酸的鹽的活性）。
[0007] α-酮戊二酸陰離子在新陳代謝，主要是需氧生物體中的新陳代謝中起關鍵作用。 α-酮戊二酸是在涉及異檸檬酸脫氫酶的細胞酶的氧化脫羧過程以及另一代謝途徑中通過 谷氨酸脫氫酶催化的谷氨酸氧化脫氨產(chǎn)生的。
[0008] α -酮戊二酸一一作為基礎生命循環(huán)，即三羧酸循環(huán)，也就是克雷布斯循環(huán)的的中 間體化合物一一是細胞內(nèi)永久性轉(zhuǎn)化的主體，并且由于其在生物體內(nèi)的完全代謝，其以陰 離子形式以相當?shù)偷臐舛却嬖谟谕庵苎褐小?br>[0009] 在生物體內(nèi)，α -酮戊二酸還發(fā)揮天然清道夫一去污劑的作用，是通過氨基酸分解 代謝產(chǎn)生的氨基基團的氨基轉(zhuǎn)移作用形成的氮轉(zhuǎn)送完成的。該過程在肝臟中進行并且被稱 作鳥氨酸循環(huán)或尿素循環(huán)。
[0010] 在α-酮戊二酸和谷氨酰胺的氨基轉(zhuǎn)移過程中，形成了被稱作谷氨酸的神經(jīng)遞 質(zhì)。在維生素Β6的存在下，谷氨酸可以脫去羧基，同時生成稱為GABA(Y-氨基丁酸）的化 合物，它是一種谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑，可以阻斷神經(jīng)遞質(zhì)。
[0011] 還已經(jīng)證實α-酮戊二酸酶參與自由基的清除一一自由基是生物體不完全代謝的 產(chǎn)物并且是非常有毒的化合物。
[0012] 此外，α -酮戊二酸依賴性加氧酶的一種是分子氧傳感器，即環(huán)境中氧水平的指示 劑。
[0013] α -酮戊二酸還可以通過已知的給藥途徑引入生物體內(nèi)，例如：口服，通過吸入、 靜脈內(nèi)或通過其他途徑。
[0014] 人和動物的日常飲食并不包含α -酮戊二酸。
[0015] 在市場上，特別是在美國，有眾多可商購的飲食補充劑，其含有α-酮戊二酸的 鹽，主要是精氨酸、吡多辛、鳥氨酸、肌酸、組氨酸和瓜氨酸的鹽，作為現(xiàn)成的產(chǎn)品供人和家 畜使用?？缮藤彽倪€有α-酮戊二酸的鈉、鉀和鈣鹽。
[0016] 在全國營養(yǎng)食品協(xié)會（NNFA)草擬的飲食補充劑登記薄中，α -酮戊二酸本身以及 與吡多辛（維生素Β6)聯(lián)合的α-酮戊二酸甚至早在1994年9月15日就已列在生物化學 產(chǎn)品組中。在市場上的如此長期存在導致了大量的含有這些化合物的飲食補充劑。α -酮戊 二酸的衍生物或鹽存在于所有市售產(chǎn)品中的主要原因是α-酮戊二酸一作為克雷布斯循 環(huán)中的中間體化合物一是一種可用于細胞呼吸的物質(zhì)，并因此確信其能夠改善生命質(zhì)量。
[0017] 在這里討論的產(chǎn)品中的大部分是包含與α -酮戊二酸聯(lián)合的L-精氨酸的產(chǎn)品。如 制造商所宣稱的，這些產(chǎn)品促進體力活動過程中及之后的能量維持，增強一氧化氮的合成， 此外，一與一氧化氮聯(lián)合，它們增加生物體內(nèi)該氧化物的水平以及增強營養(yǎng)物的運送，以及 增強肌肉中的代謝。與其它物質(zhì)聯(lián)合，它們還增加能量水平和增強氨基酸的代謝。
[0018] 第二大組的市售產(chǎn)品包含與α-酮戊二酸聯(lián)合的鳥氨酸。在這種形式中，α-酮 戊二酸不僅增加能量生成，而且保護肌肉免于支鏈氨基酸的分解以便產(chǎn)生谷氨酰胺，谷氨 酰胺為能量促進分子。此外，它還是一種增加生長激素分泌和優(yōu)化肌肉代謝的化合物。它 以安全的方式增加胰島素和多胺的活性。它還增加神經(jīng)傳遞作用，從而維持生物體良好的 精神狀態(tài)，支持肌肉最大化運動效果的耐力，影響生物體脂肪燃燒能力，增加性欲，對免疫 功能具有有益的影響并且降低氧應激性。
[0019] 另一組用作飲食補充劑的食物制品包括與α-酮戊二酸聯(lián)合的吡多辛和 pyridoxyl。這些產(chǎn)品的組分增強細胞內(nèi)的代謝活性，平衡生物體產(chǎn)生能量的作用和保護肝 臟。
[0020] 在市場上，還有包含與α -酮戊二酸聯(lián)合的肌酸產(chǎn)品。它們作為谷氨酰胺的前體 并參與蛋白質(zhì)的合成。
[0021] 另外，非特定的α-酮戊二酸的鹽刺激生物體脂肪的減少，并且是確保肌肉組織 完整性所必需的。
[0022] 另一方面，α -酮戊二酸自身是另外一種制劑的成分，也就是那些具有天然解毒功 能，推薦用于由氨基酸分析診斷為慢性疲勞和代謝缺陷的成分。這種類型的制劑給藥導致 耐力的增加和提高活力。這類中感興趣的產(chǎn)品是α-酮戊二酸的鈣和鎂鹽。由于α-酮戊 二酸屬于強有機酸類的事實，在口服給藥時其會刺激食道和胃。鈣和鎂鹽的應用可以生成 緩沖的雙組分α -酮戊二酸化合物，該化合物從而不會引起不愉快的過度酸性感覺。
[0023] 許多專利和專利申請表明α -酮戊二酸可以在代謝性腦功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)、血 液循環(huán)和骨骼肌系統(tǒng)障礙中給藥，以增強細胞線粒體功能。
[0024] 含有α-酮戊二酸的鹽的飲品也可以獲得的，并且用于向生物體提供能量，特別 是在體力活動之前、之中和之后。這樣的飲品一作為能量來源一也可以在人和其它哺乳動 物快速及持久需要能量的狀態(tài)下給予。
[0025] 此外，α -酮戊二酸可以用作增加肌肉質(zhì)量而不會把肌肉轉(zhuǎn)變成脂肪的非甾體合 成代謝產(chǎn)物。這樣的飲食補充劑的效果與合成代謝類固醇獲得的效果類似，但是沒有不利 的副作用。
[0026] 含有維生素 BI (tiamin)、硫辛酸、肌酸衍生物和L-精氨酸以及α -酮戊二酸的補 充劑也可以口服給予。這種飲食補充劑用于在治療糖尿病性神經(jīng)病變過程中降低血液葡萄 糖水平和維持低的葡萄糖水平，以及改善血液循環(huán)和肌肉性能。
[0027] 發(fā)現(xiàn)α -酮戊二酸的鹽的作為活性劑具有令人感興趣的應用，該活性劑旨在降低 人和動物氮排放以及維持蛋白質(zhì)合成，并且同樣用于食品微生物學中。
[0028] 在食品工業(yè)中，該鹽用作改善和增強發(fā)酵產(chǎn)品（例如，酸醬油）和乳制品特別是奶 酪的香味和口味的成分。α -酮戊二酸的鹽影響乳酸菌發(fā)酵，從而改變氨基酸的代謝，分解 代謝產(chǎn)物的水平和轉(zhuǎn)氨酶的活性。在實踐中，它通過加快那些保證食物產(chǎn)品高的商品質(zhì)量 的化合物的形成而縮短了奶酪成熟的時間。參見：Williams AG, Noble J, Banks JM. ,The effect of alpha-ketoglutaric acid on amino acid utilization by nonstarter Lactobacillus spp. isolated from Cheddar cheese. Lett. Appl. Microbiol. 2004 ； 38:289-295。
[0029] 許多專利和專利申請涉及a -酮戊二酸作為藥物制劑或作為藥物制劑的組分的 應用。
[0030] a -酮戊二酸、谷氨酰胺、谷氨酸及其鹽，以及酰胺、二肽和三肽作為藥物制劑在治 療和預防關節(jié)病，類風濕性關節(jié)炎以及炎癥和其它原因引起的軟骨損傷中的應用在出版物 WO 2007/058612 中公開。
[0031] 出版物WO 2005/123056披露了 a-酮戊二酸、谷氨酰胺、谷氨酸及其藥學可接受 的鹽、酰胺、二肽和三肽作為藥物制劑、食品和動物飼料添加劑在治療和預防至少一種下列 參數(shù)血漿水平過度的應用：膽固醇、LDL、甘油三酯。該制劑還可以用于升高HDL水平。
[0032] EP 0922459披露了 a -酮戊二酸與D-半乳糖和鳥氨酸一起，以及a -酮戊二酸的 鹽例如鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽，鋅鹽和鈣鹽以確定的劑量，以片劑、粉劑、輸液劑、糖漿劑的形式， 可以用于升高血液中的氨基酸分布，特別是應用于處于代謝性應激狀況下的患者。該披露 的制劑可以用于治療肝臟疾病、治療和預防酒精成癮患者的肝臟疾病，以維持肝臟的功能 和結(jié)構以及再生肝臟。
[0033] 在出版物WO 2006/016143中已經(jīng)指出含有a -酮戊二酸和其許多衍生物的制 劑一以前用于活化HIFa羥化酶以增加a -酮戊二酸水平，現(xiàn)在用于治療癌癥和血管生成。
[0034] 根據(jù)出版物WO 2006/062424,也可能使用3-羥基-3-甲基丁酸酯與a -酮戊二酸 及其若干衍生物結(jié)合，在生理條件下的骨骼生長和礦化過程中，和成人及動物的骨軟骨病 過程中。相同的產(chǎn)品可以加入到功能性食品和含藥食品中。
[0035] 出版物WO 2006/016828顯示了 a -酮戊二酸及其許多衍生物作為藥物制劑，及作 為食品和動物飼料添加劑的應用，所述藥物制劑和添加劑用于改善神經(jīng)細胞和整個神經(jīng)系 統(tǒng)的功能，最小化和預防神經(jīng)細胞的細胞凋亡以及保護成人和胎兒對抗神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
[0036] 出版物WO 2007/082914披露了用于診斷人或動物對與低a-酮戊二酸（AKG)水 平有關的胃腸道疾病和病癥，例如幽門螺旋桿菌相關的胃炎、胃和十二指腸潰瘍、消化性潰 瘍、胃癌和與胃粘膜有關的淋巴組織淋巴瘤更高易感性的方法。表明了和正常的平均AKG 水平相比，低AKG水平的人或動物需要用含有AKG、其衍生物、代謝物、類似物或其鹽的藥物 制劑或者食品或飼料補充劑治療。該出版物披露了一些結(jié)果，證實在試驗動物（2-3歲大 鼠）對照組中具有低血液AKG水平一低于0. lμg/ml的試驗動物，在實驗中不能存活而具 有相似初始血液AKG水平的接受添加Na2AKG*2H 20飼料的試驗動物在實驗中存活。然而沒有 給出證據(jù)證明試驗動物被幽門螺旋桿菌感染。因此也沒有證據(jù)表明低AKG水平在任何方面 與上述的幽門螺旋桿菌相關疾病或病癥有關聯(lián)。說明不同年齡組的人的AKG血液水平和不 同疾病之間關系的數(shù)據(jù)未能提供充足量的一方面與每個個體患者健康狀況相關而另一方 面與低血液AKG水平和年齡、性別、體重、具體疾病或病癥的相互關系相關的數(shù)據(jù)，因為這 種相關數(shù)據(jù)對于每個檢查的患者是不同的。重要的是所檢查的患者沒有人被分類為顯示測 試中提到的任意一種疾病的嚴重征兆并且所檢查的患者沒有人被分類為顯示比胃炎的"輕 度"征兆更嚴重的征兆。除此之外，即使對于那些顯示胃炎"輕度"征兆的患者，也沒有提供 患者的胃腸道幽門螺旋