注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺冷凍干燥粉針劑藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于護肝的凍干粉針劑藥物組合物，該凍干粉 針劑藥物組合物可用于脂肪肝、肝內(nèi)膽汁淤積。本品用于急、慢性肝炎、肝腫大、早期肝硬 化。特別地，本發(fā)明涉及一種注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺冷凍干燥粉針劑藥物組合物，該 組合物的活性成分包括：二氯醋酸二異丙胺和葡萄糖酸鈉。本發(fā)明的凍干粉針劑藥物組合 物具有期望的良好性質(zhì)。
【背景技術(shù)】
[0002] 二氯醋酸二異丙胺（Diisopropylamine Dichloroacetate)為二異丙胺的二氯醋 酸鹽（I: 1)，其分子式為C8H1702NC12,分子量為230. 14, CAS登記號為660-27-5。二氯醋 酸二異丙胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種凍干粉針劑，其中包含二氯醋酸二異丙胺和葡萄糖酸鈉。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的凍干粉針劑，其特征在于： 其中二氯醋酸二異丙胺與葡萄糖酸鈉的重量比為40 :30~50 ; 其中二氯醋酸二異丙胺與葡萄糖酸鈉的重量比為40 :35~45 ;和/或 其中二氯醋酸二異丙胺與葡萄糖酸鈉的重量比為40 :38。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的凍干粉針劑，其特征在于： 其中不包含凍干賦形劑；和/或 其中不包含蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸等。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的凍干粉針劑，其特征在于： 其中還包含酸堿調(diào)節(jié)劑； 所述的酸堿調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷 酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合； 所述的酸堿調(diào)節(jié)劑是鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液，例如IM鹽酸溶液或者IM氫氧化鈉 溶液；和/或 所述酸堿調(diào)節(jié)劑的用量是，使該凍干粉針劑用注射用水溶解成含二氯醋酸二異丙胺濃 度為20mg/ml的溶液時，該溶液的pH值在5. 0~6. 5范圍內(nèi)的量，例如該溶液的pH值在 5. 5~6. 0范圍內(nèi)的量。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的凍干粉針劑，其基本上是按包括如下的步驟制備的： (a) 稱取處方量的葡萄糖酸鈉，加入適量注射用水（例如為配液處方體積的30-40% )， 使溶解，再加入活性炭，攪拌，過濾脫炭；另外稱取處方量的二氯醋酸二異丙胺，加入適量 注射用水（例如為配液處方體積的15-20% )使溶解，加入無水乙醇至藥液乙醇濃度達 20-30%，再加入活性炭，攪拌，過濾脫炭；使兩種藥液混合； (b) 補加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量， 根據(jù)藥液pH值的偏離情況用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至pH5. 0~6. 5,優(yōu)選pH5. 5~6. 0 ; (c) 將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中； (d) 冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的凍干粉針劑，其凍干工藝過程為： ⑴.降溫至-30~-50 °C，每分鐘降1~2 °C，保溫2~4小時，再使樣品升溫 至-15~-30°C，每小時升溫2~5°C (例如2°C )，在此溫度下保持1小時左右，然后再降 溫至-30~-50°C，每分鐘降1~2°C，保溫2~5小時，如此重復(fù)預(yù)凍0~3次； (ii) .再抽真空使真空度為〇. 01~200Pa(例如IOPa)，使樣品升溫至-15~-30°C， 每小時升溫2~5°C (例如2°C )，并在此溫度下進行一次干燥2~50小時（例如15~30 小時）； (iii) .然后再使樣品升溫至10~30°C，并在此溫度下保持至真空度變化不大時，保溫 1小時結(jié)束整個凍干過程。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5的凍干粉針劑，其特征在于： 步驟（a)兩種藥液配制中所述活性炭用量是溶液重量的0.02 %~0.5 % (w/v)，優(yōu)選 0.02%~0.2%。這種活性炭的用量是常規(guī)的用量； 步驟（b)中"補加注射用水至其處方量"中的所述"處方量"的注射用水是二氯醋酸二 異丙胺重量的10-50倍，例如15-30倍，例如約18-25倍。此注射用水的量可通過步驟（c) 中所述固形物含量而容易地控制； 步驟（b)中所述酸堿調(diào)節(jié)劑是選自下列的酸堿調(diào)節(jié)劑的水溶液：氫氧化鈉、氫氧化鉀、 磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合； 步驟（c)所得經(jīng)過濾的濾液，其中固形物含量是為2~20% (w/v)，優(yōu)選2~15% (w/ v)，再更優(yōu)選2~10 % ; 步驟（d)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10%，優(yōu)選低于8%，優(yōu)選低 于5 %，更優(yōu)選低于3 %。
8. 制備權(quán)利要求1-7任一項的凍干粉針劑的方法，其基本上包括如下步驟： (a) 稱取處方量的葡萄糖酸鈉，加入適量注射用水（例如為配液處方體積的30-40% )， 使溶解，再加入活性炭，攪拌，過濾脫炭；另外稱取處方量的二氯醋酸二異丙胺，加入適量 注射用水（例如為配液處方體積的15-20% )使溶解，加入無水乙醇至藥液乙醇濃度達 20-30%，再加入活性炭，攪拌，過濾脫炭；使兩種藥液混合； (b) 補加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測定溶液pH值和任選的測定活性成分含量， 根據(jù)藥液pH值的偏離情況用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至pH5. 0~6. 5,優(yōu)選pH5. 5~6. 0 ; (c) 將藥液除菌過濾，灌裝于西林瓶中； (d) 冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其凍干工藝過程為： ⑴.降溫至-30~-50 °C，每分鐘降1~2 °C，保溫2~4小時，再使樣品升溫 至-15~-30°C，每小時升溫2~5°C (例如2°C )，在此溫度下保持1小時左右，然后再降 溫至-30~-50°C，每分鐘降1~2°C，保溫2~5小時，如此重復(fù)預(yù)凍0~3次； (ii) .再抽真空使真空度為〇. 01~200Pa(例如IOPa)，使樣品升溫至-15~-30°C， 每小時升溫2~5°C (例如2°C )，并在此溫度下進行一次干燥2~50小時（例如15~30 小時）； (iii) .然后再使樣品升溫至10~30°C，并在此溫度下保持至真空度變化不大時，保溫 1小時結(jié)束整個凍干過程。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8的凍干粉針劑，其特征在于： 步驟（a)兩種藥液配制中所述活性炭用量是溶液重量的0.02 %~0.5 % (w/v)，優(yōu)選 0.02%~0.2%。這種活性炭的用量是常規(guī)的用量； 步驟（b)中"補加注射用水至其處方量"中的所述"處方量"的注射用水是二氯醋酸二 異丙胺重量的10-50倍，例如15-30倍，例如約18-25倍。此注射用水的量可通過步驟（c) 中所述固形物含量而容易地控制； 步驟（b)中所述酸堿調(diào)節(jié)劑是選自下列的酸堿調(diào)節(jié)劑的水溶液：氫氧化鈉、氫氧化鉀、 磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合； 步驟（c)所得經(jīng)過濾的濾液，其中固形物含量是為2~20% (w/v)，優(yōu)選2~15% (w/ v)，再更優(yōu)選2~10 % ; 步驟（d)中除去水分后所得冷凍干燥物料中水分含量低于10%，優(yōu)選低于8%，優(yōu)選低 于5 %，更優(yōu)選低于3 % ; 其中二氯醋酸二異丙胺與葡萄糖酸鈉的重量比為40 :30~50 ; 其中二氯醋酸二異丙胺與葡萄糖酸鈉的重量比為40 :35~45 ; 其中二氯醋酸二異丙胺與葡萄糖酸鈉的重量比為40 :38 ; 其中不包含凍干賦形劑； 其中不包含蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸等； 所述酸堿調(diào)節(jié)劑的用量是，使該凍干粉針劑用注射用水溶解成含二氯醋酸二異丙胺濃 度為20mg/ml的溶液時，該溶液的pH值在5. 0~6. 5范圍內(nèi)的量，例如該溶液的pH值在 5. 5~6. 0范圍內(nèi)的量。
【專利摘要】本發(fā)明涉及注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺冷凍干燥粉針劑藥物組合物。具體地說，一方面，本發(fā)明涉及一種凍干粉針劑藥物組合物，其中包含二氯醋酸二異丙胺和葡萄糖酸鈉、和任選的酸堿調(diào)節(jié)劑。所述二氯醋酸二異丙胺與葡萄糖酸鈉的重量比為40：30～50。另一方面，本發(fā)明還涉及制備所述注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺冷凍干燥粉針劑藥物組合物的方法，該方法包括配液工序以及冷凍干燥工序。本發(fā)明注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺冷凍干燥粉針劑可用于脂肪肝、肝內(nèi)膽汁淤積，以及用于急、慢性肝炎、肝腫大、早期肝硬化。本發(fā)明的凍干粉針劑藥物組合物具有期望的良好性質(zhì)。
【IPC分類】A61K31-191, A61K9-19, A61K31-131, A61P1-16, A61K31-19
【公開號】CN104825431
【申請?zhí)枴緾N201510149866
【發(fā)明人】滿春蘭, 李銳, 吳彥麗, 夏肖麗, 遲春顏
【申請人】山東北大高科華泰制藥有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年3月31日