施用及評價用于治療肝性腦病的氮清除藥物的方法
【專利說明】施用及評價用于治療肝性腦病的氮清除藥物的方法
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求2012年11月21日提交的美國臨時申請?zhí)枮?1/728, 967和2013年 1月31日提交的美國臨時申請?zhí)枮?1/759, 292的優(yōu)先權(quán)，其公開通過引用以全文、包括附 圖并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 肝性腦?。℉E)指被認(rèn)為由升高的血氨水平而導(dǎo)致的一系列神經(jīng)病學(xué)體征和癥 狀，其在肝硬化或某種其他類型的肝病對象中頻繁出現(xiàn)。HE對象通常表現(xiàn)為從細(xì)微的變化 至昏迷的變異的精神狀態(tài)，特征與尿循環(huán)代謝障礙（UCDs)的對象相似。
[0004] 苯丁酸甘油（三-[4-苯基丁酸]甘油酯）（HPN-100, GPB，GT4P，PBA甘油）被描 述于美國專利5, 968, 979號中，目前在為治療HE進(jìn)行研發(fā)。與PBA鈉（NaPBA，在美國被批 準(zhǔn)為BUPHENYL?，在歐洲被批準(zhǔn)為AMMONAPS? )和苯甲酸鈉相似，HPN-100是一 種氮清除劑。這些藥物經(jīng)常被稱為替代途徑藥物，因為它們?yōu)樯眢w提供了用尿素排泄廢氮 的替代途徑（Brusilow 1980 ;Brusilow 1991)。
[0005] NaPBA是一種苯乙酸（PAA)前藥，而HPN-100是一種PBA的前藥和一種PAA的 預(yù)-前藥。HPN-100和NaPBA有相同的一般作用機理：PBA通過β -氧化轉(zhuǎn)化為PAA，PAA與 谷氨酰胺酶促偶聯(lián)以形成苯乙酰谷氨酰胺（PAGN)，其排泄于尿液中。ΡΒΑ、ΡΑΑ和PAGN的結(jié) 構(gòu)如下所示。
[0006]
【主權(quán)項】
1. 一種在對象中治療肝性腦?。℉E)的方法，包括： (a) 測量空腹血氨水平； (b) 將所述空腹血氨水平與正常血氨水平的上限作比較；和 (c) 如果空腹血氨水平高于正常血氨水平上限的1. 5倍，則給對象施用一種氮清除藥 物。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述對象已經(jīng)事先被施用了第一劑量的氮清除藥物。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中在所述步驟（c)中施用的氮清除藥物的劑量高于所述第一 劑量。
4. 一種優(yōu)化用于治療肝性腦?。℉E)的氮清除藥物的劑量的方法，其包括： (a) 施用第一劑量的氮清除藥物； (b) 測量空腹血氨水平； (c) 將所述空腹血氨水平和正常血氨水平的上限作比較，以確定是否增加氮清除藥物 的劑量，其中如果空腹血氨水平高于正常血氨水平上限的1.5倍，則所述劑量需要被增加； 和 (d) 在（c)中確定結(jié)果的基礎(chǔ)上，施用第二劑量的氮清除藥物。
5. 權(quán)利要求1或4的方法，其中所述氮清除藥物選自PAA前藥和苯甲酸鈉。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述PAA前藥選自三-[4-苯基丁酸]甘油酯（HPN-IOO)、 苯丁酸（PBA)、PBA鈉（NaPBA)，以及HPN-100、PBA和NaPBA中的兩種或多種的組合。
7. 權(quán)利要求1或4的方法，還包括確定所述對象的正常血氨水平上限的步驟。
8. 權(quán)利要求1或4的方法，其中所述正常血氨水平上限是35ymol/L。
9. 一種在需要的對象中治療肝性腦?。℉E)的方法，包括： (a) 確定目標(biāo)尿苯乙酰谷氨酰胺（PAGN)輸出量； (b) 基于PAA前藥至尿PAGN的52 %到63%的平均轉(zhuǎn)化率計算PAA前藥的有效初始劑 量來達(dá)到目標(biāo)PAGN輸出量；和 (c) 給所述對象施用所述有效初始劑量的PAA前藥。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中所述PAA前藥選自三-[4-苯基丁酸]甘油酯（HPN-100)、 苯丁酸（PBA)、PBA鈉（NaPBA)，以及HPN-100、PBA和NaPBA中的兩種或多種的組合。
11. 權(quán)利要求9的方法，還包括確定所述對象的正常血氨水平上限的步驟。
12. 權(quán)利要求9的方法，其中所述正常血氨水平的上限是35ymol/L。
【專利摘要】本公開提供了治療肝性腦病(HE)、以及優(yōu)化和調(diào)整對于HE對象的氮清除藥物劑量的方法，其包括施用一定劑量的氮清除藥物，該劑量足夠維持空腹血氨水平在特定的閾值水平或以下，該閾值水平是正常血氨水平上限的1.5倍。在所述方法中施用的所述氮清除藥物是一種選自HPN-100、PBA、NaPBA、苯甲酸鈉、或其任意組合(即，HPN-100、PBA、NaPBA中的兩種或多種的任意組合)的苯乙酸前藥。
【IPC分類】A61K31-19, A61K49-00
【公開號】CN104797272
【申請?zhí)枴緾N201380061003
【發(fā)明人】布魯斯·沙施米德, 馬蘇德·默克塔拉你
【申請人】海波龍治療公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2013年11月21日
【公告號】CA2891657A1, EP2922576A1, US20140142186, WO2014081977A1