梔子苷的醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及桅子苷的一種新的醫(yī)藥用途，特別涉及桅子苷在制備 心律失常治療藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 心律失常（cardiacarrhythmia)指心律起源部位、心搏頻率與節(jié)律以及沖動(dòng)傳導(dǎo) 等任一項(xiàng)異常。"心律紊亂"或"心律不齊"等詞的含義偏重于表示節(jié)律的失常，心律失常既 包括節(jié)律又包括頻率的異常，更為確切和恰當(dāng)。正常心律起源于竇房結(jié)，頻率60次~100 次/min (成人），比較規(guī)則。竇房結(jié)沖動(dòng)經(jīng)正常房室傳導(dǎo)系統(tǒng)順序激動(dòng)心房和心室，傳導(dǎo)時(shí) 間恒定（成人〇. 12~1. 21秒）；沖動(dòng)經(jīng)束支及其分支以及浦肯野纖維到達(dá)心室肌的傳導(dǎo) 時(shí)間也恒定（< 〇· 10秒）。
[0003] 心律失常原因：1、激動(dòng)起源異常；2、激動(dòng)傳導(dǎo)異常；3、激動(dòng)起源異常和傳導(dǎo)異常 同時(shí)存在。可見于各種器質(zhì)性心臟病，其中以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心?。?、 心肌病、心肌炎和風(fēng)濕性心臟病（簡(jiǎn)稱風(fēng)心?。槎嘁?尤其在發(fā)生心力衰竭或急性心肌梗 塞時(shí)。發(fā)生在基本健康者或植物神經(jīng)功能失調(diào)患者中的心律失常也不少見。其它病因尚有 電解質(zhì)或內(nèi)分泌失調(diào)、麻醉、低溫、胸腔或心臟手術(shù)、藥物作用和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。部分 病因不明。
[0004] 中藥桅子是傳統(tǒng)的利膽退黃中藥。為茜草科植物桅子Gardenia jasminoides Ellis的干燥成熟果實(shí)，含桅子苷（geniposide)、京尼平-1-β -D-龍膽雙糖苷 (genipin-1-β -D-gentiobioside)等環(huán)烯醚廠苷類成分。《中華本草》記載桅子味苦，性寒； 主治熱病心煩，肝火目赤、頭痛，濕熱黃疽等癥。臨床上有報(bào)道可用單味桅子水煎液口服治 療急性黃疸型肝炎，茵桅黃注射液、清開靈注射液是目前臨床上應(yīng)用較多的治療急、慢性肝 炎的中藥注射劑，桅子為處方中的共同藥味之一。中藥桅子利膽保肝作用的主要活性成分 是桅子苷（C17H24010)，《中國(guó)藥典》規(guī)定藥材中含桅子苷不得少于1. 8%。
[0005] 然而，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道靜脈直接給予桅子苷并不產(chǎn)生預(yù)期的藥效作用。研究表明， 桅子苷在大鼠肝組織勻漿中不能代謝，只有在腸道細(xì)菌(真桿菌sp. A-44等）所含活性酶 (β -葡萄糖苷酶）的作用下轉(zhuǎn)化為桅子苷元（genipin)后才能真正具有利膽作用。研究還 表明桅子抗肝纖維化、抑制星狀細(xì)胞活性的成分也是桅子苷元，而不是桅子苷。桅子提取物 對(duì)流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV)，柯薩奇B族病毒、單純皰疹病毒（HSV - 1，HSV - 2)， 腺病毒3, 5型等病毒引起的細(xì)胞病變有明顯抑制作用。綜上，現(xiàn)有的藥理學(xué)研究證實(shí)，桅子 所含環(huán)烯醚萜苷類成分是天然的前體藥物，如桅子苷必須在腸道內(nèi)代謝為桅子苷元后才能 發(fā)揮療效。離開了腸道菌群，桅子的治療作用將難以全面發(fā)揮。
[0006] 中國(guó)專利申請(qǐng)201210336910. 8公開了一種桅子苷的衍生物及其用途，申請(qǐng)人將 桅子苷酰基化得衍生物、將桅子苷水解?；醚苌?、進(jìn)一步在縮合劑作用下反應(yīng)得衍 生物、再在氨的甲醇溶液中生成得衍生物。該申請(qǐng)還公開了該桅子苷衍生物在抗炎中的用 途，并以驗(yàn)證試驗(yàn)進(jìn)行了說(shuō)明。中國(guó)專利申請(qǐng)201210530051. 6公開了桅子苷在制備治療脂 肪肝藥物中的應(yīng)用，所述藥物可按常規(guī)方法制成臨床常用制劑，所述制劑的劑型最好包括 顆粒劑、片劑、膠囊劑等口服固體制劑。中國(guó)專利200810304865. 1公開了桅子苷在制備治 療血管性癡呆的藥物中的用途，申請(qǐng)人通過(guò)雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久結(jié)扎方法建立血管性癡呆模 型后采用桅子苷及陽(yáng)性藥物干預(yù)，行為學(xué)和病理檢測(cè)顯示桅子苷對(duì)于血管性癡呆大鼠的認(rèn) 知功能障礙具有改善和恢復(fù)作用。
[0007] 經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)中沒(méi)有桅子苷治療心律失常的臨床報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為了增加心律失常病人的用藥選擇，降低化學(xué)藥物在治療過(guò)程中的毒副作用，本 發(fā)明提供一種含有中藥活性成分的心律失常治療藥物。該治療藥物以桅子苷為主要活性成 分，其能顯著延遲大鼠心律失常模型的室性早搏出現(xiàn)時(shí)間。該藥物用于心律失常治療時(shí)，療 效確切，不良反應(yīng)低，有望成為新的臨床治療藥物。
[0009] 本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)桅子苷的一種新的藥物用途，即桅子苷在制備治療心律失常藥物 中的用途。本發(fā)明藥效實(shí)施例11表明，注射給予桅子苷可以大幅度延遲烏頭堿心律失常模 型大鼠的室性早搏出現(xiàn)時(shí)間，其對(duì)于室性早搏的延遲效果顯著優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物胺碘酮， 極顯著優(yōu)于桅子苷元組。本發(fā)明藥效實(shí)施例12表明在結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支再灌注 誘發(fā)心律失常模型的治療組中，桅子苷各治療組和胺碘酮組均未出現(xiàn)死亡，桅子苷組可以 顯著降低結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支再灌注的室性早搏次數(shù)，其降低幅度與模型組或桅子 苷元組相比具有極顯著性差異，與胺碘酮組相比具有顯著性的差異。本發(fā)明藥效實(shí)施例13 桅子苷對(duì)哇巴因誘發(fā)豚鼠心律失常的影響實(shí)驗(yàn)表明，注射給予桅子苷可以大幅度延遲哇巴 因心律失常模型大鼠的室性早搏出現(xiàn)時(shí)間，其對(duì)于室性早搏的延遲效果顯著優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照 藥物胺碘酮，極顯著優(yōu)于桅子苷元組。本發(fā)明人通過(guò)上述實(shí)施例探明，本發(fā)明所述的桅子苷 能夠協(xié)調(diào)心肌細(xì)胞的自律性，使得因自律性導(dǎo)致的沖動(dòng)形成的心律失常趨于正?；?，本發(fā) 明所述的藥物尤其對(duì)室性心律失常治療效果更佳。因此，本發(fā)明所述的心律失常優(yōu)選為沖 動(dòng)形成異常造成的心律失常，更優(yōu)選包括室性自律異常引起的期前收縮、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、 逸搏或房顫。
[0010] 上述所述的醫(yī)藥用途中，桅子苷可以制備成合適的藥物劑型口服給藥或注射給 藥，其適用對(duì)象可以為人或其他恒溫動(dòng)物。當(dāng)適用對(duì)象為人時(shí)，桅子苷的用量?jī)?yōu)選為〇. Img/ kg · d~50mg/kg · d，進(jìn)一步優(yōu)選為lmg/kg · d~20mg/kg · d。對(duì)于本發(fā)明治療心律失常 的藥物的給藥時(shí)間和給藥次數(shù)需要根據(jù)病情的具體診斷結(jié)果而定，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員掌 握的技術(shù)范圍之內(nèi)。
[0011] 上述所述的醫(yī)藥用途中，根據(jù)動(dòng)物病情以及用藥部位可以將桅子苷制備成合適的 藥物制劑以方便用藥，如桅子苷可以開發(fā)成口服制劑或注射制劑方便患者的使用，其中所 述口服制劑可以為片劑、膠囊劑或顆粒劑；所述注射制劑可以為其注射液、大輸液、凍干粉 針等。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明人所進(jìn)行的藥理實(shí)驗(yàn)顯示，桅子苷在治療心律失常方面的治療效果顯 著優(yōu)于桅子苷元，由于桅子苷在口服給藥時(shí)，部分桅子苷會(huì)在腸道內(nèi)代謝為桅子苷元，使得 桅子苷的藥物治療活性下降，因此本發(fā)明桅子苷用于心律失常治療時(shí)更優(yōu)選將桅子苷制備 成注射制劑用藥。當(dāng)桅子苷制備成注射液時(shí)，藥物可接受的載體可以為注射用水、氯化鈉、 檸檬酸鈉、檸檬酸、甘油、乙醇、丙二醇等。上述所述桅子苷注射液還可以根據(jù)藥物的性質(zhì) 加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑 等，其中所述增溶劑為聚乙二醇400、吐溫-80中的任意一種或兩種。當(dāng)桅子苷制備成大輸 液時(shí)，所述的桅子苷的大輸液為其5%的葡萄糖溶液或其0. 9%的氯化鈉水溶液。
[0013] 上述藥物制劑的制備方法均可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員制備該種劑型常規(guī)使用制備 方法制得。上述藥物制劑中，每一制劑單位中含有桅子苷的含量為Img~1500mg。
[0014] 本發(fā)明將含有桅子苷的藥物制劑用于心律失常治療，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下技 術(shù)優(yōu)勢(shì)：
[0015] 1)本發(fā)明通過(guò)多種心律失常模型證實(shí)了桅子苷在治療心律失常方面療效確切， 其對(duì)于烏頭堿誘發(fā)大鼠室性心律失常模型、結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支再灌注誘發(fā)心律失 常、哇巴因誘發(fā)豚鼠心律失常均能顯著延遲室性早搏時(shí)間，治療效果不僅優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥 物胺碘酮，更顯著優(yōu)于桅子苷元。
[0016] 2)本發(fā)明用于心律失常的治療藥物桅子苷屬于從天然藥物中提取得到的活性成 分，其毒副作用遠(yuǎn)小于現(xiàn)有的化學(xué)治療藥物，特別是對(duì)于肝臟以及心血管系統(tǒng)的影響更小， 其可以大幅度提高心律失?；颊叩挠盟幰?