可吸收鐵基合金支架的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于可降解植入醫(yī)療器械領(lǐng)域，涉及可在預(yù)定時(shí)段內(nèi)快速、可控降解的可 吸收鐵基合金支架。
【背景技術(shù)】
[0002] 當(dāng)前，植入醫(yī)療器械通常采用金屬及其合金、陶瓷、聚合物和相關(guān)復(fù)合材料制成。 其中，金屬材料以其優(yōu)越的力學(xué)性能，如高強(qiáng)度、高韌性等，尤為受人青睞。
[0003] 鐵作為人體內(nèi)的重要元素，參與到諸多生物化學(xué)過程中，如氧的搬運(yùn)。Peuster M 等采用激光雕刻方法制成的、與臨床使用的金屬支架形狀相似的易腐蝕性純鐵支架，植入 到16只新西蘭兔的降主動脈處。此動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在6-18個(gè)月內(nèi)沒有血栓并發(fā)癥，亦 無不良事件發(fā)生，病理檢查證實(shí)局部血管壁無炎癥反應(yīng)，平滑肌細(xì)胞無明顯增殖，初步說明 可降解鐵支架具有良好的應(yīng)用前景。但該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，純鐵在體內(nèi)環(huán)境下的腐蝕速率較 慢，需要改進(jìn)。各種提高鐵腐蝕速度的技術(shù)已不斷被開發(fā)，包括合金化和改變其金相血管的 方法。
[0004] 可降解聚酯主要包括聚乳酸（polylactic acid, PLA)、聚乙醇酸（polyglycolic acid，PGA)、聚乳酸乙醇酸（poly(lactic acid-co-glycolic acid)，PLGA)、聚己內(nèi)酯 (polycaprolactone，PCL)等。該類聚合物具有優(yōu)良的生物相容性和生物可吸收性，已被廣 泛地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)工程材料，如手術(shù)縫合線、骨科固定、及血管修復(fù)材料、藥物控制釋放 體系等。其中，Biosensor公司的Biomatrix藥物洗脫支架以316L不銹鋼為基體，PLA為藥 物載體，搭載Biolimus藥物，該聚合物涂層可在6-9個(gè)月內(nèi)完成降解；Boston Scientific 公司的Synergy藥物洗脫支架采用Pt-Cr合金為基體，PLGA為藥物載體，搭載Everolimus 藥物，該聚合物涂層可在4個(gè)月內(nèi)完成降解。目前有很多公司采用降解速度慢的聚左旋乳 酸（PLLA)制作全降解血管支架，其吸收周期在2-3年。從以上例舉可以看出，不同的可降 解聚酯有不同降解吸收周期。
[0005] 有報(bào)道指出，若在鐵基合金(包括純鐵與醫(yī)用鐵基合金）支架表面涂覆可降解聚酯 類涂層，該可降解聚酯類涂層在人體內(nèi)的降解過程中會產(chǎn)生帶有羧基的產(chǎn)物，使得植入位 置附近的局部微環(huán)境的PH值下降，形成局部微酸性環(huán)境，降低鐵基合金基體表面析氫反應(yīng) 的過電位，鐵基合金基體產(chǎn)生析氫腐蝕，生成降解產(chǎn)物鐵鹽。該報(bào)道認(rèn)為，通過使用可降解 聚酯作為鐵基合金基體的涂層，可以加速鐵基合金基體的析氫腐蝕速度，降低支架在降解 初期的毒性反應(yīng)，利于內(nèi)皮細(xì)胞在支架表面的快速內(nèi)皮化。但該局部微酸環(huán)境和析氫腐蝕 并未得到業(yè)內(nèi)證實(shí)，該報(bào)道也未涉及可降解聚合物降解與鐵基體之間腐蝕的匹配性。
[0006] 人體血管為含水體系，鐵基合金在該環(huán)境下可發(fā)生吸氧腐蝕，生成Fe (OH)2，同步 Fe(OH)2迅速氧化生成Fe(OH)3沉淀(如公式I. 1和1.2所示)。而Fe(OH)2和Fe(OH)3S 水不溶物，其在人體中的代謝主要通過細(xì)胞吞噬及微量電離Fe離子等方式實(shí)現(xiàn)，代謝吸收 慢。同時(shí)，腐蝕產(chǎn)物包裹在鐵植入物周圍，會阻礙O 2擴(kuò)散至Fe周圍，降低腐蝕速度，不利于 鐵的進(jìn)一步代謝吸收。
[0007] 2Fe+2H20+02=2Fe(0H)2 丨 （公式 I. I)
[0008] 4Fe (OH) 2+02+2H20=4Fe (OH) 3 丨 （公式 I. 2)
[0009] 我們早期實(shí)驗(yàn)表明，在腐蝕環(huán)境中通氮去氧后，腐蝕速度大大降低。所以，我們認(rèn) 為，在人體內(nèi)鐵腐蝕并非如前述報(bào)道認(rèn)為的析氫腐蝕，吸氧腐蝕是最可能或最主要的反應(yīng)。 [0010] 我們早期實(shí)驗(yàn)和理論研究還表明，可降解聚酯在降解過程中產(chǎn)生帶有羧基的產(chǎn) 物，能與Fe2+配位形成配位化合物，如乳酸亞鐵、醋酸亞鐵、甘氨酸亞鐵等(如公式2. 1和2. 2 所示)，該類腐蝕產(chǎn)物為水溶性鐵鹽，能快速被人體吸收。同時(shí)，水溶性鐵鹽可在體液中擴(kuò) 散至人體其它位置，鐵植入物周圍沒有固體產(chǎn)物阻礙鐵與O 2的直接接觸，可以加快Fe的腐 蝕。
[0011] R1C00R2+H20=R1C00H+R 20H (公式 2.1)
[0012] Fe (OH) 2+2RC0(T= (RCOO) 2Fe+2〇r (公式 2. 2 )
[0013] 可降解聚酯雖然可以加速鐵基合金腐蝕，并通過提供局部乳酸根離子的存在，提 高鐵離子濃度，但其降解速度和鐵基合金的腐蝕速度是否匹配影響最終腐蝕產(chǎn)物的形態(tài)和 鐵腐蝕周期長度。具體而言，當(dāng)腐蝕速度過快時(shí)，會影響該鐵基合金支架植入后早期(如3 個(gè)月）的結(jié)構(gòu)完整性和力學(xué)性能，且如果鐵離子釋放超過了血管的吸收能力，則腐蝕形成的 鐵會在植入位置一定距離外的周邊血管內(nèi)再次沉積為固體鐵銹，而在人體長期存留。當(dāng)腐 蝕速度不足時(shí)，可降解聚酯對鐵腐蝕速度提升有限，導(dǎo)致鐵基合金支架降解周期較長，如對 于冠脈支架而言，在植入1年后3年內(nèi)仍不能完全降解并被吸收，對于外周血管支架而言， 在植入2年后4年內(nèi)仍不能完全降解并被吸收，則難以凸顯鐵基合金支架可降解吸收的特 性。另外，鐵基合金基體的腐蝕周期與可降解聚酯的降解周期是否匹配，也嚴(yán)重影響鐵支架 整體降解周期。例如，如果可降解聚酯只在鐵基合金的腐蝕早期存在并加速其腐蝕，則后期 可降解聚酯降解完成后，鐵基合金還沒有完全腐蝕掉，剩下的鐵基合金的降解速度就會較 慢并形成固體鐵銹，導(dǎo)致鐵基合金支架整體降解周期較長，可能仍然無法滿足臨床上對可 降解支架降解吸收的時(shí)間要求。
[0014] 因此，有必要提供一種可降解聚酯來匹配鐵基合金基體，獲得一種可在預(yù)定時(shí)段 內(nèi)快速、可控地降解的可吸收鐵基合金支架。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的一目的在于，選定特定的可降解聚酯涂層，將之與鐵基合金基體表面接 觸或填充在其內(nèi)部，來促進(jìn)對鐵基合金基體在人體內(nèi)快速腐蝕、速度和周期可控，達(dá)成整個(gè) 周期內(nèi)鐵基合金腐蝕速度和聚合物涂層降解速度的匹配，以使該支架植入人體后，既能在 早期起到力學(xué)支撐作用，又能逐漸降解并被人體代謝吸收，吸收過程不產(chǎn)生或少產(chǎn)生鐵的 固體腐蝕產(chǎn)物。
[0016] 本發(fā)明的另一目的在于，提供包括該可降解聚酯的可吸收鐵基合金支架。該鐵基 合金支架中的鐵基合金在該聚合物涂層的作用下，既可在預(yù)定時(shí)段內(nèi)在人體內(nèi)快速腐蝕吸 收，又能在腐蝕周期的早期時(shí)段具有對血管的支撐所要求的力學(xué)性能。
[0017] 本發(fā)明的又一目的在于，提供包括可降解聚酯涂層的可吸收鐵基合金支架。該鐵 基合金支架中的鐵基合金基體在該聚合物涂層的作用下，既可在預(yù)定時(shí)段內(nèi)在人體內(nèi)快速 腐蝕，又能在早期滿足力學(xué)性能的要求，還能在整個(gè)預(yù)定時(shí)段內(nèi)相對均勻地腐蝕，使得鐵基 合金基體腐蝕產(chǎn)物的生成速率與體內(nèi)的吸收速率一致，從而少生產(chǎn)固體產(chǎn)物，減輕固體產(chǎn) 物的堆積。優(yōu)選地，生成的鐵腐蝕產(chǎn)物能完全被吸收，不產(chǎn)生任何堆積。
[0018] 所述快速是指：對鐵基合金支架桿厚度在[30,100)微米的鐵基合金器械來說，是 植入動物體內(nèi)3個(gè)月時(shí)質(zhì)量損失在10%以上，在植入1年后3年以內(nèi)鐵基合金完全降解并 被完全吸收；對鐵基合金支架桿厚度在[100,300]微米的器械來說，是植入動物體內(nèi)3個(gè)月 時(shí)質(zhì)量損失在5%以上，在植入2年后4年內(nèi)鐵基合金完全腐蝕降解并被完全吸收。
[0019] 所述可控，是指該可降解聚酯對鐵基合金的快速腐蝕，既能保證該鐵基合金器 械在植入人體后的早期，鐵基合金仍然能保持良好的力學(xué)性能，例如，對支架桿厚度在 [30-100)微米的鐵基合金支架，所述可降解聚酯涂層厚度介于[3, 35]微米，3個(gè)月時(shí)徑向 支撐力在80kPa以上，且在植入2年后3年內(nèi)鐵基合金能夠完全降解并被完全吸收；對支架 桿厚度在[100,300)微米的鐵基合金支架，所述可降解聚酯涂層厚度介于[10,60]微米，3 個(gè)月時(shí)徑向支撐力在40kPa以上，且在植入2年后4年內(nèi)鐵基合金能夠完全降解并被完全 吸收。
[0020] 所述完全吸收，是指將本發(fā)明的可降解聚酯支架（對應(yīng)的裸鐵基合金支架質(zhì)量為 M)植入動物體內(nèi)，在預(yù)定觀察時(shí)間點(diǎn)，比如在3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年、3年甚或更長時(shí)間 后，取出支架及其所在血管，用濃硝酸將支架及其所在血管在微波消解儀中消解，用水定容 至體積V tl，測試該定容后溶液中鐵離子濃度為Ctl，如果
[0021] X < 5% M
[0022] 則該支架被完全吸收。
[0023] 測試鐵離子濃度的具體條件為：安捷倫240FS原子吸收光譜儀，波長為248. 3nm， 狹縫為〇· 2nm，乙炔為助燃?xì)?，流速?. OL/min。