輔助癌癥治療的方法
【專利說明】輔助癌癥治療的方法
[0001] 發(fā)明背景 本發(fā)明涉及在皮膚黑色素瘤完全切除之后治療對(duì)象的方法。
[0002] 皮膚黑色素瘤是所有皮膚癌中最具有攻擊性的形式。雖然它僅占所有癌癥的4%， 但在全世界它的發(fā)病率持續(xù)上升，其速度超過了所有其它癌癥（Jemal A，Siegel R，Ward E 等 Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007; 57: 43-66)。全世界預(yù)期 每年大約有132, 000人將會(huì)被診斷有黑色素瘤，且預(yù)期每年有大約37, 000人死于該疾病 (世界衛(wèi)生組織（WHO). Skin cancers. -In Uhraviolet radiation and 化〇 INTERSUN Programme. 2012 年 2 月 7 日檢索）。
[0003] 手術(shù)切除是局部黑色素瘤的治療選擇，并通常導(dǎo)致早期（I和II)疾病的治愈， 對(duì)于I期疾病有90%的長期（10年）生存率任alch等，F(xiàn)inal Version of 2009 AJCC Melanoma Staging and Classification. J Clin Oncol. 2009; 27:6199-6206)。但是， 具有> 1mm的淋己結(jié)轉(zhuǎn)移，包括僅通過前哨淋己結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)的那些轉(zhuǎn)移的患者，在確定性 手術(shù)（definitive surgery)之后具有局部和遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)二者的高風(fēng)險(xiǎn)，該是因?yàn)榘l(fā)病時(shí)常 常存在遠(yuǎn)端微轉(zhuǎn)移疾病化irkwood 等 Hi曲-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage II-III melanoma: Results of Intergroup Trial E1694/S9512/C509801. / C7i/?化co7 2001;19: 2370-80; Van A化ooi 等 Long-term follow-up of patients with minimal sentinel node tumor burden ?0. 1mm) according to Rotterdam criteria: A study of the EORTC Melanoma Group. J Clin Oncol, 2009; 27:15s (suppl油str 9005)。該些患者中的大約半數(shù)最終將死 于轉(zhuǎn)移性疾病（Markovic SN,等 Malignant melanoma in the 21st cen1:ury, part 2: staging, prognosis and treatment. Mayo Clin. Proc. 2007; 82: 490 - 513)，而且， 還要考慮不受控制的復(fù)發(fā)的發(fā)病率。因此，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的患者，需要有效的輔助治療來預(yù)防 原發(fā)腫瘤手術(shù)切除后的疾病復(fù)發(fā)。
[0004] 雖然近來在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的新的治療上已經(jīng)取得了重大的進(jìn)展，輔助治療 (adjuvant setting)的治療選擇仍然很有限。許多試劑被評(píng)估為是用于黑色素瘤輔助 治療的潛在的治療方法，但是幾乎所有都被證明是幾乎沒有或沒有益處的（Schuchter L. Adjuvant Interferon Therapy for Melanoma: High-Dose, Low-Dose, No Dose, Which Dose? J Clin Oncol 2004; 22:7-10)。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（The 化tional Comprehensive Cancer Network (NCCN))的黑色素瘤治療指南推薦臨床試驗(yàn)、觀察和干擾 素作為黑色素瘤輔助治療的H個(gè)治療選擇，且臨床試驗(yàn)為首選（化tional Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Melanoma. NCCN, Ft. Washington, PA; 2012)。雖然目前高劑量的干擾素是唯一被批準(zhǔn)用于黑色素 瘤輔助治療的治療方法，但它并沒有被普遍接受作為治療標(biāo)準(zhǔn)。圍繞著值得懷疑的生存益 處、嚴(yán)重毒性的高發(fā)、和對(duì)于具有更多疾病的患者的微不足道的益處的越來越多的證據(jù)，使 得它對(duì)于大多數(shù)患者和臨床醫(yī)生來說是一種缺乏吸引力的治療方法（Schuchter, 2004)。 因此，需要有在輔助治療中具有可接受的安全性的更有效的治療方法。
[000引發(fā)明簡述 本發(fā)明提供向之前診斷為黑色素瘤并已切除的患者提供輔助治療的方法，包括給該樣 的患者施用治療有效量的達(dá)拉非尼（d油rafenib)和曲美替尼（trametinib)，施用一段時(shí) 間使得足W增加無復(fù)發(fā)生存（RF巧。
[0006] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，提供在黑色素瘤切除之后增加無復(fù)發(fā)生存（RF巧的 方法，包括施用a)達(dá)拉非尼（d油rafenib)和b)曲美替尼（trametinib)。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供達(dá)拉非尼和曲美替尼的組合，用于在黑色素 瘤切除之后增加無復(fù)發(fā)生存（RF巧。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，患者之前診斷為III期黑色素瘤(原發(fā)腫瘤已切 除)。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，患者之前診斷為BRAF V600突變陽性黑色素瘤(其 已切除)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，患者具有III期BRAF V600-突變陽性黑色素瘤(其已切 除)。
[0010] 發(fā)明詳述 RAS/RAF/MEK/ERK途徑（即MAP激酶途徑）是許多人癌癥，包括黑色素瘤中的關(guān)鍵增 殖途徑。BRAF中的致癌突變通過MEK1和MEK2進(jìn)行信號(hào)傳遞，且它的發(fā)生是早期事件。本 研究將評(píng)價(jià)兩種小分子、口服試劑、達(dá)拉非尼和曲美替尼的組合。達(dá)拉非尼是人野生型BRAF 和CRAF酶W及突變體形式BRAFV600E、BRAFV600K和BRAFV600D的強(qiáng)效的和選擇性RAF 激酶抑制劑。達(dá)拉非尼的作用模式與H磯酸腺巧（ATP)結(jié)合的競爭性抑制一致。與此相 反，曲美替尼是MEK1和MEK2的可逆的、高度選擇性的變構(gòu)抑制劑。曲美替尼對(duì)于ATP來說 是非競爭性的，并抑制MEK活化和激酶活性二者。由于BRAF和MEK在同一條途徑中，并且 由于MEK是活化的BRAF和存在BRAF抑制時(shí)可被激活的其它激酶的底物，同時(shí)抑制兩個(gè)蛋 白而不是單獨(dú)進(jìn)行可W提供更有效的途徑抑制，并且還減少了發(fā)生抗性的可能性。
[0011] 用BRAF和MEK抑制劑組合的初步的臨床經(jīng)驗(yàn)，連同在細(xì)胞系、小鼠異種移植、和 大鼠安全性模型中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，表明與單獨(dú)用BRAF抑制劑進(jìn)行治療相比，在效力和減少毒 性，例如在增殖性皮膚病變的減少或含有RAS突變的細(xì)胞的生長刺激的減少上的增強(qiáng)的效 果。
[001引本文使用的術(shù)語"達(dá)拉非尼"指由式（II)結(jié)構(gòu)表示的B-Raf抑制劑：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 向之前診斷為黑色素瘤的患者提供輔助治療的方法，所述黑色素瘤已切除，包括給 包括給這樣的患者施用治療有效量的達(dá)拉非尼和曲美替尼的步驟，所述施用持續(xù)足以增加 無復(fù)發(fā)生存（RFS)的一段時(shí)間。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中以150mg的量一天兩次施用達(dá)拉非尼。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中以2 mg的量一天一次施用曲美替尼。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述患者之前診斷為III期黑色素瘤，所述黑色素瘤已切 除。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中患者之前診斷為BRAF V600突變陽性黑色素瘤，所述BRAF V600突變陽性黑色素瘤已切除。
6. 在黑色素瘤切除之后增加患者的無復(fù)發(fā)生存（RFS)的方法，包括施用a)達(dá)拉非尼 和b)曲美替尼。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述黑色素瘤是BRAF V600突變陽性。
8. 組合物，其包含達(dá)拉非尼和曲美替尼的組合，用于在黑色素瘤切除之后增加患者的 無復(fù)發(fā)生存（RFS)。
【專利摘要】本發(fā)明提供向人患者提供輔助治療的方法，包括給這樣的患者施用治療有效量的達(dá)拉非尼和曲美替尼，施用持續(xù)足以增加無復(fù)發(fā)生存(RFS)的一段時(shí)間。
【IPC分類】A61K31-519, A61P35-00, A61K31-506
【公開號(hào)】CN104582706
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380046144
【發(fā)明人】拉克雷 S., F. 列波維奇 P.
【申請(qǐng)人】葛蘭素史克有限責(zé)任公司
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2013年8月30日
【公告號(hào)】CA2882437A1, EP2892535A1, US20150216868, WO2014039375A1