專利名稱：制備n的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以經(jīng)濟(jì)方式工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)高質(zhì)量的通式(2)(以后也稱作賴諾普利(2))的N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸的方法。N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸(2)(賴諾普利)是一種可用作抗高血壓藥物的非常有用的化合物。
技術(shù)背景賴諾普利(2)可通過(guò)水解式(1)的N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸方便地制得 其中R代表烷基，在水存在下使用一種堿，然后用一種酸中和水解混合物中所有的堿性成份。然而，這時(shí)必須從大量共存的鹽(水解產(chǎn)生的三氟乙酸鹽和由使用的堿和酸形成的鹽)中分離出賴諾普利(2)。
關(guān)于這點(diǎn)，例如EP 168769或J.Org.Chem.，53，836-844(1988)中公開(kāi)的方法包括用氫氧化鈉水解N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸，用鹽酸酸化水解混合物，經(jīng)離子交換柱處理，除去所有產(chǎn)生的共存物質(zhì)如氯化鈉、三氟乙酸和/或其鈉鹽，濃縮含有機(jī)堿的洗脫液(洗脫液為氨水或吡啶-水)，用鹽酸調(diào)節(jié)該濃縮液至等電點(diǎn)，并使賴諾普利(2)從最終的水-乙醇混合溶液中結(jié)晶來(lái)回收，所述混合溶液中含有在上面調(diào)節(jié)至等電點(diǎn)時(shí)形成的胺鹽。
然而，上述方法中，不僅操作復(fù)雜，而且產(chǎn)率低，因?yàn)楸仨毻ㄟ^(guò)離子交換處理除去大量鹽，并且洗脫液稀釋，因此需要大規(guī)模的設(shè)備，由于濃縮洗脫液而浪費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間和大量熱能。而且，需處理的廢水(包括離子交換柱再生處理產(chǎn)生的那部分廢水)量巨大。另外，離子交換柱存在潛在的嚴(yán)重問(wèn)題，即，各種微生物極易在其中生長(zhǎng)。從這些和其它的缺點(diǎn)考慮，很難說(shuō)上面的方法在工業(yè)生產(chǎn)方面具備優(yōu)勢(shì)。
另一個(gè)實(shí)施例中，如在日本專利公報(bào)平-08-153497中所揭示的，例如用氫氧化四丁基銨(有機(jī)堿)水解N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸，然后用三氟乙酸(有機(jī)酸)中和水解混合物，因此僅形成一種有機(jī)鹽，即三氟乙酸四丁基銨作為鹽組分，而賴諾普利(2)可通過(guò)在等電點(diǎn)，在所有有機(jī)鹽存在下使其從混合溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶來(lái)回收，上述混合溶劑系統(tǒng)包括水和乙醇。
然而，從經(jīng)濟(jì)、安全和工業(yè)生產(chǎn)方面考慮，很難說(shuō)上面方法具備優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樾枋褂脤ｉT(mén)的試劑如氫氧化四丁基銨和三氟乙酸。
因此，已知現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域中沒(méi)有能以簡(jiǎn)單有效和具備工業(yè)優(yōu)勢(shì)的方式從上述鹽中分離N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸(2)。
為此目的，本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)單有效和具備工業(yè)優(yōu)勢(shì)的方法，用于分離通過(guò)堿水解N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸以及的隨后中和反應(yīng)混合物形成的鹽和Lisinpril(2)。
發(fā)明概述首先本發(fā)明人研究了這種方法的可行性，所述方法包括用無(wú)機(jī)堿氫氧化鈉水解N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸、用無(wú)機(jī)酸(鹽酸)或有機(jī)酸(三氟乙酸)中和該反應(yīng)混合物、形成氯化鈉的無(wú)機(jī)鹽或三氟乙酸鈉的有機(jī)鹽、使N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸從溶劑系統(tǒng)(如水或乙醇)中結(jié)晶來(lái)回收，同時(shí)使所述大量鹽仍溶解在該溶劑系統(tǒng)中。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)賴諾普利(2)晶體的回收率以及鹽的除去量都不能令人滿意。還發(fā)現(xiàn)這類鹽的大量存在阻礙賴諾普利(2)的成核作用以及晶體生長(zhǎng)，并由于晶體性能變差而降低了可過(guò)濾性。因此發(fā)現(xiàn)這種方法具有其局限性。
然而，當(dāng)降低鹽濃度使賴諾普利(2)結(jié)晶時(shí)，顯示對(duì)上述方面的改進(jìn)趨勢(shì)。預(yù)先降低鹽濃度是必須的，并且有助于通過(guò)結(jié)晶回收賴諾普利(2)。對(duì)這一觀點(diǎn)進(jìn)一步廣泛深入的研究后，本發(fā)明人相信，從消除兩種不同類型的鹽考慮，即消除通過(guò)由水解產(chǎn)生的三氟乙酸和用于水解的無(wú)機(jī)堿形成的有機(jī)酸鹽以及在中和時(shí)由使用的無(wú)機(jī)堿和無(wú)機(jī)酸形成的無(wú)機(jī)鹽，可根據(jù)諸如在溶劑中的溶解度以及與賴諾普利(2)的相互作用等性能，對(duì)每種鹽選擇各自最佳的分離方法。
因此，本發(fā)明提供了從通式(1)的N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸制備通式(2)的N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸的方法， 其中R代表烷基，所述方法包括下列步驟第一步N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)用無(wú)機(jī)堿在溶劑系統(tǒng)中堿水解，所述溶劑系統(tǒng)選自由水和親水性有機(jī)溶劑組成的混合溶液或水，每摩爾上述化合物(1)使用n摩爾當(dāng)量(n≥3)的無(wú)機(jī)堿，第二步用無(wú)機(jī)酸中和水解產(chǎn)物，無(wú)機(jī)酸量為(n-1)至n摩爾當(dāng)量(n≥3)，通過(guò)使無(wú)機(jī)鹽從適于降低該無(wú)機(jī)鹽溶解度的溶劑系統(tǒng)中沉淀，除去由反應(yīng)混合物中上述無(wú)機(jī)堿和無(wú)機(jī)酸形成的無(wú)機(jī)鹽，上述溶劑系統(tǒng)選自親水性有機(jī)溶劑、由水和親水性有機(jī)溶劑組成的混合溶劑、或水，第三步除去無(wú)機(jī)鹽后，使存在于該混合物中的賴諾普利(2)在其等電點(diǎn)從溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶出來(lái)，所述溶劑系統(tǒng)選自親水性有機(jī)溶劑、由水和親水性有機(jī)溶劑組成的混合溶劑、或水。
從而以晶體形式回收賴諾普利(2)，同時(shí)保留主要包括源自三氟乙酸的有機(jī)鹽的鹽類仍溶解在母液中。
本發(fā)明方法可以簡(jiǎn)單有效的方式從含賴諾普利(2)和鹽的混合物中分離和回收降低了鹽含量的賴諾普利(2)。
本發(fā)明的詳細(xì)描述第一步驟中，在選自由水和親水性有機(jī)溶劑組成的混合溶劑或水的溶劑系統(tǒng)中，每摩爾N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)使用n摩爾當(dāng)量(n≥3)的無(wú)機(jī)堿進(jìn)行水解。
通式(1)中 (R是烷基)，它代表N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸，R是在堿性條件下可水解的基團(tuán)，較好是烷基，更好是含1-4個(gè)碳原子的烷基，最好是乙基。
供使用的N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)可通過(guò)例如日本專利公報(bào)平-01-254651、日本專利公報(bào)平-05-201882、EP 168769或J.Org.Chem.，53，836-844(1988)中所述的方法制得。
用于水解N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸的無(wú)機(jī)堿未具體限制，但可包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物和碳酸鹽。這類堿的具體例子有，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鎂和氫氧化鈣。也可以使用其它的無(wú)機(jī)堿。優(yōu)選其中的堿性鈉化合物和堿性鉀化合物。從可操作性考慮，這些堿宜以水溶液形式使用，其濃度為5-50％(重量)，20-48％(重量)為宜。這些堿可以單獨(dú)使用，或兩種或多種組合使用。例如，第一步可使用1摩爾當(dāng)量的碳酸氫鈉和(n-1)摩爾當(dāng)量(n≥3)的氫氧化鈉。
要求使用n摩爾當(dāng)量的無(wú)機(jī)堿進(jìn)行N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)的水解。通常，堿的用量不小于相當(dāng)于3摩爾當(dāng)量(n≥3)N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)。可以一開(kāi)始立刻加入所有的無(wú)機(jī)堿，或逐步或分批加入，使反應(yīng)混合物最終pH保持在預(yù)定值，或在水解期間逐步變化。反應(yīng)混合物最終的pH宜為12或更高。
雖然一般可在含水系統(tǒng)中進(jìn)行水解，也可以在由水和親水性有機(jī)溶劑組成的混合溶劑中進(jìn)行水解，該混合溶劑中可含有其它有機(jī)溶劑，其含量不產(chǎn)生不良作用。對(duì)所含親水性有機(jī)溶劑沒(méi)有具體限制。一般為含1-4個(gè)碳原子的一元醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和叔丁醇，這種情況下，在表示N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸的通式(1)中的R宜為和所述醇中相同的烷基。使用乙醇更好，這種情況下，通式(1)中的R宜為乙基。當(dāng)使用水和親水性有機(jī)溶劑組成的混合溶劑，尤其是水和上述醇類組成的混合溶劑時(shí)，其重量混合比例一般為1∶1至1∶99，1∶1至1∶9為宜，1∶1至1∶7更好。
關(guān)于水解步驟中的操作溫度，不需要特別高的溫度。實(shí)際進(jìn)行反應(yīng)的溫度一般在不比該溶劑系統(tǒng)凍結(jié)溫度高70℃，較好不超過(guò)60℃的溫度下，即較好為0-50℃，約為30℃更好。
第二步中，用無(wú)機(jī)酸中和第一步的反應(yīng)混合物，無(wú)機(jī)酸量為(n-1)至n摩爾當(dāng)量(n≥3)，由上面的無(wú)機(jī)堿和無(wú)機(jī)酸制得的混合物中形成的無(wú)機(jī)鹽可通過(guò)使其從溶劑系統(tǒng)沉淀來(lái)除去，該溶劑系統(tǒng)適合于降低該無(wú)機(jī)鹽的溶解度，可選自親水性有機(jī)溶劑、水和親水性有機(jī)溶劑組成的混合溶劑、或水。
用于中和的無(wú)機(jī)酸量相當(dāng)于在第一步水解N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸中使用的無(wú)機(jī)堿量(n摩爾當(dāng)量)的(n-1)摩爾當(dāng)量。這是因?yàn)樵谒馊阴；鶗r(shí)消耗了1摩爾無(wú)機(jī)堿，產(chǎn)生的三氟乙酸和無(wú)機(jī)堿形成了有機(jī)酸鹽。因此，當(dāng)使用該量的無(wú)機(jī)酸時(shí)，除了由三氟乙酸和無(wú)機(jī)堿形成的1摩爾當(dāng)量的有機(jī)酸鹽外還形成(n-1)摩爾的無(wú)機(jī)鹽，因此使用的無(wú)機(jī)堿組分全部被中和形成鹽。這種情況下，混合物的pH在賴諾普利(2)等電點(diǎn)的附近，pH一般約為5.2±0.4。
對(duì)使用的無(wú)機(jī)酸沒(méi)有具體限制，從可行性考慮優(yōu)選強(qiáng)酸。因此優(yōu)選鹽酸和硫酸，尤其是鹽酸。這些無(wú)機(jī)酸可以單獨(dú)使用，或兩種或多種組合使用。雖然可以使用這些無(wú)機(jī)酸本身，但可以使用由含水介質(zhì)稀釋制得的溶液。
當(dāng)使用酸性強(qiáng)于三氟乙酸的無(wú)機(jī)酸，尤其是鹽酸時(shí)，有利于酸化進(jìn)行到超過(guò)等電點(diǎn)程度，根據(jù)使用的無(wú)機(jī)堿量(n摩爾當(dāng)量)，無(wú)機(jī)酸量用量在大于(n-1)至最多n摩爾當(dāng)量范圍，從而形成和使用的無(wú)機(jī)酸組分相同摩爾當(dāng)量的無(wú)機(jī)鹽。這種情況下，不涉及與無(wú)機(jī)堿組分形成鹽的三氟乙酸量增加，因此混合物的pH小于賴諾普利(2)的等電點(diǎn)。
反之，當(dāng)無(wú)機(jī)酸用量超出不小于(n-1)摩爾當(dāng)量至n摩爾當(dāng)量范圍時(shí)，或使用酸性小于三氟乙酸的無(wú)機(jī)酸，其量大于(n-1)摩爾當(dāng)量但不大于n摩爾當(dāng)量時(shí)，在該步驟不能除去全部的無(wú)機(jī)堿組分或無(wú)機(jī)酸組分，而有部分保留，在下一步通過(guò)結(jié)晶回收賴諾普利(2)的步驟中，會(huì)需要進(jìn)一步的中和并會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，例如這種情況下形成的鹽會(huì)污染所需的晶體，或使所需產(chǎn)品的結(jié)晶性變差。
上面的過(guò)程中，對(duì)加入全部無(wú)機(jī)酸所耗時(shí)間沒(méi)有特別的限制，但是一般不小于15分鐘，通常不小于20分鐘，較好的不小于30分鐘，從生產(chǎn)效率等考慮，一般不超過(guò)20小時(shí)，通常不超過(guò)10小時(shí)，較好的不超過(guò)5小時(shí)。
對(duì)適合于降低無(wú)機(jī)鹽溶解度，并能使其在中和產(chǎn)生的混合物中形成沉淀的溶劑系統(tǒng)，使用親水性有機(jī)溶劑作為不良溶劑是有效的，由親水性有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑系統(tǒng)，或由親水性有機(jī)溶劑代替這類介質(zhì)也是可行的。對(duì)這樣考慮選擇的有機(jī)溶劑沒(méi)有特別的限制，但是具體包括含1-4個(gè)碳原子的一元醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和叔丁醇；丙酮、四氫呋喃、乙腈等。也可以使用其它親水性有機(jī)溶劑。對(duì)痕量溶劑帶入最終產(chǎn)品的情況，為使對(duì)人體可能的不良作用最小，優(yōu)選含1-4個(gè)碳原子的一元醇，尤其是乙醇。這些溶劑可以單獨(dú)使用，或兩種或多種組合使用。通過(guò)從水中沉淀也可以除去某些無(wú)機(jī)鹽。
不能具體規(guī)定在上面過(guò)程中使用的親水性有機(jī)溶劑的量，因?yàn)樵摿咳Q于使用的親水性有機(jī)溶劑的種類以及要去除的無(wú)機(jī)鹽種類。當(dāng)使用有機(jī)溶劑作為對(duì)無(wú)機(jī)鹽的不良溶劑時(shí)，例如，當(dāng)增加有機(jī)溶劑的百分?jǐn)?shù)時(shí)無(wú)機(jī)鹽的去除百分?jǐn)?shù)提高。從這點(diǎn)考慮，水和親水性有機(jī)溶劑的重量比值一般為4∶1至1∶99，1∶1至1∶99為宜，3∶7至1∶99更好。有些無(wú)機(jī)鹽也可以從水中沉淀。這樣的無(wú)機(jī)鹽的具體例子有硫酸鉀和硫酸鈣。可根據(jù)在水和有機(jī)溶劑中的溶解度(可參考本領(lǐng)域有關(guān)的專著等，或根據(jù)簡(jiǎn)單的試驗(yàn))選擇無(wú)機(jī)鹽種類。通過(guò)選擇無(wú)機(jī)堿和無(wú)機(jī)酸的組合形成選擇的無(wú)機(jī)鹽種類。
當(dāng)無(wú)機(jī)鹽迅速形成沉淀時(shí)，賴諾普利(2)需要較長(zhǎng)的時(shí)刻用于成核與結(jié)晶生長(zhǎng)，因此可以使無(wú)機(jī)鹽先行沉淀，以分離和除去。而且，最好選擇更合適的條件；例如，宜保持較低的溫度，如0-30℃。
上面過(guò)程中，更好和更有效的是使用酸性強(qiáng)于三氟乙酸的無(wú)機(jī)酸用于中和，其量為相當(dāng)于無(wú)機(jī)堿(n)摩爾當(dāng)量的大于(n-1)至最多n摩爾當(dāng)量，從而將酸化進(jìn)行至超過(guò)等電點(diǎn)的程度。特別是在此范圍，增加使用的無(wú)機(jī)酸量可增強(qiáng)這種作用，最好使用和無(wú)機(jī)堿相同摩爾當(dāng)量(n摩爾當(dāng)量)的無(wú)機(jī)酸。這樣，可以使無(wú)機(jī)酸先行沉淀，隨后通過(guò)過(guò)濾分離，沒(méi)有或幾乎沒(méi)有賴諾普利(2)的沉淀，因此降低賴諾普利(2)的成核與晶體生長(zhǎng)的速率，改善其溶解度。
該步驟產(chǎn)生的混合物形成的無(wú)機(jī)鹽沉淀物可通過(guò)常規(guī)的固-液分離方法如離心分離或加壓過(guò)濾，以簡(jiǎn)單方便的方式分離/除去。
第三步驟中，排除無(wú)機(jī)鹽后，存在于制得的混合物中的賴諾普利(2)在其等電點(diǎn)從親水性有機(jī)溶劑、由水和親水性有機(jī)溶劑組成的混合溶劑、或水中結(jié)晶，回收賴諾普利(2)晶體，同時(shí)使大多數(shù)為來(lái)自三氟乙酸的有機(jī)鹽保持溶解在母液中。
在第二步除去無(wú)機(jī)鹽后制得的混合物中存在的賴諾普利(2)在等電點(diǎn)條件下結(jié)晶時(shí)，如果該混合物由于使用了(n-1)摩爾當(dāng)量的無(wú)機(jī)酸而在前一步驟的中和階段已處于等電點(diǎn)，一般不需要特別的處理。當(dāng)該混合物由于使用大于(n-1)摩爾當(dāng)量至n摩爾當(dāng)量的無(wú)機(jī)酸而處于超過(guò)等電點(diǎn)的酸化條件時(shí)，明智的方法是使用堿來(lái)達(dá)到等電點(diǎn)，以提高賴諾普利(2)結(jié)晶百分?jǐn)?shù)。在這一過(guò)程中，這種堿的用量一般為[(使用的無(wú)機(jī)酸摩爾當(dāng)量數(shù))-(n-1)]摩爾當(dāng)量。這種情況下，如上所述中和形成的鹽主要包括來(lái)自三氟乙酸的有機(jī)鹽，因此可以使賴諾普利(2)有效地結(jié)晶，隨后有效地分離和回收，而上面的鹽以溶解于用于結(jié)晶賴諾普利(2)的結(jié)晶溶劑的狀態(tài)保留。
用于調(diào)節(jié)混合物至等電點(diǎn)的堿沒(méi)有具體的限制，但可以選自在第一步水解步驟中使用的無(wú)機(jī)堿。另外，堿金屬的碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀以及堿土金屬碳酸鹽如碳酸鎂和碳酸鈣也是適用的。而且，還可以使用氨水和有機(jī)堿，例如胺類如三乙胺和吡啶。然而，優(yōu)選鈉的堿性化合物和鉀的堿性化合物。這些物質(zhì)可以單獨(dú)使用，或兩種或多種組合使用。
該步驟使用的用于賴諾普利(2)的結(jié)晶溶劑例如是水、親水性有機(jī)溶劑、或它們的混合物。具體而言，從提高三氟乙酸和堿形成的有機(jī)酸鹽的去除率以及賴諾普利(2)的結(jié)晶性考慮，優(yōu)選使用水和親水性有機(jī)溶劑組成的混合溶劑。使用的親水性有機(jī)溶劑可以被一種選自第二步驟中使用的親水性有機(jī)溶劑所取代。然而，優(yōu)選使用和第二步驟相同的溶劑系統(tǒng)，因?yàn)檫@樣使用簡(jiǎn)單而經(jīng)濟(jì)。用水代替親水性有機(jī)溶劑也是可行和優(yōu)選的。
不能具體規(guī)定進(jìn)行結(jié)晶的賴諾普利(2)濃度，因?yàn)樵摑舛热Q于操作溫度、使用的堿的種類及其量、結(jié)晶溶劑的組成以及共存鹽的濃度，為進(jìn)一步提高該結(jié)晶階段的結(jié)晶產(chǎn)率，較好的應(yīng)使該溶液有盡可能高的濃度。然而，從防止晶體被鹽污染的角度考慮，濃度不能太高也很重要。實(shí)際上濃度下限較好的設(shè)定在不小于5％，更好的不小于10％，而其上限較好的設(shè)定在不大于40％，更好的不大于30％。通常在約10-25％的濃度下進(jìn)行結(jié)晶。
從促進(jìn)良好的晶體生長(zhǎng)考慮，在賴諾普利(2)結(jié)晶時(shí)共存于混合物中的鹽主要包含來(lái)自三氟乙酸的有機(jī)鹽的濃度也很重要。盡管該濃度取決于操作濃度、溫度和方法，以及共存的中性鹽種類，因此一般不能確定該濃度，但是該鹽濃度一般不超過(guò)15％(重量)，較好的不超過(guò)10％(重量)，更好的不超過(guò)8％(重量)。
不能具體列出賴諾普利(2)結(jié)晶時(shí)的溫度，因?yàn)樵摐囟热Q于結(jié)晶溶劑的組成、方法和其它因素。然而實(shí)際上第三步驟在不超過(guò)結(jié)晶溶劑沸點(diǎn)但在溶劑不會(huì)凍結(jié)的溫度下進(jìn)行。雖然不需要很高的溫度，升高結(jié)晶時(shí)溫度有利于提高成核速度以及賴諾普利(2)的晶體生長(zhǎng)。從這點(diǎn)考慮，該操作宜在40-70℃，更好的在約50℃進(jìn)行。通過(guò)最終冷卻到不超過(guò)20℃，較好的不超過(guò)10℃可以提高晶體收率。
通過(guò)常規(guī)的固-液分離方法如離心法或加壓過(guò)濾法可方便地回收制得的賴諾普利(2)晶體而不需要特別的步驟。因此能以高收率有效地制得高質(zhì)量晶體。
在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸作為反應(yīng)作用物，鈉的堿性化合物作為無(wú)機(jī)堿，鹽酸作為無(wú)機(jī)酸，作為舉例一種實(shí)施方案的模式如下第一步驟中，在水或水和乙醇的混合物中使用n摩爾當(dāng)量(n≥3)鈉的堿性化合物作為無(wú)機(jī)堿進(jìn)行水解；第二步驟中，用n摩爾當(dāng)量的鹽酸作為無(wú)機(jī)酸來(lái)中和反應(yīng)混合物，使產(chǎn)生的氯化鈉有效地從乙醇或乙醇和水的混合物中沉淀，通過(guò)過(guò)濾除去；和第三步驟中，除去氯化鈉后在該混合物中加入1摩爾當(dāng)量的鈉的堿性化合物，在制得的三氟乙酸鈉保持溶解在產(chǎn)生的水和乙醇的混合物中的同時(shí)，使賴諾普利(2)有效地結(jié)晶，隨后收集該晶體。
在另一個(gè)較好的實(shí)施方案中，例如使用鉀的堿性化合物作為無(wú)機(jī)堿，硫酸作為無(wú)機(jī)酸，該方法如下第一步驟中，在水或水和乙醇的混合物中使用n摩爾當(dāng)量(n≥3)鉀的堿性化合物作為無(wú)機(jī)堿進(jìn)行水解；第二步驟中，用(n-1)摩爾當(dāng)量的硫酸作為無(wú)機(jī)酸來(lái)中和反應(yīng)混合物，從而調(diào)節(jié)該混合物至賴諾普利(2)的等電點(diǎn)，使產(chǎn)生的硫酸鉀從水或水和乙醇的混合物中有效沉淀，通過(guò)過(guò)濾除去；和第三步驟中，在三氟乙酸鈉保持溶解在水或水和乙醇的混合物中的同時(shí)，使賴諾普利(2)有效地結(jié)晶，隨后收集該晶體。
實(shí)施本發(fā)明的最佳模式下面的實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明了本發(fā)明。然而，它們不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
對(duì)純度試驗(yàn)，進(jìn)行HPLC，并且通過(guò)絕對(duì)工作曲線法計(jì)算純度。采用Karl Fisher法測(cè)定水含量。使用離子色譜測(cè)定氯化鈉含量。HPLC的條件如下[HPLC]柱Capsule Pack UG-120(商標(biāo)；4.6毫米×25厘米；Shiseido Co.的產(chǎn)品)溶劑60mM KH2PO4(pH2.8)/CH3CN(90∶10(體積))流速1.0毫升/分鐘溫度50℃檢測(cè)UV 210nm實(shí)施例1N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)(32.0克)和25.9克30％(重量)的NaOH水溶液混合，攪拌下進(jìn)行4小時(shí)的水解反應(yīng)。在該反應(yīng)混合物中加入20.1克濃鹽酸使pH為2.8±0.5。制得的溶液用乙醇稀釋到兩倍，稀釋的溶液再濃縮到原來(lái)的體積。重復(fù)該稀釋/濃縮過(guò)程，使水濃度降低到4±2％(重量)。在該溶液中加入乙醇使賴諾普利(2)濃度為22±2％(重量)。制得的混合物攪拌1小時(shí)。濾出沉淀物并用30毫升乙醇洗滌。在制得的濾液中加入16.1克15％的NaOH水溶液(ph變?yōu)?.8)。該溶液加熱至45℃，加入晶種，攪拌該混合物3小時(shí)，然后在2小時(shí)內(nèi)冷卻至5℃，再攪拌12小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體，并用三份冷卻至5℃的30毫升70％(重量)乙醇洗滌。獲得的晶體進(jìn)行真空干燥(20-50℃，30-1mmHg)，制得22.7-23.5克(收率85-88％)的賴諾普利(2)的二水合物。其純度不小于99％，水含量為8.2％，氯化鈉含量不大于0.1％(重量)。
實(shí)施例2N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)(32.0克)和25.9克30％(重量)的NaOH水溶液混合，攪拌下進(jìn)行約4小時(shí)的水解反應(yīng)。在該反應(yīng)混合物中加入13.9克濃鹽酸，使pH為5.2±0.2。制得的溶液用乙醇稀釋到兩倍，稀釋的溶液再濃縮到原來(lái)的體積。重復(fù)該稀釋/濃縮過(guò)程，使水濃度降低到4±2％(重量)。在該溶液中加入乙醇使賴諾普利(2)濃度為22±2％(重量)。制得的混合物攪拌1小時(shí)。濾出沉淀物并用30毫升乙醇洗滌。在制得的濾液中加入15.0克水。該溶液加熱至45℃，加入晶種，攪拌該混合物3小時(shí)，然后在2小時(shí)內(nèi)冷卻至5℃，再攪拌12小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體，并用三份冷卻至5℃的30毫升70％(重量)乙醇洗滌。獲得的晶體進(jìn)行真空干燥(20-50℃，30-1mmHg)，制得22.7-23.5克(收率85-88％)的賴諾普利(2)的二水合物。其純度不小于99％，水含量為8.2％，氯化鈉含量不大于0.1％(重量)。
實(shí)施例3N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)(32.0克)和25.9克30％(重量)的NaOH水溶液混合，攪拌下進(jìn)行約4小時(shí)的水解反應(yīng)。在該反應(yīng)混合物中加入20.1克濃鹽酸使pH為2.8±0.5。制得的溶液用乙醇稀釋到兩倍，稀釋的溶液再濃縮到原來(lái)的體積。重復(fù)該稀釋/濃縮過(guò)程，使水濃度降低到3±2％(重量)。在該溶液中加入5.0克48％(重量)NaOH水溶液(pH變?yōu)?.7)，隨后加入乙醇使賴諾普利(2)濃度為22±2％(重量)。制得的混合物攪拌1小時(shí)。濾出沉淀物并用30毫升乙醇洗滌。在制得的濾液中加入12.0克水。該溶液加熱至45℃，加入晶種，攪拌該混合物3小時(shí)，然后在2小時(shí)內(nèi)冷卻至5℃，再攪拌12小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體，并用三份冷卻至5℃的30毫升的70％(重量)乙醇洗滌。獲得的晶體進(jìn)行真空干燥(20-50℃，30-1mmHg)，制得22.7-23.5克(收率85-88％)的賴諾普利(2)的二水合物。其純度不小于99％，水含量為8.2％，氯化鈉含量不大于0.1％(重量)。
實(shí)施例4
在由50.4克48％(重量)的NaOH水溶液和39.3克乙醇組成的混合溶液中加入N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)(100.0克)，攪拌下進(jìn)行約4小時(shí)的水解反應(yīng)。在該反應(yīng)混合物中加入62.9克濃鹽酸。在制得的溶液中加入乙醇使賴諾普利(2)濃度為8±2％(重量)，再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。濾出沉淀物并用兩份40毫升的乙醇洗滌。在制得的濾液中加入75.5克10％(重量)的NaOH水溶液(pH變?yōu)?.0)。該溶液加熱至45℃，加入晶種，攪拌該混合物3小時(shí)，然后在2小時(shí)內(nèi)冷卻至5℃，再攪拌12小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體，并用三份冷卻至5℃的30毫升70％(重量)乙醇洗滌。獲得的晶體進(jìn)行真空干燥(20-50℃，30-1mmHg)，制得65.9-70.0克(收率79-84％)的賴諾普利(2)的二水合物。其純度不小于99％，水含量為8.2％，氯化鈉含量不大于0.1％(重量)。
實(shí)施例5N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)(30.0克)和17.0克38％(重量)的KOH水溶液混合，攪拌下進(jìn)行約4小時(shí)的水解反應(yīng)。在該反應(yīng)混合物中加入6.9克濃鹽酸使pH為5.2±0.5，再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。濾出沉淀物并用15毫升水洗滌。制得的濾液加熱至45℃，加入晶種，攪拌該混合物3小時(shí)，然后在2小時(shí)內(nèi)冷卻至5℃，再攪拌12小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體，并用三份冷卻至5℃的15毫升水洗滌。獲得的晶體進(jìn)行真空干燥(20-50℃，30-1mmHg)，制得20.0-21.3克(收率80-85％)的賴諾普利(2)的二水合物。其純度不小于99％，水含量為8.2％，氯化鈉含量不大于0.1％(重量)。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的方法使得能夠以簡(jiǎn)單有效并具備工業(yè)優(yōu)勢(shì)的方式生產(chǎn)N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸。
權(quán)利要求
1．一種從通式(1)的N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙?；?L-賴氨酰-L-脯氨酸制備式(2)的N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸的方法 其中R代表烷基，所述方法包括下列步驟第一步使N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)在溶劑系統(tǒng)中，使用無(wú)機(jī)堿進(jìn)行堿水解，所述溶劑系統(tǒng)選自由水和親水性有機(jī)溶劑組成的混合溶液、或水，每摩爾上述化合物(1)使用n摩爾當(dāng)量(n≥3)的無(wú)機(jī)堿，第二步用無(wú)機(jī)酸中和水解產(chǎn)物，無(wú)機(jī)酸量為(n-1)至n摩爾當(dāng)量(n≥3)，通過(guò)使無(wú)機(jī)鹽從適于降低該無(wú)機(jī)鹽溶解度的溶劑系統(tǒng)中沉淀，分離和除去由反應(yīng)混合物中的上述無(wú)機(jī)堿和無(wú)機(jī)酸形成的無(wú)機(jī)鹽，所述溶劑系統(tǒng)選自親水性有機(jī)溶劑、由水和親水性有機(jī)溶劑組成的混合溶劑、或水，第三步除去無(wú)機(jī)鹽后，使存在于混合物中的N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸(2)在其等電點(diǎn)從溶劑系統(tǒng)結(jié)晶，所述溶劑系統(tǒng)選自親水性有機(jī)溶劑、由水和有機(jī)溶劑組成的混合溶劑、或水，從而以晶體形式回收N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸(2)，同時(shí)保留主要包括溶解在母液中的源自三氟乙酸的有機(jī)鹽的鹽類。
2．如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于在第一步驟中使用的無(wú)機(jī)堿是堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或堿土金屬氫氧化物。
3．如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于在第一步驟使用的無(wú)機(jī)堿是鈉的堿性化合物或鉀的堿性化合物。
4．如權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征在于，在第二步驟中，無(wú)機(jī)酸的用量在大于(n-1)至n摩爾當(dāng)量(n≥3)的范圍，在第三步驟中，除去無(wú)機(jī)鹽后，用堿調(diào)節(jié)該混合物至等電點(diǎn)，這種堿的用量為[(使用的無(wú)機(jī)酸的摩爾當(dāng)量數(shù))-(n-1)]摩爾當(dāng)量。
5．如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，在第二步驟中，無(wú)機(jī)酸的用量為n摩爾當(dāng)量(n≥3)，在第三步驟中，除去無(wú)機(jī)鹽后，用1摩爾當(dāng)量分堿調(diào)節(jié)該混合物至等電點(diǎn)。
6．如權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，在第三步驟中，用于調(diào)節(jié)至等電點(diǎn)的堿是一種無(wú)機(jī)堿，選自堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬氫氧化物或堿土金屬碳酸鹽。
7．如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，在第三步驟中，用于調(diào)節(jié)至等電點(diǎn)的堿是鈉的堿性化合物或鉀的堿性化合物。
8．如權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征在于第二步驟中使用的無(wú)機(jī)酸是鹽酸或硫酸。
9．如權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征在于從由水和親水性有機(jī)溶劑組成的混合溶劑中進(jìn)行第二步驟的無(wú)機(jī)鹽沉淀以及第三步驟的N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸(2)結(jié)晶。
10．如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述混合溶劑中水和親水性有機(jī)溶劑的重量比為4∶1至1∶99。
11．如權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的制備方法，其特征在于所述親水性有機(jī)溶劑是有1-4個(gè)碳原子的一元醇。
12．如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于所述親水性有機(jī)溶劑是乙醇。
13．如權(quán)利要求1-12中任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，式(1)中，R是有1-4個(gè)碳原子的烷基。
14．如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，式(1)中R是乙基。
15．如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在第二步驟中，形成的無(wú)機(jī)鹽是硫酸鉀或硫酸鈣，它們可通過(guò)從水中沉淀除去。
全文摘要
以簡(jiǎn)單有效,具備工業(yè)優(yōu)勢(shì)的方式制備N
文檔編號(hào)A61P9/00GK1286695SQ99801639
公開(kāi)日2001年3月7日 申請(qǐng)日期1999年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月22日
發(fā)明者諸島忠, 柳田義文, 布施佳秀, 上田恭義 申請(qǐng)人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社