專利名稱：熱穩(wěn)定的抗酸消氣混懸劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及液體抗酸組合物及其制備方法。更具體地說，本發(fā)明涉及熱穩(wěn)定的抗酸和消氣液體制劑，其中包含能夠在巴氏消毒時不膠凝、不與組合物中抗酸金屬鹽反應(yīng)的懸浮劑。
抗胃酸藥是中和或消除胃內(nèi)容物中胃酸的藥物。抗酸藥被廣泛用于治療多種胃腸道疾病，例如消化道潰瘍和胃炎。抗酸藥還被用來緩解胃酸過多性消化不良、胃灼熱、消化不良、胃酸過多、反流性食道炎等。臨床應(yīng)用抗酸藥是因為它們能夠中和胃酸，提高胃分泌物的pH。
目前使用的抗酸藥是由多種無機(jī)鹽制成的，例如碳酸鈣、碳酸氫鈉、鎂鹽和鋁鹽。氫氧化鎂和氫氧化鋁是鎂鹽和鋁鹽中最有效的，所以經(jīng)常聯(lián)合使用。此外，還使用氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鋁、水化鋁酸鎂、三硅酸鎂和蔗糖硫酸鋁。
消氣制劑用作輔助性對癥治療腸胃脹氣、功能性胃脹和術(shù)后氣痛。臨床應(yīng)用二甲硅油之類消氣藥是因為它們的消泡特性。硅酮消泡劑在水性液體表面鋪展，形成一層低表面張力的膜，由此造成泡沫的破裂。所以，能夠緩解與產(chǎn)氣有關(guān)的疼痛和不適癥狀。
已經(jīng)有了混懸液和固體劑型的抗酸消氣制劑?？偟恼f來，混懸液比片劑或粉末好，因為前者溶解更快更充分，反應(yīng)并中和胃酸和消氣的能力更強(qiáng)。這類液體制劑的主要優(yōu)點在于它們的起效速度。但是，液體制劑通常有一個難題，即對包裝后成品的充分防腐處理和最終滅菌處理。這類產(chǎn)品的防腐處理十分重要，它們在被裝入容器時應(yīng)該盡可能不含微生物(即最終滅菌)。這樣的滅菌可以是(i)包裝時在產(chǎn)品中添加高氯酸鈉或過氧化氫之類化學(xué)試劑(英國專利GB1275885)，或者(ii)熱處理(巴氏消毒)液體抗酸藥。
但是這些滅菌方法有某些缺點。方法(i)的缺點在于使得產(chǎn)品口味變差，而且要求產(chǎn)品在化學(xué)試劑變質(zhì)-這與最初加入量有關(guān)-前裝瓶。方法(ii)的主要問題是加熱對制劑中成份的影響。一個特殊的問題是加熱對用于維持抗酸藥呈懸浮態(tài)的懸浮劑(膠質(zhì))的影響。該問題是在巴氏消毒法使用的溫度范圍內(nèi)，懸浮劑會發(fā)生熱膠凝。目前，已經(jīng)將可選的懸浮劑局限在不與金屬離子反應(yīng)的那些。在現(xiàn)有懸浮劑中，常規(guī)認(rèn)為最合適的是羥丙基甲基纖維素(HPMC)，因為它具有與抗酸藥(金屬離子)的相容性，而且它可以經(jīng)受60℃至70℃中等強(qiáng)度的巴氏消毒。
但是，上述溫度范圍內(nèi)的巴氏消毒并不理想。另一個問題在于巴氏消毒單元因膠凝的HPMC而堵塞之前只可以通過有限量的產(chǎn)品。熱膠凝是HPMC的一種已知現(xiàn)象(參見，A.Haque等，甲基纖維素的熱膠凝，第二部羥丙基的作用，Carbohydrate Polymers 22(1993)175-186)。所以，巴氏消毒過程中懸浮劑的熱膠凝限制了生產(chǎn)能力，提高了制造成本。
所以，本發(fā)明的目的在于提供一種能夠經(jīng)60-100℃巴氏消毒而不膠凝、不與所含二價和/或三價抗酸金屬鹽反應(yīng)的液體抗酸組合物。
本發(fā)明涉及能夠耐受60-100℃巴氏消毒的熱穩(wěn)定性液體抗酸和/或消氣制劑，其中以羥乙基纖維素作為懸浮劑的水性混懸液中含有一種或多種酸中和性和/或消氣化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用羥乙基纖維素(HEC)作為抗酸/消氣混懸液的懸浮劑時，所得的產(chǎn)品具有以下特性(i)可方便地進(jìn)行巴氏消毒而不必?fù)?dān)心懸浮劑在巴氏消毒器中膠凝。這不同于使用HPMC或HPC等其它纖維素類膠質(zhì)時的情形。
(ii)如果是含鋁、鈣或鎂的抗酸組合物，HEC不會與溶液中微量的游離多價金屬離子(例如A13+、Ca2+、或Mg2+陽離子)反應(yīng)，這不同于使用其它黃原膠、角叉菜膠、聚羧乙烯、羧甲基纖維素鈉、藻酸鹽、刺槐豆膠之類懸浮劑時的情形。
(iii)瓜爾樹膠、阿拉伯樹膠、黃耆膠、刺槐豆膠之類的許多天然樹膠本身具有很高的生物負(fù)荷(bioburden)，而HEC則沒有。
在抗酸和/或消氣混懸液(尤其是含有鋁、鎂或鈣的那些)中使用HEC類作為懸浮劑的優(yōu)點在于能夠?qū)Ξa(chǎn)品通過巴氏消毒法進(jìn)行最終滅菌。
具體地說，本發(fā)明涉及液體抗酸和/或消氣制劑，其中包含有效量的一種或多種酸中和化合物和/或消氣化合物、羥乙基纖維素(HEC)懸浮劑、還可選性地包含一種或多種藥學(xué)上認(rèn)可的添加劑。較好的是，該制劑含1.0mg-50mg/5ml HEC懸浮劑。
本發(fā)明中可用作活性酸中和化合物的抗酸化合物是常規(guī)用于液體抗酸組合物中的鋁、鎂和鈣鹽?？偟恼f來，組合物含有約200mg-2000mg/5ml酸中和化合物。例如，可以將200-2000mg/5ml碳酸鈣與碳酸鎂、三硅酸鎂、氫氧化鋁和氫氧化鎂或它們的混合物聯(lián)用。制劑中抗酸劑的含量宜為組合物的5％-35％(w/v)。較好的是使用含約5％-15％(w/v)碳酸鈣和約2％-8％(w/v)碳酸鎂或三硅酸鎂的混合物。也可以使用含量占約150-800mg/5ml的氫氧化鋁凝膠?；钚运嶂泻突衔镆话阋詥为毞勰┑男问绞褂?，微化粉末更好。
或者，除酸中和化合物外，組合物還可以含有二甲硅油之類消氣化合物作為活性成份。所述的消氣化合物是用于輔助對腸胃脹氣、功能性胃脹和術(shù)后氣痛的對癥治療的那些。對于自我給藥的非處方制劑來說，二甲硅油之類消氣化合物被用作抗腸胃脹氣藥來緩解包括上消化道脹、壓、悶、堵等感覺在內(nèi)與氣體相關(guān)的癥狀。二甲硅油通常與諸如抗酸藥、抗痙攣藥或消化酶等胃腸道藥物聯(lián)用。二甲硅油應(yīng)符合美國藥典(USP XXII)中的有關(guān)定義，即一種充分甲基化的硅氧烷聚合物，所含的重復(fù)單元為(-(CH3)2SiO-)n，通過結(jié)構(gòu)式為(-(CH3)3-SiO-)的三甲基硅烷氧基封端單元和二氧化硅穩(wěn)定化。其它據(jù)有機(jī)聚硅氧烷消泡劑是本領(lǐng)域眾所周知的，也可以在本發(fā)明中用作活性成份。這類有機(jī)聚硅氧烷消泡劑可參見美國專利5,458,886及其中的參考文獻(xiàn)，本發(fā)明將其納為參考。
固體口服劑型中二甲硅油或其它有機(jī)聚硅氧烷消泡劑的含量必須足以為正受多氣或胃腸脹氣及相關(guān)癥狀之苦的患者提供治療有效劑量。對二甲硅油來說適宜的劑量范圍是每劑量單位約20mg至125mg，一般不超過500mg/天?？梢愿鶕?jù)患者的年齡、體重以及癥狀嚴(yán)重性來改變劑量范圍。
懸浮劑選擇本領(lǐng)域公知的羥乙基纖維素(HEC)類聚合物。HEC是一種水溶性聚合物，由非離子性纖維素衍生得到，所以不會象其它陰離子纖維素醚聚合物那樣受溶液中陽離子的作用。這一特性使得它適合與常用的二價和/或三價陽離子抗酸鹽聯(lián)用。HEC的生產(chǎn)是用氫氧化鈉處理纖維素，并與環(huán)氧乙烷反應(yīng)引入羥乙基，從而得到羥乙基醚。通過在特定條件下進(jìn)行上述反應(yīng)，可以控制羥基的取代程度。水溶性隨取代程度的升高而升高。HEC的各種類型具有不同的粘度和溶解度，例如Hercules Incorporate，Wilmington DE的分公司Aqualon的NATROSOL，或Hoechst Celanese Corporation的TYLOSE。根據(jù)本發(fā)明，HEC在液體組合物中作為懸浮劑，在組合物中的含量為1mg/5ml至約100mg/5ml，或約0.02％(w/v)至約2％(w/v)。
液體抗酸混懸液還宜包含選自各種藥學(xué)上認(rèn)可的防腐劑的一種防腐組份。較好的是對羥基苯甲酸的烷基酯(例如，對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯)，它們可以單獨使用也可以聯(lián)合使用。通常，對羥基苯甲酸酯的使用濃度約為0.02％(w/v)。其它防腐劑包括乙二胺四乙酸、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉或山梨酸。
液體抗酸制劑中還宜含有組胺H2受體的拮抗劑或其它常用于胃腸治療的活性藥物。組胺H2受體拮抗劑被用來減少胃酸分泌，并對許多胃疾病具有療效。將組胺H2受體拮抗劑與抗酸藥一起給藥是已知的，例如美國專利5,229,137和WO92/00102。任何已知的組胺H2受體拮抗劑均可使用，例如西米替丁、雷尼替丁、尼扎替丁和法莫替丁。典型制劑的每劑量單位(例如5ml)中將含有約100mg-400mg西米替丁，或約50mg-150雷尼替丁或10mg-40mg法莫替丁。通常，組胺H2受體拮抗劑以游離堿或以諸如雷尼替丁那樣的鹽酸鹽等藥學(xué)上認(rèn)可的鹽形式使用。制劑中還可以加入其它活性藥物。例如，可以和其它胃腸藥一起加入止痛藥、止瀉藥或抗痙攣藥，加入的劑量是治療胃腸功能紊亂時的常規(guī)用量。
單位劑型的本發(fā)明組合物可以每天服用1至4次。劑量取決于所用的活性藥物，所治療的病癥和患者的年齡及體重。一般劑量包括約5-30ml制劑，其中包含為達(dá)到要求的中和效果所選用的一定劑量的抗酸藥。碳酸鈣的合適劑量范圍是200mg至2.0g。
本發(fā)明的液體組合物是水性混懸液，其中的活性成份與藥學(xué)上認(rèn)可的賦形劑混合在一起，這些賦形劑常見于口服水性混懸液中。所述的賦形劑可以是例如脫水山梨醇酯或卵磷脂等分散劑或潤濕劑，表面改性劑，山梨醇溶液、乙醇或精煉植物油等水性或非水性媒質(zhì)，或稀釋劑。
組合物還可以含有香精、著色劑和/或甜味劑。合適的香精包括水果味、薄荷味、甘草味或泡泡糖味的。甜味劑可以是例如大用量甜味劑例如糖(例如蔗糖或果糖)或多元醇(例如麥芽醇、山梨醇)，和/或是增強(qiáng)甜味劑例如糖精、阿斯巴藤或acesulfame K。
此外，組合物可以含有甘油三乙酸酯之類三酯或二酯類緩沖劑，或酒石酸或檸檬酸之類其它緩沖劑和緩沖鹽。
本發(fā)明的液體組合物可以根據(jù)制藥業(yè)中公知的常規(guī)技術(shù)來制備。所以可以根據(jù)需要將抗酸藥和懸浮劑與合適的賦形劑混合并分散在水性媒質(zhì)中。
如前所述，本發(fā)明抗酸組合物中HEC懸浮劑的使用為需要使用懸浮劑來進(jìn)行的液體抗酸組合物制造提供了顯著的優(yōu)點，因為可以用巴氏消毒來進(jìn)行最終滅菌而不用擔(dān)心懸浮劑在消毒器中膠凝。這與HPMC或HPC等其它纖維素類膠體的情形不同。這一點可以通過下文實施例1的結(jié)果得到驗證，該實施例顯示包含HEC作為懸浮劑的本發(fā)明組合物在巴氏消毒過程中的流速高于包含HPMC作為懸浮劑的比較制劑。
為了進(jìn)一步說明本發(fā)明及其優(yōu)點，以下是具體實施例，必須理解的是，這些實施例只是用來說明本發(fā)明而不對本發(fā)明構(gòu)成范圍上的限定。
實施例1比較HEC和HPMC的熱穩(wěn)定性在Plant Scale APV換熱器上進(jìn)行循環(huán)實驗。實驗?zāi)康氖潜容^用羥丙基甲基纖維素(HPMC)懸浮的抗酸制劑和用羥乙基纖維素(HEC)懸浮的相同制劑在換熱器中的阻塞情況。
HPMC和HEC都是提高液體產(chǎn)品粘度的纖維素水凝膠。表I顯示了該實驗中使用的配方。必須指出的是，這些配方的RT粘度(Brookfield spindle #2 12速)都相等(225cp)。為了該實驗而制備了兩批各500加侖產(chǎn)品。經(jīng)加工后均在1600psi均化，然后進(jìn)行巴氏消毒。
表I原料 配方1(mg/5ml) 配方2(mg/5ml)山梨醇溶液 953953純水 3370.5 3381羥丙基甲基纖維素K4M*28.028羥乙基纖維素TYLOSE 4000**17.5微晶纖維素RC 581 13 10二甲硅油乳液(30％) 73.11 73.11氫氧化鎂粉末 210.5 210.5氫氧化鋁膠體(13％) 787.4 787.4對羥基苯甲酸丁酯 1 1對羥基苯甲酸丙酯 1.51.5薄荷油香精 0.233 0.233檸檬香精 18.1 18.1*Dow Chemical**Hoechst Celanese表II顯示與相當(dāng)?shù)哪壳八玫腍PMC制劑相比，當(dāng)本發(fā)明使用HEC時，換熱器中的阻塞減少。產(chǎn)物循環(huán)5分鐘，然后以約1.2gpm的速度人工脫水15分鐘。然后，再循環(huán)5分鐘，再脫水15分鐘。如此重復(fù)進(jìn)行210分鐘。監(jiān)測全過程中泵壓的改變和泵％。壓力和/或泵％的升高表示換熱器被阻塞，最后可能需要提前關(guān)閉。表II顯示了這些結(jié)果。結(jié)果顯示，對于本發(fā)明的HEC制劑來說，上述參數(shù)沒有明顯改變，但是HPMC制劑卻表現(xiàn)出泵壓和泵％的明顯升高?？傊陨辖Y(jié)果表明，HEC制劑不會堵塞巴氏消毒器。
表II配方1(HPMC)
結(jié)論在抗酸制劑中用HEC替換HPMC，產(chǎn)物產(chǎn)量明顯提高，換熱器未完全堵塞。
實施例2含有氫氧化鋁凝膠的制劑mg/5mlAl(OH)3凝膠(13％Al2O3)1538.5山梨醇(70％溶液) 1000.0羥乙基纖維素 15.0去離子水 3023.5香精 20.0對羥基苯甲酸丙酯NF2.0對羥基苯甲酸丁酯NF2.05591.0將302.35g去離子水和200g 70％的山梨醇溶液加入一個配有IKA攪拌器的1.5升容器中。將攪拌器設(shè)定在高速，在上述水/山梨醇混合物中加入3g羥乙基纖維素。繼續(xù)攪拌，直至羥乙基纖維素完全溶解。仍然在高速攪拌下，在容器中加入307.7g氫氧化鋁膠體。膠體充分分散后，立即順次加入以下成份0.4g對羥基苯甲酸丁酯、0.4g對羥基苯甲酸丙酯、4.0g香精、最后加入302.35g去離子水。
然后將上述懸浮液混勻，并經(jīng)巴氏消毒后裝入塑料瓶中。
實施例3含有CaCO3粉末和二甲硅油的制劑mg/5mlCaCO3粉末 1000.0二甲硅油(30％乳液) 100.0山梨醇(70％溶液) 1000.0羥乙基纖維素 15.0去離子水 3461.0香精 20.0對羥基苯甲酸丙酯NF 2.0對羥基苯甲酸丁酯NF 2.05600.0將500.0g去離子水和200g 70％的山梨醇溶液加入一個配有IKA攪拌器的1.5升容器中。將攪拌器設(shè)定在高速，加入CaCO3粉末。待CaCO3完全分散后，在混合物中加入3g羥乙基纖維素，繼續(xù)攪拌至溶解。在高速攪拌下，在容器中加入20g二甲硅油乳液。待然二甲硅油乳液充分分散后，立即順次加入以下成份0.4g對羥基苯甲酸丁酯、0.4g對羥基苯甲酸丙酯、4.0g香精、最后加入192.2g去離子水。
然后將上述懸浮液混勻，并經(jīng)巴氏消毒后裝入塑料瓶中。
實施例4含有碳酸二羥基鋁鈉(DASC)的制劑mg/5mlDASC400.0山梨醇(70％溶液)1000.0羥乙基纖維素25.0去離子水3851.5香精22.0糖精鈉 1.55300.0將385.15g去離子水和200g 70％的山梨醇溶液加入一個配有IKA攪拌器的1.5升容器中。將攪拌器設(shè)定在高速，在水/山梨醇混合物中加入羥乙基纖維素。然后繼續(xù)攪拌，直至羥乙基纖維素完全溶解。在高速攪拌下，在容器中加入80.0gDASC。待DASC充分分散后，立即順次加入以下成份4.4g香精和0.3g糖精鈉，最后加入385.15g去離子水。
然后將上述懸浮液混勻，并經(jīng)巴氏消毒后裝入塑料瓶中。
實施例5含有二甲硅油的制劑mg/0.6ml二甲硅油(30％乳液) 140.48微晶纖維素和CMC鈉0.60麥芽醇 60.0羥乙基纖維素 1.50去離子水 418.54檸檬酸 0.75檸檬酸鈉 0.30苯甲酸鈉 0.60香精 1.20色素 0.03624.0
將792.0kg去離子水加入2000升罐中，加入1.136kg微晶纖維素，混合5分鐘，然后加入2.839kg HEC，繼續(xù)攪拌5分鐘。按照以下順序加入各成份檸檬酸(1.42kg)；檸檬酸鈉(0.568kg)；麥芽醇(113.6kg)和苯甲酸鈉(1.136kg)。然后在充分?jǐn)嚢璧耐瑫r在容器中加入二甲硅油乳液(266kg)。待聚而甲硅氧烷乳液完全分散后，加入以下另外制備的混合物分散在10kg去離子水中的57g色素和1.2kg香精。加完后繼續(xù)攪拌30分鐘。然后將混懸液混勻，經(jīng)巴氏消毒后裝入塑料瓶。
權(quán)利要求
1.一種熱穩(wěn)定的液體抗酸和/或消氣制劑，它能夠耐受60-100℃的巴氏消毒，該制劑在以羥乙基纖維素為懸浮劑的水性混懸劑中含有一種或多種酸中和化合物和/或消氣化合物，還可以含有一種或多種其它藥學(xué)上認(rèn)可的添加劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體抗酸制劑，它包含200mg-2000mg/5ml酸中和化合物和1mg-100mg/5ml羥乙基纖維素懸浮劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體抗酸制劑，其中的酸中和化合物選自碳酸鈣、碳酸二羥基鋁鈉、碳酸鎂、三硅酸鎂、氫氧化鋁和氫氧化鎂以及它們的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體抗酸制劑，其中的酸中和化合物是碳酸鈣。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體抗酸制劑，其中的酸中和化合物是氫氧化鋁凝膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體抗酸制劑，它包含1-100mg/5ml羥乙基纖維素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體抗酸制劑，它還包含藥學(xué)有效量的組胺H2受體拮抗劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求11所述的液體抗酸制劑，其中的組胺H2受體拮抗劑選自西米替丁、雷尼替丁、尼扎替丁和法莫替丁。
9.根據(jù)權(quán)利要求12所述的的液體抗酸制劑，每5ml制劑包含5mg-40mg法莫替丁。
10.一種在對含有懸浮劑的液體抗酸和/或消氣制劑用60-100℃的巴氏消毒最終滅菌的方法，包括使用羥乙基纖維素作為懸浮劑來提高流速。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種熱穩(wěn)定性液體抗酸和/或消氣制劑,它能夠耐受60—100℃的巴氏消毒,該制劑在以羥乙基纖維素為懸浮劑的水性混懸劑中含有一種或多種酸中和化合物和/或消氣化合物。
文檔編號A61P1/14GK1249934SQ9912070
公開日2000年4月12日 申請日期1999年9月21日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月21日
發(fā)明者D·S·拜爾勒, J·J·迪貝, G·P·姆納利 申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司