專利名稱：一種復(fù)方降血壓藥的制作方法
一種新的化學(xué)藥物組和而成的復(fù)方降血壓藥。
本發(fā)明屬于一種化學(xué)合成藥物組合物，可用于治療高血壓病，能有效降低血壓，并有能保護(hù)重要器官的功能。
高血壓的致病因素較多。單方藥劑僅能對其某一個(gè)或某幾個(gè)因素具有針對性(有效性)，而不能對所有致病因素具有針對性，因此，不能對所有高血壓患者有效控制其血壓，被迫加大劑量，其降低血壓的治療作用可以加強(qiáng)，或可將血壓將至理想水平，此時(shí)其劑量相關(guān)性副作用則會(huì)明顯增大，甚至達(dá)到不可耐受的程度，順從性降低而導(dǎo)致降血壓治療失敗。
采用復(fù)方制劑能克服單方藥劑的這類不足。60年代國外及70年代國內(nèi)先后研制的復(fù)方制劑已有多種在臨床上應(yīng)用，因其成份相對落后，存在一些缺陷，目前已出現(xiàn)被新藥所替代的趨勢。
本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方降血壓藥，它由作用機(jī)制不同、副作用較小、安全有效、成本低廉、對重要器官有肯定保護(hù)作用的藥物成份組成。各成份按一定比例組合在一起，其治療作用協(xié)同，不良作用相互抵消，適應(yīng)范圍較廣，價(jià)格可取，服用方便。
本發(fā)明的第一優(yōu)勢是，在該復(fù)方制劑中，各有效成份的搭配絕不是多種藥物的簡單混合，而是針對高血壓及其并發(fā)病變發(fā)病的不同因素和機(jī)理，選擇具有相應(yīng)藥理機(jī)制的藥物相互配合，分別作用于高血壓及其并發(fā)病變的不同發(fā)病環(huán)節(jié)、不同位點(diǎn)、從而產(chǎn)生協(xié)同作用，治療作用強(qiáng)而全面，能使異常升高的血壓恢復(fù)到理想水平，使機(jī)體實(shí)現(xiàn)新的生理平衡，重要臟器得以保護(hù)。
本發(fā)明的第三優(yōu)勢是在復(fù)方制劑中，各有效成份的定量搭配，能使各自所固有的副作用相互抵消，相互彌補(bǔ)不足，其綜合副作用能減少到最低限度，甚至無所察覺，無以為害。
本發(fā)明的第三優(yōu)勢是在該復(fù)方制劑各有效成份的用量均小于其單方使用時(shí)的常用量，其固有的劑量相關(guān)副作用因此而進(jìn)一步降低，減少甚至消失，其治療成本得以顯著降低，從經(jīng)濟(jì)角度提高了藥物治療的順從性，提高高血壓治療的成功率。
實(shí)現(xiàn)上述優(yōu)勢是基于如下機(jī)理高血壓致病因素有多種，致病機(jī)理尚未完全闡明?，F(xiàn)已公認(rèn)，心血管運(yùn)動(dòng)異常是高血壓發(fā)生發(fā)展的必由環(huán)節(jié)，這種異常主要是表現(xiàn)為心輸出量增大，外周血管阻力增高，以及大動(dòng)脈順應(yīng)性降低，其中心輸出量及外周瓶管阻力異常是高血壓發(fā)生發(fā)展主要的、可調(diào)節(jié)的環(huán)節(jié)，目前的抗高血壓藥幾乎都是通過某一調(diào)節(jié)機(jī)制在這一環(huán)節(jié)上發(fā)揮作用的。
目前，治療高血壓病的化學(xué)合成藥物大體可以分為六大類利尿劑、β1-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素、轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ、受體拮抗劑α1-腎上腺素受體阻滯劑。它們的降血壓機(jī)制各不相同，但最終都表現(xiàn)為心血管運(yùn)動(dòng)的良性調(diào)節(jié)。其不良反應(yīng)(副作用)也因其降血壓機(jī)制不同而各異。
一)利尿劑(即利尿降壓藥)，是較早被公認(rèn)的基礎(chǔ)降血壓藥之一。1957年問世，60年代國外就以雙氫克尿噻與利血平，肼笨達(dá)嗪三藥組合為復(fù)方降血壓藥用于臨床。目前認(rèn)為該藥是通過利尿排鈉，降低血管壁對縮血管物質(zhì)的敏感性，即降低血管阻力實(shí)現(xiàn)降血壓效應(yīng)的，因此它尤其適用于鈉敏感性高血壓患者和伴有鈉水潴留的高血壓患者。常用藥為雙氫克尿噻(雙氫氯噻嗪)吲哚帕胺等。由于利尿劑排鈉的同時(shí)亦排鉀，固可引起血鉀降低，亦有報(bào)告稱利尿劑有可能升高血糖、血脂及血尿酸。盡管這樣，直到1997年美國仍主張利尿劑為第一線降血壓藥。
二)β1-受體阻滯劑也是較早被公認(rèn)的基礎(chǔ)降血壓藥之一。該藥通過競爭腎上腺素β1-受體而抑制兒荼酚胺的心血管作用，結(jié)果是使心臟收縮力及收縮速度下降，減慢傳導(dǎo)及心率，降低心肌耗氧量，提高心肌運(yùn)動(dòng)耐力。高選擇性β1-受體阻滯劑通過阻滯腎素——血管緊張素系統(tǒng)使外周血管阻力下降，使心排血量減少，達(dá)到降低血壓的效果。因此，該類藥最適用于交感神經(jīng)張力較高的高腎素型高血壓患者。對心肌有保護(hù)作用，適用于慢性充血性心功不全(CHF)。它與ACEI及螺內(nèi)脂一起被稱為神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑，尤其適用于伴有慢性心功能不全的高腎素型高血壓患者。目前臨床上多選用對β1——受體有選擇性的氨酰心安，靈多心安比索洛爾。兼有α及β1受體阻滯作用的柳胺笨心定、卡維地洛降壓作用更強(qiáng)，且宜與其它類藥物配伍。
三)鈣拮抗劑又稱鈣離子拮抗劑，發(fā)展較快品種較多，用于降血壓首選二氫吡啶類鈣拮抗劑。如硝笨地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、拮西地平、非洛地平等，各自作用的時(shí)間有所不同。上述六種以拉西地平作用時(shí)間最長，尼群地平、非洛地平次之，其余三藥更短。氨氯地平作用時(shí)間與拉西地平相近。該類藥都是抑制鈣離子內(nèi)流入心肌及血管平滑肌細(xì)胞，降低胞漿鈣離子水平，減少鈣利用，引起血管平滑肌松馳，降低血管阻力而降低血壓，由于降壓速度過快，作用時(shí)間過短則引起交感神經(jīng)反射性張力增高，導(dǎo)致心率加快。這種不良作用以短效品種如硝笨地平最明顯，以長效品種氨氯地平、拉西地平最輕，長效品種用于降血壓較受歡迎。但因價(jià)格過高，影響其推廣應(yīng)用。
四)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，能競爭性抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，血管緊張素Ⅱ生成少，抑制緩激肽降解，外周血管阻力降低，并使醛固酮產(chǎn)生減少，鈉水潴留減少，血容量減少，綜合作用使心輸出量及血管阻力降低，血壓下降。由于醛固酮有潴鈉致水腫，加重心臟負(fù)荷，促使心肌纖維化及心肌間質(zhì)改變等有害作用，故該類藥常被用于充血性慢性心功不全者以保護(hù)患者心肌。由于緩激肽降解減少，能致敏支氣管內(nèi)膜產(chǎn)生痙攣性干咳，約1-30％高血壓患者對該類藥難以耐受。醛固酮生成減少時(shí)，血鉀有可能升高，與其它具有升鉀作用的藥物合用時(shí)，應(yīng)該注意監(jiān)測血鉀水平。該類藥物有卡托普利、苯那普利、依那普利、賴諾普利、福辛普利等。該類藥具有減少神經(jīng)末稍釋放腎上腺素，減少內(nèi)皮素形成等，對高血壓病的治療起到有益的作用。
五)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，是最新研究開發(fā)的一類藥物。其最大優(yōu)越之處是保留了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用的長處，而又克服了其大部份短處，全無致痙咳的不良作用，頭痛及水腫比鈣離子拮抗劑少，偶有升高鉀的作用。其降血壓作用肯定，對心力衰竭，保護(hù)腎功、延緩腎病進(jìn)展，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，抗血管重塑等作用，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相仿或更強(qiáng)。目前代表藥有氯沙坦(losartan商品名科素亞)，頡沙坦(Valsartan)及(Eprosartan)普洛沙坦。
六)a-受體阻斷劑，能安全有效地降低血壓，其主要副作用為體位性低血壓。對血脂和血糖有良性影響。因此，老年高血壓患者應(yīng)警惕體位性低血壓的危害，對伴有糖耐量異?；蜓惓；蚋哐獕篨綜合癥患者具有優(yōu)越性。常用藥有派唑嗪(Terazosin)、特拉唑嗪、多沙唑嗪(Doxazosin)、曲馬唑嗪(Trimazosin)。這類藥物有的品種對前列腺肥大病人的排尿困難有減輕作用，多沙唑嗪尤其適用于含并高血脂癥、糖尿病、呼吸道疾病及外周血管病的高血壓病患者。
綜上所述，六類降血壓藥的作用機(jī)制各不相同，最終又都是通過對心血管運(yùn)動(dòng)的有益調(diào)節(jié)而發(fā)揮其降血壓作用的。該發(fā)明選擇利尿劑、β1-受體阻滯劑、鈣離子拮抗體，另加醛固酮拮抗劑、螺內(nèi)脂或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，按一定配比組合成一復(fù)方藥物，可以達(dá)到多方位協(xié)同配合有效降壓的目標(biāo)。利尿劑利尿排鈉，降低血管壁對縮血管物質(zhì)的敏感性而使血管松馳，外周阻力下降，血壓隨之下降；β1-受體阻滯劑使心肌傳導(dǎo)慢，心肌收縮力下降，心率慢，心輸出量減少，血管松馳，外阻力下降，血壓得以下降；鈣離子拮抗體減少鈣離子內(nèi)流，心肌細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞鈣利用減少，心肌收縮弱，心輸出量減少，血管松馳，外圍阻力下降，血壓得以下降；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑阻斷血管緊張反應(yīng)，使血管松馳，外周阻力下降，使血壓得以降低；螺內(nèi)脂對抗潴鈉潴水、降低心輸出量、有利降低血壓。諸藥作用位點(diǎn)不同，降低血壓效應(yīng)一致，在最終目標(biāo)上實(shí)現(xiàn)了協(xié)同。
本發(fā)明的降血壓藥物鈣離子拮抗劑A、β1-受體阻滯劑B、利尿劑C、醛固酮拮抗劑D、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑E及淀粉、糊精等輔料，所含的鈣離子拮抗劑A為尼群地平、硝笨地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、尼伐地平、非洛地平、拉西地平、氨氯地平、伊拉地平一種或兩種以上藥物的組合物；β1-受體阻滯劑B為胺酰心安、美多心安、比索洛爾、柳胺芐心定、卡維地洛一種或兩種以上藥物的組合物；利尿劑C為雙氧克尿噻、吲哚帕胺一種或兩種藥物的組合物；醛固酮拮抗劑D為安體舒通(螺內(nèi)脂)；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑E為頡沙坦(Valsartan)、氯沙坦(losartan)、普洛沙坦(Eprosartan)一種或兩種以上藥物的組合物。
各有效成份在復(fù)方制劑中所占配比應(yīng)有一定限制，亦即采用相對應(yīng)劑量較為合理、治療作用較好、負(fù)作用較小、假如確定尼群地平每日最大量為20mg，雙氫克尿噻為25mg，氨酰心安為25mg，安體舒通為25mg那末，它們在復(fù)方制劑中的配比亦應(yīng)為4∶5∶5∶5左右為宜，若并非特殊需要、隨意配比時(shí)其治療作用相對較差或副作用較大。
各有效成分的絕對含量均明顯小于臨床單方應(yīng)用時(shí)的習(xí)慣用量，例如雙氫克尿噻片每片含量為12.5mg或25mg，其在該復(fù)方制劑單劑中的含量約相當(dāng)于它的二十分之一至四分之一，即0.625mg～6.25mg。
所說藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型以片劑和膠囊劑為佳。
本發(fā)明中的β1-受體阻滯劑之減慢心率作用抵消鈣離子拮抗劑反射性激活交感神經(jīng)而加快心率的副作用。螺內(nèi)脂或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的升高血清鉀作用抵消利尿劑排鉀降低血清鉀副作用。螺內(nèi)脂對抗心肌纖維化、心間質(zhì)改變及內(nèi)皮素的形成，對心肌具有較肯定的保護(hù)作用。再者各成份的含最較少，副作用相互抵消，可確保劑量相關(guān)副作用顯著減少，甚至可以達(dá)到無所覺察，無以為害的程度。
我們對65例高血壓病患者用該藥治療連續(xù)觀察半年，一般服藥一周收縮壓平均由179.6±30.45mmHg降為128.85±19.20mmHg，下降29.29％，最大降壓幅度48mmHq；一周后舒張壓由106.2±12.08MMHG降為79.4±10.90mmHg，下降25.25％，最大降壓幅度為52mmHg；一周后動(dòng)脈壓平均由131.2±16.15mmHg降為95.98±12.01mmHg，下降26.87％。繼續(xù)服藥收縮壓舒張壓及平均動(dòng)脈壓保持穩(wěn)定，本組病人血壓控制到理想水平(收縮壓值小于135mmHg、舒張壓值小于85mmHg者占84.62％，無效者僅占4.61％，總有效率達(dá)95.38％，用藥前心率平均為84.9次/分，用藥后平均77.0±5.21次/分，前后對比差異非常顯著，治療前后BS、CH、TG、Cr、BUN、K+、Na+、Cl-的血清水平無明顯變化，心律、心電圖無明顯變化?？诓诺姆α?、頭暈、頭痛、心悸、氣促等癥狀治療后多數(shù)消失或減輕，無癥狀加重的病例。
本發(fā)明又一特點(diǎn)在于成份中不含血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，因而確保不會(huì)出現(xiàn)痙咳等不良作用，適用于絕大多數(shù)高血壓患者，有望成為一種復(fù)方的基礎(chǔ)降血壓藥。
實(shí)施例配方一、每單劑含尼群地平2.5mg，雙氫克尿噻3.125mg，氨酰心安3.125mg，安體舒通3.125mg輔料適量。
配方二、每單劑含民群地平2.0mg，雙氫克尿噻2.5mg，氨酰心安2.5mg，安體舒通2.5mg輔料適量。
配方三、每單劑含尼群地平2mg，雙氫克尿塞2.5mg，氨酰心安2.5mg，安體舒通2.5mg，氯沙坦(Cosartan)5mg輔料適量。
制法按現(xiàn)有技術(shù)加工成片劑或膠囊。
權(quán)利要求
1．一種復(fù)方降血壓藥，包括鈣離子拮抗劑A、β1-受體阻滯劑B、利尿劑C、醛固酮拮抗劑D、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑E及淀粉、糊精等輔料，其特征在于所含的鈣離子拮抗劑A為尼群地平、硝笨地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、尼伐地平、非洛地平、拉西地平、氨氯地平、伊拉地平一種或兩種以上藥物的組合物；β1-受體阻滯劑B為胺酰心安、美多心安、比索洛爾、柳胺芐心定、卡維地洛一種或兩種以上藥物的組合物；利尿劑C為雙氧克尿噻、吲哚帕胺一種或兩種藥物的組合物；醛固酮拮抗劑D為安體舒通(螺內(nèi)脂)；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑E為頡沙坦(Valsartan)、氯沙坦(losartan)、普洛沙坦(Eprosartan)一種或兩種以上藥物的組合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方降血壓藥，其特征在于各有效成份在復(fù)方制劑中所占配比應(yīng)有一定限制，亦即采用相對應(yīng)劑量較為合理、治療作用較好、負(fù)作用較小、假如確定尼群地平每日最大量為20mg，雙氫克尿噻為25mg，氨酰心安為25mg，安體舒通為25mg那末，它們在復(fù)方制劑中的配比亦應(yīng)為4∶5∶5∶5左右為宜，若并非特殊需要、隨意配比時(shí)其治療作用相對較差或副作用較大。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方降血壓藥，其特征在于各有效成分的絕對含量均明顯小于臨床單方應(yīng)用時(shí)的習(xí)慣用量，例如雙氫克尿噻片每片含量為12.5mg或25mg，其在該復(fù)方制劑單劑中的含量約相當(dāng)于它的二十分之一至四分之一，即0.625mg～6.25mg。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方降血壓藥，其特征在于所說藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型以片劑和膠囊劑為佳。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療高血壓藥物,該藥物是含有效成份鈣離子拮抗劑A、β
文檔編號A61P9/00GK1301545SQ9912045
公開日2001年7月4日 申請日期1999年12月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月27日
發(fā)明者王德山, 王笑影, 張化軍, 王寶利, 都汝忠, 閻保順, 吳鳳平, 齊蘇雨, 韓志強(qiáng), 吳欽儒, 趙林平, 王富年, 劉士洪, 蘆憲銀, 靳宗躍 申請人:王德山, 王笑影