專利名稱：經(jīng)皮吸收類制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮吸收類制劑，在將其施用于皮膚表面時，該制劑可以使氯丁喘胺通過皮膚持續(xù)給藥入機體。更具體地說，本發(fā)明涉及一種施用于皮膚表面時在與皮膚的粘合方面、在氯丁喘胺的起始吸收特性方面占優(yōu)并且能夠維持氯丁喘胺在血液中的有效濃度的經(jīng)皮吸收類制劑。
氯丁喘胺通過選擇性地刺激交感神經(jīng)β2受體而具有擴張支氣管作用。因此，將它廣泛用于治療慢性支氣管炎、支氣管哮喘等以試圖緩解呼吸道狹窄患者的呼吸困難。
例如，一般通過口服片劑等對機體給予氯丁喘胺。然而，這種方法面臨著下列問題即對嬰幼兒等給藥所面臨的困難、由急劇增加的血藥濃度所導(dǎo)致的副作用的出現(xiàn)、短期藥效等。為了解決這些問題，已經(jīng)開發(fā)了含有各種藥物的經(jīng)皮吸收類制劑以便通過皮膚表面給藥入機體。就氯丁喘胺而言，日本專利未審公開號5-194202(LTS Lohmann Therapie Systeme)、日本專利未審公開號5-238953(ZambonGroup S.pA)、日本專利未審公開號7-285854(Ntto Denko Corporation)和日本專利未審公開號7-25669(Nitro Denko Corporation)建議使用其經(jīng)皮吸收類制劑。
這些公開文獻大部分涉及一種在膏藥料層中含有的氯丁喘胺濃度不低于藥物在粘合劑中溶解度的制劑，其中在膏藥料層中部分分散有結(jié)晶態(tài)的氯丁喘胺。一般來說，認為溶解在膏藥料層中的藥物的較高濃度可導(dǎo)致較高的藥物經(jīng)皮吸收率，并且認為藥物在膏藥料層中的較高含量可導(dǎo)致較長期的藥物釋放。然而，一般難以實現(xiàn)在用于形成膏藥料層的聚合物中穩(wěn)定地保持高濃度溶解態(tài)的藥物。因此，正如上述現(xiàn)有技術(shù)的公開文獻中所公開的，為了達到令人滿意的經(jīng)皮吸收率和藥物持續(xù)釋放的要求，在膏藥料層中應(yīng)包含高濃度的、不低于藥物在粘合劑中溶解度的藥物而部分藥物應(yīng)以結(jié)晶態(tài)存在于膏藥料層中。
膏藥料層中含有固體藥物結(jié)晶的制劑在與皮膚接觸時容易受到藥物結(jié)晶在膏藥料層表面上沉積的影響，從而降低與皮膚的粘合特性。由于藥物分子在聚合物中的擴散速率顯著低于在液體中的擴散速率，所以藥物結(jié)晶不會快速沉積在膏藥料層中。預(yù)計藥物在膏藥料層中逐步結(jié)晶化過程隨時間的推移會影響制劑對皮膚的粘合特性和藥物的釋放特性。當所含有的藥物的濃度不低于其在粘合劑中的溶解度時，膏藥料層中含有部分結(jié)晶態(tài)藥物的制劑不會形成具有足夠穩(wěn)定性的制劑質(zhì)量。這在實現(xiàn)制劑的優(yōu)良的經(jīng)皮吸收、長期的功效和優(yōu)良的皮膚粘合特性方面形成一個較高的起點。
基于上述原因，本發(fā)明目前提供了一種含有以不低于5wt％的高濃度溶于膏藥料層的氯丁喘胺的經(jīng)皮吸收類制劑。
由此，本發(fā)明提供了下列技術(shù)方案。
(1)一種經(jīng)皮吸收類制劑，包括一種支持物和一種疊壓在其上的膏藥料層，所述的膏藥料層含有溶解態(tài)的、不低于5wt％比例的氯丁喘胺和一種粘合劑。
(2)上述(1)的皮吸收類制劑，其中粘合劑是一種丙烯酸粘合劑或一種橡膠粘合劑。
(3)上述(2)的的經(jīng)皮吸收類制劑，其中丙烯酸粘合劑含有一種不低于50wt％比例的聚合物，該聚合物包括烷基(甲基)丙烯酸酯，其中烷基含有4-12個碳原子。
(4)上述(2)的經(jīng)皮吸收類制劑，其中丙烯酸粘合劑含有一種包括烷基(甲基)丙烯酸酯、其中烷基含有4-12個碳原子的聚合物和一種分子中具有至少一個不飽和雙鍵且側(cè)鏈上有一個官能基的官能單體，所述的聚合物所占比例不低于60-98wt％且所述的官能單體所占比例為2-40wt％。
(5)上述(4)的經(jīng)皮吸收類制劑，其中官能單體的官能基選自下列基團組成的組羧基、羥基、磺酸基、氨基、酰氨基、烷氧基、氰基和酰氧基。
(6)上述(4)經(jīng)皮吸收類制劑，其中官能單體選自下列物質(zhì)組成的組(甲基)丙烯酸、2-羥乙基(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯磺酸、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、2-氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、2-甲氧基乙基(甲基)丙烯酸酯和乙烯基乙酸酯。
(7)上述(2)的經(jīng)皮吸收類制劑，其中橡膠粘合劑包括至少一種聚合物，該聚合物選自由聚異丁烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物組成的組。
(8)上述(1)-(7)中任意一項的經(jīng)皮吸收類制劑，其中膏藥料層進一步含有至少一種5-50wt％比例的添加劑，該添加劑選自下列物質(zhì)組成的組含有12-16個碳原子的脂肪酸酯、含有8-10個碳原子的脂肪酸單酸甘油酯、含有6-10個碳原子的二元酸的酯、含有氧乙烯添加摩爾數(shù)為2-5的聚氧乙烯烷基醚、和含有氧乙烯添加摩爾數(shù)為2-5的聚氧乙烯烷基苯基醚。
附

圖1是表示實驗例3中氯丁喘胺血濃度的時間一過程變化的示意圖。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收類制劑在膏藥料層中含有高濃度、溶解態(tài)的氯丁喘胺。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收類制劑甚至在高濃度下也不會出現(xiàn)藥物結(jié)晶的沉積現(xiàn)象。它在膏藥料層中含有完全溶解態(tài)的的氯丁喘胺，使得該制劑表現(xiàn)出優(yōu)良的藥物經(jīng)皮吸收特性、在起始給藥階段特別優(yōu)良的經(jīng)皮吸收率、因長期維持有效血濃度所導(dǎo)致的優(yōu)良功效期以及諸如與皮膚粘合這樣的粘合特性的降低的時間一過程的改變。
將在本發(fā)明經(jīng)皮吸收類制劑中所含的氯丁喘胺溶于膏藥料層中的粘合劑且它應(yīng)以溶解態(tài)存在。當膏藥料層中氯丁喘胺為結(jié)晶態(tài)時它隨時間的推移而作為結(jié)晶沉積。隨時間的推移，這一現(xiàn)象可不合需要地依次改變制劑的與皮膚的粘合特性、經(jīng)皮吸收特性和藥物的釋放特性。
本文所用的溶解態(tài)的氯丁喘胺指的是在膏藥料層中無法目測或無法經(jīng)顯微鏡觀察到氯丁喘胺結(jié)晶，從而使膏藥料層是均勻的。
常規(guī)制劑在膏藥料層中含有的溶解態(tài)氯丁喘胺的濃度僅能夠達到不超過3wt％，而本發(fā)明首次實現(xiàn)了制劑中含有的溶解態(tài)的氯丁喘胺的濃度為不低于5wt％、優(yōu)選不低于10wt％。
在本發(fā)明中，僅要求氯丁喘胺在膏藥料中的濃度不低于5wt％以便達到所需的作用。
對膏藥料層中所含的粘合劑沒有特別的限制，條件是它可以將氯丁喘胺溶于膏藥料層并使其溶解度達到不低于5wt％。為了更好地與皮膚粘合，特別優(yōu)選丙烯酸粘合劑和橡膠粘合劑。
上述丙烯酸粘合劑包括以通過聚合烷基(甲基)丙烯酸酯獲得的聚合物和共聚物為實例的丙烯酸聚合物。此處烷基(甲基)丙烯酸酯的烷基優(yōu)含有4-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述烷基(甲基)丙烯酸酯的實例包括丁基(甲基)丙烯酸酯、叔丁基(甲基)丙烯酸酯、戊基(甲基)丙烯酸酯、己基(甲基)丙烯酸酯、庚基(甲基)丙烯酸酯、辛基(甲基)丙烯酸酯、異辛基(甲基)丙烯酸酯、壬基(甲基)丙烯酸酯、異壬基(甲基)丙烯酸酯、癸基(甲基)丙烯酸酯、十一烷基(甲基)丙烯酸酯、十二烷基(甲基)丙烯酸酯、2-乙基己基(甲基)丙烯酸酯等。優(yōu)選以不低于50wt％、更優(yōu)選不低于60wt％的比例聚合這種烷基(甲基)丙烯酸酯。
本發(fā)明中所用的丙烯酸聚合物可以是一種通過將上述烷基(甲基)丙烯酸酯與一種或多種來自下列單體的單體進行共聚合所獲得的共聚物。
所述的單體實例為分子中含有至少一個不飽和雙鍵且在側(cè)鏈上有一個諸如羧基、羥基、磺酸基、氨基、酰氨基、烷氧基、氰基、酰氧基等這樣官能基的官能單體。其特殊的實例包括烷氧基修飾的烷基(甲基)丙烯酸酯單體，諸如2-甲氧基乙基(甲基)丙烯酸酯和2-乙氧基乙基(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、乙烯基乙酸酯、丙酸乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己內(nèi)酰胺、(甲基)丙烯酸、2-羥乙基(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯磺酸、(甲基)丙烯酰胺、2-氨基乙基(甲基)丙烯酸酯等，其中已經(jīng)用含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)修飾了烷基(甲基)丙烯酸酯的烷基。
通過將一種烷基(甲基)丙烯酸酯與上述官能單體共聚合而獲得一種共聚物，當將這種共聚物用作丙烯酸聚合物時，優(yōu)選將烷基(甲基)丙烯酸酯(60-98wt％，優(yōu)選65-97wt％)與單體(2-40wt％，優(yōu)選3-35wt％)進行共聚合。
橡膠粘合劑的實例包括聚異丁烯-聚丁烯粘合劑、苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯粘合劑、腈粘合劑、氯丁二烯(chloroplene)粘合劑、乙烯基吡啶粘合劑、聚異丁烯粘合劑、丁基粘合劑、異戊二烯-異丁烯粘合劑等。在它們中，考慮到氯丁喘胺的溶解度和與皮膚的粘合特性，優(yōu)選使用聚異丁烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)，苯乙烯-異戊二烯一苯乙烯嵌段共聚物(SIS)等)?？梢允褂盟鼈兊幕旌衔铩?br> 橡膠粘合劑可以是一種具有相同或不同成分并具有不同平均分子量的組分的混合物，從而達到足夠的粘合特性和藥物溶解度。以聚異丁烯為例，聚異丁烯具有的高平均分子量為300,000-2,500,000，聚異丁烯聚具有的中平均分子量為10,000-200,000和/或聚異丁烯具有的低平均分子量為500-4,000，優(yōu)選的是它們的混合物。在這種情況中，優(yōu)選將高分子量的聚異丁烯(10-80wt％，優(yōu)選20-50wt％)、中分子量的聚異丁烯(0-90wt％，優(yōu)選10-80wt％)和低分子量的聚異丁烯(0-80wt％，優(yōu)選10-60wt％)進行混合。
本發(fā)明中的所謂平均分子量指的是由弗洛里粘度公式計算的粘均分子量。
這種橡膠粘合劑可以含有一種有利于粘合特性的增粘劑，譜如松香樹脂、多萜樹脂、苯并二氫吡喃茚樹脂、石油樹脂、萜烯-酚樹脂、二甲苯樹脂等?？梢园床怀^50wt％、優(yōu)選5-40wt％橡膠粘合劑的比例向橡膠粘合劑中添加一種或多種類型的增粘劑。
在本發(fā)明中，可以向膏藥料層中添加增溶劑，以使其中的氯丁喘胺在膏藥料層中具有較高的溶解度，并且可以以完全溶解的形式保持高濃度的氯丁喘胺。為了這一目的，所加入的添加劑可以是任意的，條件是它表現(xiàn)出與粘合劑優(yōu)良的相容性(可混合性)、充分溶解氯丁喘胺、不會隨時間的推移而導(dǎo)致添加劑從粘合劑成分中分離并且不會對粘合特性和釋放特性產(chǎn)生負面影響。例如，可以使用至少一種選自下列物質(zhì)的添加劑含有12-16個碳原子的脂肪酸酯、含有8-10個碳原子的脂肪酸單酸甘油酯、含有6-10個碳原子的二元酸的酯、含有氧乙烯添加摩爾數(shù)為2-5的聚氧乙烯烷基醚、和含有氧乙烯添加摩爾數(shù)為2-5的聚氧乙烯烷基苯基醚，后兩者是非離子表面活性劑。
上述含有12-16個碳原子的脂肪酸酯的實例包括C12-C16脂肪酸的C1-C10烷基酯，諸如月桂酸(C12)己酯、肉豆蔻酸(C14)異丙酯、棕櫚酸(C16)異丙酯等。
上述含有8-10個碳原子的脂肪酸單酸甘油酯的實例包括甘油一辛酸酯(C8)、甘油一癸酸酯(C10)等。
上述含有6-10個碳原子的二元酸的酯的實例包括C1-C10二元酸的C6-C10烷基酯，諸如己二酸二異丙酯(C6)、己二酸二辛酯、癸二酸二乙酯(C10)。
在上述含有氧乙烯添加摩爾數(shù)為2-5的聚氧乙烯烷基醚和含有氧乙烯添加摩爾數(shù)為2-5的聚氧乙烯烷基苯基醚中，烷基含有6-18個碳原子，優(yōu)選含有8-12個碳原子。聚氧乙烯烷基醚的實例包括聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯鯨蠟基醚等。聚氧乙烯烷基苯基醚的實例包括聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚等。
在它們中，優(yōu)選的是下列物質(zhì)肉豆蔻酸酯，它是含有12-16個碳原子的脂肪酸酯；甘油一辛酸酯，它是含有8-12個碳原子的脂肪酸單酸甘油酯；己二酸二異丙酯，它是含有6-10個碳原子的二元酸的酯；以及聚氧乙烯辛基苯基醚，它是含有氧乙烯添加摩爾數(shù)為2-5的聚氧乙烯烷基苯基醚。特別優(yōu)選肉豆蔻酸異丙酯。
優(yōu)選在膏藥料層中包含5-50wt％、優(yōu)選10-40wt％且更優(yōu)選20-40wt％比例的所述添加劑。當添加劑的量低于5wt％時，較高濃度的氯丁喘胺不能在膏藥料層中以完全溶解的形態(tài)存在，而當添加劑的量超過50wt％時，膏藥料層的粘合力可能下降，導(dǎo)致在脫去膏藥料層時經(jīng)常在皮膚表面上出現(xiàn)粘合劑的殘余物。
當將上述添加劑加入含有交聯(lián)官能基的粘合劑中時，要求交聯(lián)處理過程使用合適的交聯(lián)方式。通過交聯(lián)處理，粘合劑采用所謂的凝膠形態(tài)且其中添加劑的溢出可以得到控制。此外，可以將合適的粘合力傳遞給膏藥料層。交聯(lián)反應(yīng)可以通過下列方法或其它方法進行使用紫外線照射和電子束照射的物理交聯(lián)法、使用交聯(lián)劑的化學交聯(lián)處理法或其它方法，其中所述的交聯(lián)劑諸如聚異氰酸酯化合物、有機過氧化物化合物、有機金屬鹽、金屬乙醇化物、金屬螯合物化合物、多官能化合物等。
含有上述粘合劑和氯丁喘胺的膏藥料層的厚度優(yōu)選為20-100μm、更優(yōu)選20-50μm，使得它可以保持與皮膚長時間粘合并在剝離制劑時減少皮膚上的粘合劑殘余物。
對本發(fā)明中用于經(jīng)皮吸收類制劑的支持物沒有特別的限定，條件是它可以形成并支撐含有氯丁喘胺的膏藥料層(在其表面上形成)，而優(yōu)選一種氯丁喘胺基本上不會透過的材料，且在施用于皮膚表面時，該材料具有使制劑沿著皮膚表面的彎曲部分和運動部分達到?jīng)]有感到顯著不適程度的柔韌性。
它的特殊實例包括單層薄膜，諸如聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚(乙烯基乙酸酯)、乙烯乙烯基乙酸酯共聚物、聚(氯乙烯)、聚氨基甲酸乙酯塑料薄膜、金屬薄膜(例如，鋁箔和錫箔)、非織布、織布、紙等，且疊層薄膜由這些物質(zhì)制成。
該支持物的厚度一般為5-500μm，乙烯5-200μm。
為了增加對膏藥料層的粘合程度并增加固著效果，優(yōu)選對支持物(膏藥料層疊壓其上)表面進行電暈放電處理、等離子體處理、氧化處理等。
對本發(fā)明經(jīng)皮吸收類制劑的生產(chǎn)方法沒有特別的限定。例如，將氯丁喘胺和粘合劑完全溶于一種有機溶劑，諸如乙酸乙酯、己烷、甲苯等，并將所得的溶液澆注在一種支持物的表面上并在支持物上干燥以形成膏藥料層。可以將上述溶液澆注在釋放襯墊上作為保護薄膜并在該釋放襯墊上干燥以形成膏藥料層，隨后使支持物與膏藥料層粘合，由此可以制成制劑。
為了防止在生產(chǎn)、運輸和貯存過程中膏藥料層與器具、小袋等的不必要的接觸并防止制劑的降解，優(yōu)選用釋放襯墊覆蓋并保護本發(fā)明經(jīng)皮吸收類制劑膏藥料層的暴露的表面。當使用時，剝離襯墊以使膏藥料層的表面暴露并將制劑與皮膚粘合而用于給藥。
對釋放襯墊沒有特別的限制，條件是當使用時可以將它輕易地從膏藥料層上剝離，并且這種襯墊以下列物質(zhì)為典型實例聚酯、聚(氯乙烯)、聚(二氯乙烯)、聚對苯二甲酸乙二醇酯等的薄膜、紙(例如，無木紙和玻璃紙)、無木紙或玻璃紙和聚烯烴的疊層薄膜等。優(yōu)選將它們進行釋放處理，包括在直接與膏藥料層接觸的它們的表面上施用硅氧烷樹脂、氟樹脂等。
釋放襯墊的厚度一般為12-200μm、優(yōu)選為50-100μm。
當本發(fā)明經(jīng)皮吸收類制劑的劑量隨年齡、體重、癥狀等而改變時，通常通過一天一次或隔天一次對成人1-50cm2的皮膚區(qū)域施用含有0.1-5mg/斑貼量的氯丁喘胺的制劑而進行給藥。
通過實施例和實驗例來更具體地描述本發(fā)明，但它們并不用來限定本發(fā)明。在下面的描述中，“份”和“％”分別指的是“重量份”和“wt％”。實施例1在惰性氣體環(huán)境下，在乙酸乙酯中聚合2-乙基己基丙烯酸酯(50份)、2-甲氧基乙基丙烯酸酯(25份)和乙烯基乙酸酯(25份)而生成一種丙烯酸粘合劑溶液。向該溶液中加入氯丁喘胺，使其在膏藥料層中的含量為10％，并將該混合物充分攪拌。將該溶液澆注在一種襯墊上以使在干燥后厚度變?yōu)?0μm，并干燥而生成一種膏藥料層。使該膏藥料層與一種支持物(12μm厚的聚酯薄膜)粘合，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮吸收類制劑。實施例2向?qū)嵤├?中獲得的丙烯酸粘合劑中加入氯丁喘胺和作為添加劑的聚氧乙烯辛基苯基醚(氧乙烯的添加摩爾數(shù)為3,OP-3，由NIKKOChemicalsCO.LTD.生產(chǎn))，使得它們在膏藥料層中的含量各為10％。將該混合物充分攪拌并按與實施例1中相同的方式獲得本發(fā)明的經(jīng)皮吸收類制劑。實施例3在惰性氣體環(huán)境下，在乙酸乙酯中聚合2-乙基己基丙烯酸酯(95份)和丙烯酸(5份)而生成一種丙烯酸粘合劑溶液。向該溶液中加入氯丁喘胺和作為添加劑的肉豆蔻酸異丙酯，使它們在膏藥料層中的含量分別為20％和30％，并將該混合物充分攪拌。加入比例為0.15％丙烯酸粘合劑的聚異氰酸酯化合物(商品名為CORONATEHL，由NIPPONPOLYURETHANEINDUSTRYCO.,LTD.生產(chǎn))作為一種交聯(lián)劑，并將該混合物充分攪拌。將該溶液澆注在釋放襯墊上以使厚度在干燥后變?yōu)?0μm，并干燥而得到一種膏藥料層。然后，使膏藥料層與非織布側(cè)面上的支持物[聚酯非織布疊層薄膜(基重2g/m2)和6μm厚的聚酯薄膜]粘合，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮吸收類制劑。
為了加速交聯(lián)反應(yīng)，在與支持物粘合后，在70℃下將制劑加熱60小時。實施例4向?qū)嵤├?中獲得的丙烯酸粘合劑溶液中加入氯丁喘胺和作為添加劑的肉豆蔻酸異丙酯和甘油一辛酸酯，使得它們在膏藥料層中的含量分別為10％、40％和5％。將該混合物充分攪拌并按與實施例3中相同的方式獲得本發(fā)明的經(jīng)皮吸收類制劑。實施例5將聚異丁烯(50份，商品名VISTANEXMML-140，由ExxonChemicals JapanLTD.生產(chǎn))、聚異丁烯(30份，HIMOL6H，由NIPPONPETROCHEMICALS CO.,LTD.生產(chǎn))和脂環(huán)族石油樹脂(20份，軟化點100℃，ArkonP-100，由ARAKAWACHEMICALINDUSTRIESLTD.生產(chǎn))溶于己烷而生產(chǎn)一種橡膠聚合物溶液。向該溶液中加入氯丁喘胺和作為添加劑的肉豆蔻酸異丙酯，以使它們在膏藥利層中的含量分別為5％和40％。將該混合物充分攪拌。將該溶液澆注在釋放襯墊上，使得干燥后厚度變?yōu)?0μm，并干燥而生成膏藥層。然后，使膏藥料層與織布側(cè)面上的支持物[聚酯非織布疊層薄膜(基重12g/m2)和6μm厚的聚酯薄膜]粘合，從而得到本發(fā)明的經(jīng)皮吸收類制劑。實施例6向?qū)嵤├?中獲得的橡膠聚合物溶液中加入氯丁喘胺和作為添加劑的己二酸二異丙酯，以使它們在膏藥料層中的含量分別為5％和30％。將該混合物充分攪拌并按與實施例5中相同的方式獲得本發(fā)明的經(jīng)皮吸收類制劑。實施例7將苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)(80份，苯乙烯/丁二烯=30/70(重量比)，商品名CariflexTR-1101，由ShellChemicals生產(chǎn))和脂環(huán)族石油樹脂(20份，軟化點105℃，商品名ESCOREZ 5300，由ExxonChemicalsJapanLTD.生產(chǎn))溶于甲苯中而生成一種橡膠聚合物溶液。向該溶液中加入氯丁喘胺和作為添加劑的肉豆蔻酸異丙酯以使它們在膏藥料層中的含量分別為5％和40％。將該混合物充分攪拌。按與實施例5中相同的方式獲得本發(fā)明的經(jīng)皮吸收類制劑。實施例8將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)(70份，苯乙烯/異戊二烯=14/86(重量比)，商品名CariflexTR-1107，由ShellChenicals生產(chǎn))、聚異丁烯(10份，商品名HIMOL4H，由NIPPONPETROCHEMICALS CO.,LTD.生產(chǎn))和脂環(huán)族石油樹脂(20份，軟化點100℃,ArkonP-100，由ARAKAWACHEMICALINDUSTRIES LTD.生產(chǎn))溶于甲苯中而生成一種橡膠聚合物溶液。向該溶液中加入氯丁喘胺和作為添加劑的肉豆蔻酸異丙酯以使它們在膏藥料層中的含量分別為5％和40％。將該混合物充分攪拌。按與實施例5中相同的方式獲得本發(fā)明的經(jīng)皮吸收類制劑。對比例1使用通過在情性氣體環(huán)境下的乙酸乙酯中聚合丙烯酸十三酯(45份)、2-甲氧基乙基丙烯酸酯(25份)和乙烯基乙酸酯(30份)而獲得的丙烯酸粘合劑溶液取代實施例1中所用的丙烯酸粘合劑溶液，除此之外，按與實施例1中相同的方式獲得經(jīng)皮吸收類制劑。
通過目測或用顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)制劑膏藥料層中含有氯丁喘胺的結(jié)晶分散體。對比例2使用通過在己烷中溶解聚異戊二烯(70份，IR2200，由Japan Synthetic RubberCo.,Ltd生產(chǎn))和脂環(huán)族石油樹脂(30份)而獲得的橡膠聚合物溶液溶液取代實施例5中所用的橡膠聚合物溶液，除此之外，按與實施例5中相同的方式獲得經(jīng)皮吸收類制劑。
通過目測或用顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)制劑膏藥料層中含有氯丁喘胺的結(jié)晶分散體。
表1表示實施例1-8和對比例1和2中獲得的經(jīng)皮吸收類制劑膏藥料層的組成。
為保證被調(diào)查樣品測定的剛度值有代表性，測量是對10個同類樣品進行的。
在芯測量結(jié)果表中指出了各種芯材料的厚度，大量吸濕用品試驗產(chǎn)品的厚度和柔軟度試驗的結(jié)果是以敏感指數(shù)給出的。
敏感指數(shù)敏感指數(shù)是反映產(chǎn)品結(jié)構(gòu)如何影響感知作用的數(shù)量值。
敏感指數(shù)由下述比率確定有效透氣率/產(chǎn)品柔軟度×產(chǎn)品厚度為測定敏感指數(shù)值，對產(chǎn)品進行下面3個試驗1)有效透氣率試驗；2)產(chǎn)品柔軟度試驗；3)產(chǎn)品厚度試驗。
VP=水蒸氣透過率AP=空氣透過率干燥指數(shù)干燥指數(shù)由下面的比率確定有效透氣率/產(chǎn)品濕度(再濕)為測定干燥指數(shù)值，需要對成品進行下面二個試驗1)有效透氣率試驗；
結(jié)果如表2中所示。
表2
實施例1-8的制劑從起始階段就表現(xiàn)出穩(wěn)定的粘合特性且隨時間的推移沒有表現(xiàn)出粘合強度的變化。相反，對比例1-2的制劑則表現(xiàn)出粘合強度降低，這可能是隨時間的推移膏藥料層中藥物結(jié)晶沉積所導(dǎo)致的。實驗例2根據(jù)日本藥典普通試驗的溶解試驗法2的規(guī)定，對實施例1、5和對比例1和2中的經(jīng)皮吸收類制劑以及在40℃下貯存1個月的相同經(jīng)皮吸收類制劑進行藥物從制劑中釋放的時間一過程穩(wěn)定性實驗。
結(jié)果如表3中所示。
<溶解實驗法>
溶解試驗機NTR-V36(TOYAMASANGYOCO.,LTD.)樣品大小10cm2
試驗溶液蒸餾水，32℃,500ml攪拌旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速50r.p.m.
測定法紫外吸收法(211nm)表3
實施例1和5的制劑從起始階段就表現(xiàn)出穩(wěn)定的釋放特性且隨時間的推移沒有表現(xiàn)出藥物釋放特性的變化。相反，對比例1和2的制劑則表現(xiàn)出藥物釋放特性降低，這可能是隨時間的推移膏藥料層中藥物結(jié)晶沉積所導(dǎo)致的。實驗例3將實施例1、5和對比例1和2獲得的經(jīng)皮吸收類制劑施用于家兔預(yù)先刮凈的背部，并檢驗施用后氯丁喘胺血濃度的變化。
結(jié)果如附圖1中所示。<血濃度檢測法>
樣品大小10cm2施用位置家兔預(yù)先刮凈的背部施用時間24小時血濃度測定法氣相色譜法(電子俘獲電離檢測器)實施例1和5的制劑在施用起始階段及施用期間表現(xiàn)出極佳的血濃度升高。相反，盡管對比例1和2的制劑在施用期間的血濃度升高方面有優(yōu)良的表現(xiàn)，但是它在施用起始階段血濃度升高方面的表現(xiàn)不令人滿意。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收類制劑在膏藥料層中保持了高濃度、完全溶解態(tài)的活性成分氯丁喘胺。因此，它不會因隨時間推移而出現(xiàn)藥物結(jié)晶的沉積所導(dǎo)致的藥物釋放特性和粘合特性的時間一過程方面的改變。本發(fā)明的制劑在藥物的經(jīng)皮吸收、特別是起始給藥階段的經(jīng)皮吸收率方面占優(yōu)；本發(fā)明的制劑通過長期維持有效血濃度而表現(xiàn)出優(yōu)良的有效期限；且本發(fā)明的制劑在粘合特性、諸如與皮膚的粘合特性等方面幾乎不隨時間的推移而改變。
本申請以在日本提交的342582/1997和304498/1998號申請為基礎(chǔ)，將這些文獻的內(nèi)容引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1．一種經(jīng)皮吸收類制劑，包括一種支持物和一種疊壓在其上的膏藥料層，所述的膏藥料層含有溶解態(tài)的、不低于5wt％比例的氯丁喘胺和一種粘合劑。
2．權(quán)利要求1的經(jīng)皮吸收類制劑，其中粘合劑是一種丙烯酸粘合劑或一種橡膠粘合劑。
3．權(quán)利要求2的的經(jīng)皮吸收類制劑，其中丙烯酸粘合劑含有一種不低于50wt％比的聚合物，該聚合物包括烷基(甲基)丙烯酸酯，其中烷基含有4-12個碳原子。
4．權(quán)利要求2的經(jīng)皮吸收類制劑，其中丙烯酸粘合劑含有一種包括烷基(甲基)丙烯酸酯、其中烷基含有4-12個碳原子的聚合物和一種分子中具有至少一個不飽和雙鍵且側(cè)鏈上有一個官能基的官能單體，所述的聚合物所占比例不低于60-98wt％且所述的官能單體所占比例為2-40wt％。
5．權(quán)利要求4的經(jīng)皮吸收類制劑，其中官能單體的官能基選自下列基團組成的組羧基、羥基、磺酸基、氨基、酰氨基、烷氧基、氰基和酰氧基。
6．權(quán)利要求4的經(jīng)皮吸收類制劑，其中官能單體選自下列物質(zhì)組成的組(甲基)丙烯酸、2-羥乙基(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯磺酸、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、2-氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、2-甲氧基乙基(甲基)丙烯酸酯和乙烯基乙酸酯。
7．權(quán)利要求2的經(jīng)皮吸收類制劑，其中橡膠粘合劑包括至少一種聚合物，該聚合物選自由聚異丁烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物組成的組。
8．權(quán)利要求1-7中任意一項的經(jīng)皮吸收類制劑，其中膏藥料層進一步含有至少一種5-50wt％比例的添加劑，該添加劑選自下列物質(zhì)組成的組含有12-16個碳原子的脂肪酸酯、含有8-10個碳原子的脂肪酸單酸甘油酯、含有6-10個碳原子的二元酸的酯、含有氧乙烯添加摩爾數(shù)為2-5的聚氧乙烯烷基醚、和含有氧乙烯添加摩爾數(shù)為2-5的聚氧乙烯烷基苯基醚。
全文摘要
一種經(jīng)皮吸收類制劑,包括一種支持物和一種疊壓在其上的膏藥料層,在所述的膏藥料層中含有溶解態(tài)的、不低于5wt%比例的氯丁喘胺和一種粘合劑。本發(fā)明的制劑在膏藥料層中保留了高濃度的、完全溶解態(tài)的活性組分氯丁喘胺。因此,它不會因隨時間推移而出現(xiàn)藥物結(jié)晶沉積所導(dǎo)致的藥物釋放特性和粘合特性的時間—過程方面的改變。本發(fā)明的制劑在藥物的經(jīng)皮吸收、特別是起始給藥階段的經(jīng)皮吸收率方面占優(yōu);本發(fā)明的制劑通過長期維持有效血濃度而表現(xiàn)出優(yōu)良的有效期限;且本發(fā)明的制劑在粘合特性、諸如與皮膚的粘合特性方面幾乎不隨時間而改變。
文檔編號A61K31/045GK1226422SQ9812619
公開日1999年8月25日 申請日期1998年12月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月12日
發(fā)明者仲野善久, 堀光彥, 山本啟二, 大塚三郎 申請人:日東電工株式會社, 北陸制藥株式會社