專利名稱：偏端霉素衍生物,其制備方法,及其作為抗腫瘤和抗病毒劑的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的烷基化抗腫瘤和抗病毒劑，它們與已知的抗生素偏端霉素A相關
上述偏端霉素A屬于吡咯脒抗生素類。據報道，偏端霉素A能夠可逆性和選擇性地與DNA-AT序列相互作用，干擾其復制和轉錄[自然(Nature),203,1064(1964)；FEBS通訊(FEBS Letters),7(1970)90；核酸研究分子生物學進展(Prog.Nucleic Acids Res.Mol.Biol.),15,285(1975)]。
DE-A-1795539描述了一種制備偏端霉素衍生物的方法，其中偏端霉素的甲?；粴浠虮籆1-C4有機脂肪酸或環(huán)戊基丙酸的酸殘基置換。EP-B-246,868中記載了一些偏端霉素類似物，其中偏端霉素的甲?；鶊F被載有烷基化基團的芳族、脂環(huán)或雜環(huán)結構取代。
現已發(fā)現一類新的定義如下的偏端霉素衍生物，其中偏端霉素的甲?；煌榛?或烷氧基任選取代的肉桂?；〈?，而且其中所述的肉桂酰基上載有作為烷基化基團的N-(鹵代)烷基-N-鹵代乙基氨基。這些化合物顯示出有價值的生物特性。
因此，本發(fā)明涉及如下文所述的新的式(Ⅰ)偏端霉素衍生物，其制備方法，含有它們的藥物組合物，以及它們在治療方面，尤其是作為抗腫瘤劑和抗病毒劑的應用。因而，本發(fā)明的目的是提供下式化合物或其可藥用鹽
其中n為2,3或4；R0為C1-C4烷基或C1-C3鹵代烷基；R1和R2各自獨立地選自氫，任選被1個或多個氟原子取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X為鹵原子；B選自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8，和R9各自獨立地為氫或C1-C4烷基，且m為0,1或2。
在其范圍之內，本發(fā)明還包括式(Ⅰ)的所有可能異構體(包括其分離形式或混合物形式)，以及式(Ⅰ)化合物的代謝物和其可藥用生物前體(另外也可稱作前藥)。
烷基和烷氧基可以為支鏈或直鏈的。C1-C4烷基優(yōu)選甲基或乙基，C1-C4烷氧基優(yōu)選甲氧基或乙氧基，且C1-C3鹵代烷基優(yōu)選2-氯乙基。當被一個或多個氟原子取代時，C1-C4烷基優(yōu)選為C1-C4全氟烷基，如-CF3。
苯環(huán)上的肉桂?；糠峙cN-(鹵代)烷基-N-鹵代乙基-氨基彼此優(yōu)選成間位或對位關系。
關于R1和R2基團，它們可以位于苯環(huán)上的任何自由位置。在第一優(yōu)選的實施方案中，R1為氫，且R2為氫，被一個或多個氟原子任選取代的C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基；在第二優(yōu)選的實施方案中，R1和R2各自獨立地為被一個或多個氟原子任選取代的C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基。特別優(yōu)選的n值為3；X優(yōu)選氯或溴。優(yōu)選的是，R3,R4,R5,R6,R7,R8，和R9各自獨立地為氫，甲基或乙基，而R0則優(yōu)選為甲基，乙基，丙基，2-氯乙基或2-溴乙基。
式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽是它們與可藥用的有機或無機酸所成的鹽。無機酸的實例包括鹽酸，氫溴酸，硫酸和硝酸；有機酸的實例包括乙酸，丙酸，琥珀酸，丙二酸，檸檬酸，酒石酸，甲磺酸和對甲苯磺酸。
一類優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽，其中n為3；X為氯或溴；R0為乙基，丙基，2-氯乙基(當X為氯時)，或2-溴乙基(當X為溴時)；R1和R2各自獨立地為氫，-CH3,-OCH3，或-CF3；B 選自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8，和R9各自獨立地為氫或甲基，且m為0或1。
本發(fā)明具體化合物，尤其是其鹽形式(優(yōu)選與鹽酸所成的鹽)的實例包括下列1)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；2)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；3)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；4)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基-丙脒；5)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟；6)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈(propioncyanamidine)；7)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙腈；8)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；9)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺；10)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；11)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；12)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；13)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；14)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；15)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；16)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；17)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；18)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；19)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；20)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；21)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；22)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；23)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒；24)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟；25)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；26)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]N,N-二甲基丙胺；27)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；28)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；29)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；30)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；31)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；32)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；33)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；34)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；35)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；36)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；37)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；38)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；39)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；40)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；41)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；42)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；43)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；44)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；45)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙-(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；和46)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒。
式(Ⅰ)化合物及其鹽可按照下列方法(a)和(b)中的任一種制備，所述方法包括(a)當B不為
時，使式Ⅱ化合物
其中n為2,3或4，與式(Ⅲ)化合物反應
其中R0為C1-C4烷基或C1-C3鹵代烷基；R1和R2各自獨立地選自氫，被一個或多個氟原子任選取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X為鹵原子；和Y為羥基或離去基團；如此得到式(Ⅳ)化合物
使化合物(Ⅳ)(ⅰ)與H2N-(CH2)p-NH2反應，其中p為2或3，如此得到B分別為下述基團的式(Ⅰ)化合物
(ⅱ)與H2N-CH2-CHO反應，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅲ)與H2N-CN反應，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅳ)與H2N-OH反應，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅴ)與H2N-NH2反應，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅵ)與HNR4R5反應，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物，然后任選地與H2NR3反應，如此得到其中B為下式基團的式(Ⅰ)化合物
其中R3,R4，和R5各自獨立地為氫或C1-C4烷基，其條件是R3、R4、和R5中至少一個為C1-C4烷基；(ⅶ)與琥珀酐反應，如此得到其中B為-C≡N的式(Ⅰ)化合物；(ⅷ)在堿性介質中與水反應，如此得到其中B為-CO-NR8R9的式(Ⅰ)化合物，其中R8和R9均為氫；(ⅸ)與HNR8R9反應，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物，然后在堿性介質中與水反應，如此得到其中B為-CONR8R9的式(Ⅰ)化合物，其中R8和R9各自獨立地為氫或C1-C4烷基；或者(b)當B不為
時，使式(Ⅴ)化合物
其中n為2,3或4；B選自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8和R9各自獨立地為氫或C1-C4烷基，且m為0,1或2；與式(Ⅲ)化合物反應
其中R0為C1-C4烷基或C1-C3鹵代烷基；R1和R2各自獨立地選自氫，被一個或多個氟原子任選取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X為鹵原子；和Y為羥基或離去基團；如此得到相應的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅲ)中，Y為羥基或選自例如氯，2,4,5-三氯苯氧基，2,4-二硝基苯氧基，琥珀酰亞氨基-N-氧基，咪唑基等的離去基團。
式(Ⅱ)化合物(方法(a))或式(Ⅴ)化合物(方法(b))與式(Ⅲ)化合物的反應可按照已知方法進行，例如EP-B-246,868中所述的方法。
式(Ⅱ)化合物或式(Ⅴ)化合物與其中Y為羥基的式(Ⅲ)化合物間的反應優(yōu)選在有機或無機堿以及縮合劑存在下以1∶1-1∶2(Ⅱ)∶(Ⅲ)或(Ⅴ)∶(Ⅲ)摩爾比在有機溶劑(例如二甲亞砜，六甲基磷酰三胺，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，乙醇，苯或吡啶)中進行，其中所述的有機或無機堿例如為三乙胺，二異丙基乙胺，或鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽；所述的縮合劑為例如N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺，N,N′-二環(huán)己基-碳二亞胺，或1-羥基苯并三唑水合物。反應溫度可以在大約-10℃至大約100℃之間變化，且反應時間為大約1-大約24小時。
式(Ⅱ)或式(Ⅴ)化合物與其中Y為如上定義的離去基團的式(Ⅲ)化合物之間的反應可任選地在有機堿(如N,N′-二異丙基乙胺、三乙胺)或無機堿(如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)存在下，以大約1∶1-約1∶2的式(Ⅱ)∶(Ⅲ)或(Ⅴ)∶(Ⅲ)摩爾比在有機溶劑(如二甲基甲酰胺，二噁烷，吡啶，四氫呋喃)或其與水的混合物中進行，反應溫度為大約0℃-大約100℃，反應時間在大約2小時-大約48小時之間變化。
式(Ⅳ)化合物與(ⅰ),(ⅱ),(ⅲ),(ⅳ),(ⅴ),(ⅵ)，或(ⅸ)部分所述的反應物之間的反應可按照已知方法進行，例如下列文獻中所報道的方法US-4,766,142，化學評論(Chem.Revs.)1961,155；藥物化學雜志(J.Med.Chem.)1984,27,849-857；化學評論1970,151；和S.Patai編輯，JohnWiley&Sons,N.Y.(1975)出版的“脒和亞胺酸酯化學”(The Chemistry ofAmidines and Imidates)一書。
式(Ⅳ)化合物與琥珀酐(參見上面(ⅶ)部分)的反應優(yōu)選在有機或無機堿(如三乙胺，二異丙基乙胺，碳酸鈉或碳酸鉀等)存在下，以1∶1-1∶3(Ⅳ)琥珀酐摩爾比在有機溶劑(如二甲亞砜，二甲基甲酰胺)中進行。反應溫度可以在大約25℃-大約100℃之間變化，且反應時間為大約1小時至大約12小時。
在堿性介質中與水的反應(參見上面(ⅷ)和(ⅸ)部分)可按照堿性水解通常采用的已知方法進行，例如，在大約50℃-大約100℃溫度下，用過量溶在水中或溶在水與有機溶劑(如二噁烷，四氫呋喃，或乙腈)混合溶劑中的氫氧化鈉或氫氧化鉀處理底物大約2小時-大約48小時。
式(Ⅱ)化合物為已知化合物，或者可采用制備已知化合物的已知方法制備，例如，參見Arcamone等人的意大利化學公報(Gazzetta Chim.Ital.),97,1097(1967)。式(Ⅲ)化合物也為已知化合物，或者可按照有機化學領域中公知的反應以已知化合物為原料制備，例如，參見，藥物化學雜志(J.Med.Chem.)9,882(1966)，藥物化學雜志25,178(1982)，有機化學雜志(J.Org.Chem.)26,4996(1961)，雜環(huán)化學雜志(J.Heterocyclic Chem.)32,1063(1995)，合成通訊(Synth.Commun.)24,3129-3134(1994)。
式(Ⅴ)化合物為已知化合物，或者可按已知方法制得(例如，參見，四面體通訊(Tetrahedron Letters),31,1299(1990)，抗癌藥物設計(Anticancer Drug Design)9,511(1994))，例如，按下述方法制備(ⅰ)在堿性或酸性介質中，將下式化合物水解脫甲酰化
或者(ⅱ)按照已知方法還原式(Ⅶ)化合物中的硝基
其中B選自
其中B不為
的式(Ⅵ)化合物又可采用方法a)第二步驟中所述的相同反應物，以式(Ⅷ)偏端霉素類似物為原料制備
式(Ⅶ)化合物可按下所述制得(ⅰ)使式(Ⅸ)化合物
其中n和Y的定義同上，與式(Ⅹ)化合物反應
其中B選自
(ⅱ)當B為
時，使式(Ⅺ)化合物與上面(ⅰ),(ⅱ),(ⅲ)或(ⅵ)部分所述的合適胺化合物進行Pinner反應。
式(Ⅷ),(Ⅸ),(Ⅹ)和(Ⅺ)化合物均為已知化合物，或者可通過已知方法制得(例如，參見，四面體(Tetrahedron),34,2389-2391,1978；有機化學雜志46,3492-3497,1981)。
式(Ⅰ)化合物的成鹽反應，以及由鹽制備游離化合物的反應都可采用已知的標準方法進行。
還可采用熟知的方法，例如分級結晶或色譜法，將式(Ⅰ)異構體的混合物分離為單一異構體。
式(Ⅰ)化合物可采用諸如硅膠或氧化鋁柱層析，和/或用有機溶劑(如低級脂肪醇，象甲醇，乙醇或異丙醇，或二甲基甲酰胺)重結晶之類常規(guī)技術純化。藥理學本發(fā)明化合物可用作抗腫瘤和抗病毒劑。具體講，它們對腫瘤細胞顯示出細胞抑制特性，因而它們可用于抑制各種哺乳動物(包括人)腫瘤的生長，例如癌，如乳腺癌，肺癌，膀胱癌，結腸癌，卵巢癌和子宮內膜瘤。本發(fā)明化合物所適用的其它腫瘤包括，例如，肉瘤，如軟組織肉瘤和骨肉瘤，以及血癌如白血病。
通過采用L1210鼠白血病細胞研究細胞毒性，評價體外抗腫瘤活性。細胞由體內腫瘤得到并在細胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)。使用直至第十次傳代的細胞。處理48小時后，通過計數存活細胞測定細胞毒性。
比較對照組與處理培養(yǎng)物中的細胞生長百分數，根據劑量-反應曲線計算IC50值(與對照組相比，抑制50％細胞生長的濃度)。
利用下述方法，體內測試本發(fā)明化合物對L1210鼠白血病和鼠M 5076網狀細胞肉瘤的作用，結果顯示出非常優(yōu)良的抗腫瘤活性。
通過靜脈內連續(xù)移植維持體內L1210鼠白血病。對試驗而言，是將105個細胞腹膜內注射到得自意大利Charles River的CD2F1雌性小鼠體內。試驗開始時，動物為8-10周齡。注入腫瘤細胞后第一天靜脈施予本發(fā)明化合物。
通過肌內連續(xù)移植在體內維持M5076網狀細胞肉瘤。為進行試驗，將5×105個細胞肌內注射到得自意大利Charles River的C57B16雌性小鼠體內。試驗開始時，動物為8-10周齡。腫瘤注射后第3、7和11天靜脈注射本發(fā)明化合物。
計算小鼠的存活時間和腫瘤生長情況，并以T/C％和T.I.％表示活性。
處理組的平均存活時間T/C=------------× 100未處理組的平均存活時間T.I.=相對于對照組的腫瘤生長抑制百分數Tox死于中毒的小鼠數量。
在觀察到對照組和/或受試組小鼠體重顯著下降和/或脾和/或肝明顯變小之前有小鼠死亡時，進行Tox測定。
按照上述方法，代表性化合物3-[1-甲基-4[1-甲基-4[1-甲基-4[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒(內部代碼FCE 29381)對L1210鼠白血病顯示出7.3ng/ml體外IC50值，同時在6.25mg/kg最適劑量(O.D.)下，以T/C％表示的體內活性為267(Tox=0/10)。
本發(fā)明化合物還顯示出干擾病原性病毒復制活性的顯著效力，從而保護組織免受病毒感染。例如，它們對下述病毒顯示出抵抗活性DNA病毒，例如皰疹病毒，像單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒，痘苗病毒，RNA病毒如鼻病毒和腺病毒，以及逆轉錄病毒如肉瘤病毒，像鼠肉瘤病毒，和白血病病毒，像弗羅德白血病病毒。
例如，抗皰疹病毒、柯薩奇病毒及呼吸道合胞病毒的效力如下所述在液體介質中測試。將200-1.5mcg/ml化合物的連續(xù)兩倍稀釋液一式兩份分配到96孔組織培養(yǎng)用微量滴定板內，每孔0.1ml。立刻加入0.1ml/孔被大約5×10-3TCID50病毒/細胞感染的細胞懸浮液(2×105細胞/ml)。
在5％CO2,37℃下培養(yǎng)3-5天后，通過顯微鏡觀察評價細胞培養(yǎng)物，并測定最小抑制濃度(MIC),MIC是測定與感染的對照組相比降低致細胞病變效應的最小濃度。
本發(fā)明化合物可通過常規(guī)途徑給予包括人在內的哺乳動物，例如經非腸道途徑，如靜脈注射或輸注，肌內，皮下，局部或經口給藥。給藥劑量取決于患者的年齡，體重和病情以及給藥途徑。例如，對于成人來講，合適的給藥劑量可以為大約0.1-大約150-200mg每劑，每天1-4次。
本發(fā)明的進一步目的是提供藥物組合物，其中包括式(Ⅰ)化合物作為活性成分，以及一種或多種可藥用載體和/或稀釋劑。
本發(fā)明的藥物組合物通常按常規(guī)方法制備，并以適當的藥劑形式施用。例如，供靜脈注射或輸注用的溶液可含有，例如，作為載體的無菌水，或者優(yōu)選為無菌等滲鹽水溶液形式。
供肌內注射用的懸浮液或溶液可含有活性化合物和可藥用載體，例如無菌水，橄欖油，油酸乙酯，二元醇(例如丙二醇)，如果需要的話，還含有適當量的鹽酸利多卡因。
在用于皮膚病治療的局部施用劑型如霜劑，洗劑或糊劑中，活性成分可以與常規(guī)油性或乳化性賦形劑混合。
固體口服劑型如片劑和膠囊劑中可包含活性化合物和稀釋劑，如乳糖，葡萄糖，蔗糖，纖維素，玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；潤滑劑，如二氧化硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇；粘合劑，如淀粉，阿拉伯膠，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，如淀粉，藻酸，藻酸鹽，淀粉甘醇酸鈉；發(fā)泡混合物；染料；甜味劑，濕潤劑，例如卵磷脂，吐溫，十二烷基硫酸鹽；以及一般地在藥物制劑中使用的無毒非藥理活性物質。所述藥物制劑可采用公知方法制備，例如通過混合，成粒，壓片，包糖衣或包膜衣方法制備。
本發(fā)明的再一目的是提供在治療人或動物體的方法中使用的式(Ⅰ)化合物。
此外，本發(fā)明還提供了一種治療患者腫瘤和病毒感染的方法，該方法包括向所述患者施用本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的又一目的是提供一種治療包括人在內的哺乳動物癌癥患者的癌癥或緩解其癥狀的聯(lián)合方法，所述方法包括在足夠接近的時間內對患者施用能產生有效治療作用的量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽以及其它抗腫瘤劑。
本發(fā)明還提供了包含式(Ⅰ)化合物，或其可藥用鹽，和其它抗腫瘤劑的產品，作為聯(lián)合制劑，它們可同時、分開或先后用于癌癥的治療中。
術語“抗腫瘤劑”不僅是指單一抗腫瘤藥物，而且還指“合劑”(cocktails)，即臨床實踐中這類藥的混合物?？膳c式(Ⅰ)化合物配制，或者，可以聯(lián)合療法施用的抗腫瘤劑的實例包括阿霉素，柔紅霉素，表柔霉素，依達比星，依托泊甙，氟尿嘧啶，美法侖，環(huán)磷酰胺，4-去甲氧基柔紅霉素，搏來霉素，長春堿，和絲裂霉素，或它們的混合物。
下面所給出的實施例用于更好地說明本發(fā)明，但它們并不限制本發(fā)明范圍。實施例13-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽步驟Ⅰ中間體N-乙基-4-氨基肉桂酸乙酯在5g 4-氨基肉桂酸乙酯的100甲醇溶液內加入0.1ml乙醛，1.256g氰基硼氫化鈉和2.15ml 23％鹽酸。溶液在室溫下攪拌一天，然后真空蒸發(fā)溶劑，并通過快速色譜純化粗制殘留物(正己烷/乙酸乙酯9/1)，得到2.1g黃色固體中間體。FAB-MS:m/z220,(60,[M+H]+)PMR(CDCl3)δ:7.61(d,J=15.7 Hz,1H),7.33(m,2H),6.55(m,2H),6.21(d,J=15.7Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),3.9(b.s.,1H),3.19(q,J=7.1Hz,2H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)按照類似方法，采用適當原料可制得下列中間體3-甲基-N-甲基-4-氨基肉桂酸乙酯；3,5-二甲基-N-甲基-4-氨基肉桂酸乙酯；3-甲氧基-N-甲基-4-氨基肉桂酸乙酯；3-甲基-N-乙基-4-氨基肉桂酸乙酯；3,5-二甲基-N-乙基-4-氨基肉桂酸乙酯；3-甲氧基-N-乙基-4-氨基肉桂酸乙酯；3-甲基-N-丙基-4-氨基肉桂酸乙酯；3,5-二甲基-N-丙基-4-氨基肉桂酸乙酯；3-甲氧基-N-丙基-4-氨基肉桂酸乙酯；N-丙基-4-氨基肉桂酸乙酯；N-甲基-4-氨基肉桂酸乙酯；和N-乙基-3-氨基肉桂酸乙酯。步驟Ⅱ中間體N-乙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸在2g步驟Ⅰ所得中間體的40ml甲醇溶液內加入2.65ml氯乙醛(40％水溶液)，430mg氰基硼氫化鈉和1ml 23％鹽酸。此溶液在室溫下攪拌4小時，然后真空蒸發(fā)溶劑，粗殘留物通過快速色譜純化(正己烷/乙酸乙酯9/1)，得到2g N-乙基-4-氨基肉桂酸乙酯，為黃色油狀物。然后將該產物溶于20ml 37％鹽酸中，回流2小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛?3×100ml)，并水(20ml)洗合并的有機提取液，用硫酸鈉干燥，爾后真空濃縮，得到1.8g黃色固體中間體。FAB-MS:m/z282,(50,[M+H]+)PMR(CDCl3)δ:7.70(d,J=15.8 Hz,1H),7.42(m,2H),6.65(m,2H),6.22(d,J=15.8 Hz,1H),3.61(m,4H),3.45(q,J=7.1Hz,2H),1.19(t,J=7.1Hz,2H)。
通過類似方法，采用適當原料可制得下列產物3-甲基-N-甲基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3,5-二甲基-N-甲基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3-甲氧基-N-甲基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3-甲基-N-乙基-N(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3,5-二甲基-N-乙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3-甲氧基-N-乙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3-甲基-N-丙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3,5-二甲基-N-丙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3-甲氧基-N-丙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；N-丙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；N-甲基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；和N-乙基-N-(2-氯乙基)-3-氨基肉桂酸。步驟Ⅲ標題化合物將200mg步驟Ⅱ所得中間體，162mg二環(huán)己基碳二亞胺和106mg 1-羥基苯并三唑水合物在10ml DMF中的溶液于70℃攪拌4小時，冷卻至室溫，爾后加入310mg 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒二鹽酸鹽(按藥物化學雜志32,774-778,1989中所報道的方法制備)和118mg碳酸氫鉀。隨后在室溫下攪拌所得混合物3小時，真空蒸發(fā)溶劑，所得粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到180mg黃色固體標題化合物。FAB-MS:m/z689,(20,[M+H]+)U.V.(EtOH 95％)λmax=366,ε=41867PMR(DMSO-d6)δ:10.00(s,1H),9.94(s,1H),9.91(s,1H),8.95(b.s.,2H),8.55(b.s.,2H),8.21(t,J=5.8Hz,1H),7.41(m,2H),7.37(d,J=15.6Hz,1H),7.27(d,J=1.7Hz,1H),7.23(d,J=1.7Hz,1H),7.17(d,J=1.7Hz,1H)7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.95(d,J=1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),6.73(m,2H),6.50(d,J=15.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.80-3.30(m,8H),2.60(m,2H),1.10(t,J=7.0Hz,3H)。
通過類似方法，采用適當起始物質可制得下列產物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽FAB-MS:m/z723,(100,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.01(s,1H),9.97(s,1H),9.94(s,1H),8.95(b.s.,2H),8.57(b.s.,2H),8.24(t,J=5.6Hz,1H),7.44(m,2H),7.39(d,J=15.6Hz,1H),7.29(d,J=1.7Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz,1H)7.06(d,J=1.7Hz,1H),6.95(d,J=1.7Hz,1H),6.94(d,J=1.7Hz,1H) ,6.80(m,2H),6.55(d,J=15.6Hz,1H),3.90-3.60(m,8H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.50(m,2H),2.60(m,2H)。3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽。實施例23-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽步驟Ⅰ中間體3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒二鹽酸鹽將2g偏端霉素A的50ml DMF溶液用0.38ml 80％甲胺鹽酸鹽處理。8小時后，再加入0.25當量80％甲胺鹽酸鹽。蒸發(fā)溶液至干，粗殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到1.5g 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽。隨后將此產物溶于40ml甲醇，加入5ml 2N鹽酸。在室溫下攪拌反應2天，然后真空蒸發(fā)溶劑，并將固體殘留物懸浮在200ml乙酸乙酯中，過濾后得到1.4g中間體。FAB-MS:m/z468,(40,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.20(s,3H),10.18(s,1H),9.98(s,1H),9.65(m,1H),9.20(s,1H),8.63(s,1H),8.25(t,J=5.8Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),7.19(d,J=1.7Hz,1H),7.11(d,J=1.7Hz,1H)7.08(d,J=1.7Hz,1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.91(d,J=1.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.60-3.40(m,2H),2.80(d,J=6Hz,3H),2.61(m,2H)。步驟Ⅱ標題化合物將213mg 4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酸，152mg二環(huán)己基碳二亞胺和100mg 1-羥基苯并三唑水合物在15ml DMF中的溶液于70℃下攪拌4小時，然后冷卻至室溫，接著加入200mg步驟Ⅰ所得中間體和148mg碳酸氫鉀?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后真空蒸發(fā)溶劑，并將粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到100mg黃色固體標題化合物。FAB-MS:m/z737,(20,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),9.96(s,1H),9.93(s,1H),9.30-8.40(b.s.,3H),8.22(t,J=5.8Hz,1H),7.45(m,2H)；7.41(d,J=15.7Hz,1H),7.28(d,J=1.8Hz,1H),7.25(d,J=1.8Hz,1H),7.18(d,J=1.8 Hz,1H)7.08(d,J=1.8Hz,1H),6.95(d,J=1.8Hz,1H),6.93(d,J=1.8 Hz,1H),6.80(m,2H),6.55(d,J=15.7Hz,1H),3.90-3.70(m,8H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.50(m,2H),2.78(s,3H),2.61(t,J=6.7Hz,2H)。
通過類似方法，采用適當起始物質可制得下列產物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽。實施例33-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒鹽酸鹽步驟Ⅰ中間體3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒二鹽酸鹽在80℃下加熱1.5g偏端霉素A的40ml DMF溶液，并用4ml 80％甲胺鹽酸鹽處理。4小時后，再加入5當量(4ml)80％甲胺鹽酸鹽。蒸發(fā)溶液至干，將粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到1.2g 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒鹽酸鹽。隨后將此產物溶于40ml甲醇中，加入5ml 2N鹽酸溶液。在室溫下攪拌反應2天，真空蒸發(fā)溶劑，并將所得固體殘渣懸浮在200ml乙酸乙酯內，過濾后得到1.4g中間體。FAB-MS:m/z482,(45,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.21(s,3H),10.18(s,1H),9.98(s,1H),9.61(m,1H),8.85(s,1H),8.39(t,J=5.8Hz,1H),8.00-7.70(b.s.,1H),7.28(d,J=1.7Hz,1H),7.22(d,J=1.7Hz,1H),7.12(d,J=1.7Hz,1H)7.08(d,J=1.7Hz,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.92(d,J=1.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.60-3.40(m,2H),3.02(d,J=6Hz,3H),2.80(d,J=6 Hz,3H),2.72(m,2H)。步驟Ⅱ標題化合物將140mg 4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酸，100mg二環(huán)己基碳二亞胺和65mg 1-羥基苯并三唑水合物在15ml DMF中的溶液于80℃攪拌4小時，然后冷卻至室溫，接著加入180mg步驟Ⅰ所得中間體和128mg碳酸氫鉀。混合物在室溫下攪拌3小時，然后真空蒸發(fā)溶劑，并將粗殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到100mg黃色固體標題化合物。FAB-MS:m/z751,(25,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.03(s,1H),9.95(s,1H),9 93(s,1H),9.40(b.s.,1H),8.55(b.s.,1H),8.29(t,J=5.8Hz,1H),7.44(m,2H),7.39(d,J=15.7Hz,1H),7.28(d,J=1.8Hz,1H),7.23(d,J=1.8Hz,1H),7.19(d,J=1.8Hz,1H)7.06(d,J=1.8Hz,1H),6.94(d,J=1.8Hz,1H),6.93(d,J=1.8Hz,1H),6.80(m,2H),6.54(d,J=15.7Hz,1H),3.90-3.60(m,8H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.45(m,2H),3.01(s,3H),2.78(s,3H),2.72(t,J=6.7Hz,2H)。
通過類似方法，采用適當起始物質可制得下列產物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒鹽酸鹽。實施例43-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈步驟Ⅰ中間體3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-丙脒腈鹽酸鹽在324mg氨基氰的20ml DMF溶液內加入186mg氫化鈉?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，爾后再加入到1g偏端霉素A的10ml DMF溶液內。所得溶液在室溫下攪拌2小時，然后加乙酸至pH=7。減壓除去溶劑，粗殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇9/1)，得到900mg 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈。然后將該產物溶于50ml甲醇中，加入5ml 2N鹽酸。反應在室溫下攪拌2天，然后真空蒸發(fā)溶劑，并將固體殘渣懸浮在200ml乙酸乙酯中，過濾后得到600mg中間體。FAB-MS:m/z 479,(65,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.11(s,3H),9.97(s,1H),9.80-9.60(b.s.,2H),8.50-8.00(b.s.,3H),7.40(t,J=5.8Hz,1H),7.2 5(d,J=1.7Hz,1H),7.19(d,J=1.7Hz,1H),7.08(d,J=1.7Hz,1H),7.06(d,J=1.7Hz,1H),6.94(d,J=1.7Hz,1H),6.88(d,J=1.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.41(m,2H),2.70(m,2H)。步驟Ⅱ標題化合物將95mg 4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酸，65mg二環(huán)己基碳二亞胺和45mg 1-羥基苯并三唑水合物在15ml DMF中的溶液于80℃攪拌4小時，然后冷卻至室溫，接著加入110mg步驟Ⅰ所得中間體和40mg碳酸氫鉀?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后真空蒸發(fā)溶劑，并將粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到90mg黃色固體標題化合物。FAB-MS:m/z748,(15,[M+H]+)；272,(100)PMR(DMSO-d645℃)δ:9.87(s,1H),9.83(s,1H),9.80(s,1H4),8.60-7.90(b.s.,3H),7.44(m,2H),7.40(d,J=15.8Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),7.22(d,J=1.7Hz,1H),7.17(d,J=1.7Hz,1H)7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.92(d,J=1.7Hz,1H),6.87(d,J=1.7Hz,1H),6.81(m,2H),6.53(d,J=15.8 Hz,1H),3.90-3.70(m,8H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.45(b.s.,2H),2.60(b.s.,2H)。實施例53-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟將180mg 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽(如實施例1所述制得)在20ml DMF中的溶液加熱至80℃，用0.48ml 1M羥胺的DMF溶液處理。30分鐘后，再加入1當量1M羥胺的DMF溶液。蒸發(fā)溶液至干，并將粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇9/1)，得到90mg白色固體標題化合物。FAB-MS:m/z739,(20,[M+H]+)；272,(100)PMR(DMSO-d6)δ:12.30(b.s.,1H),10.02(s,1H),9.96(s,1H),9.91(s,1H),9.7(b.s.,2H),8.05(t,J=5.6Hz,1H),7.45(m,2H),7.39(d,J=15.6Hz,1H),7.29(d,J=17Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz,1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),6.89(d,J=1.7Hz,1H),6.80(m,2H),6.53(d,J=15.6Hz,1H),3.90-3.70(m,8H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.40(m,2H),2.36(m,2H)。
通過類似方法，采用適當原料可制得下列產物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟。實施例62-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽步驟Ⅰ中間體2-氨基乙基胍二鹽酸鹽將商購品N-BOC-乙二胺(1g)在無水乙醇(100ml)和2-甲基-2-硫代假脲氫碘酸鹽(1.5g)中的溶液回流8小時。然后減壓除去溶劑，并將粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇9/1)，得到1.5g N-BOC-2-氨基乙基胍氫碘酸鹽黃色油狀物。然后將此產物溶于氫氯酸甲醇溶液5N(20ml)并在室溫下攪拌3小時。收集白色沉淀物，經無水乙醇洗滌后，得到700mg中間體。FAB-MS:m/z103,(20,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:8.38(b.s.,3H),7.97(t,J=6Hz,1H),7.51(b.s.,4H),3.45(m,2H),2.92(m,2H)。步驟Ⅱ中間體2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍二鹽酸鹽將1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-羧酸(590mg)(按四面體34,2389-2391,1978中所報道的方法制備)在20ml DMF,2-氨基乙基胍二鹽酸鹽(500mg),1-羥基苯并三唑水合物(350mg)，二環(huán)己基碳二亞胺(880mg)，和碳酸氫鈉(385mg)中的溶液于70℃攪拌4小時。過濾后真空蒸發(fā)所得溶液，殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到800mg 2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽。然后將此產物溶于甲醇(100ml)，加入1N鹽酸溶液(2ml)，在Parr裝置中于Pd催化劑(炭中10％)存在下在氫氣壓(50psi)下還原。濾除催化劑后，真空蒸發(fā)所得溶液，固體殘渣用無水乙醇洗滌，得到750mg所要中間體，為棕色粉末。FAB-MS:m/z469,(15,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.38-10.11(b.s.,4H),9.98(s,1H),8.28(b.s.,1H),8.19(d,J=1.7Hz,1H),7.73,(b.s.,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.60-7.00(b.s.,4H),7.28(d,J=1.7Hz,1H),7.20(d,J=1.7Hz,1H),7.1(d,J=1.7Hz,1H),6.92(d,J=1.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.28(m,4H)。
通過類似方法，采用適當起始物質可制得下列產物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒二鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N一二甲基丙脒二鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙腈；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺二鹽酸鹽。步驟Ⅲ標題化合物將95mg 4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酸，65mg二環(huán)已基碳二亞胺和45mg 1-羥基苯并三唑水合物在15ml DMF中的溶液于80℃攪拌4小時，然后冷卻至室溫，接著加入168mg步驟Ⅱ所得中間體和40mg碳酸氫鉀?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后真空蒸發(fā)溶劑，并將粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到100mg黃色固體標題化合物。FAB-MS:m/z738,(20,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.04(s,1H),9.96(s,1H),9.94(s,1H),8.14(t,J=5.7Hz,1H),7.76(b.s.,1H),7.42(m,2H),7.40-7.10(b.s.,4H),7.39(d,J=15.7 Hz,1H),7.28(d,J=1.7Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.19(d,J=1.7Hz,1H),7.06(d,J=1.7Hz,1H),6.91(d,J=1.7Hz,1H),6.87(d,J=1.7Hz,1H),6.80(m,2H),6.55(d,J=15.7Hz,1H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.80-3.60(m,8H),3.40(m,2H),3.30(m,2H)。
通過類似方法，采用適當起始物質可制得下列產物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽FAB-MS:m/z723,(100,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.20(s,1H),9.96(s,1H),9.91(s,1H),8.9(b.s.,2H),8.6(b.s.,2H),8.21(t,J=5.8 Hz,1H),6.7-7.3(m,10H),7.47(d,J=15.4Hz,1H),6.74(d,J=15.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),3.75(s,8H),3.49(m,2H),2.60(t,J=6.5Hz,2H)。2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒氫溴酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒氫溴酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙腈；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽。實施例73-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟步驟Ⅰ中間體3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟鹽酸鹽將1.2g 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙腈(按藥物化學雜志22,1296-1301,1979中所述制備)懸浮在無水乙醇中，并將此溶液用無水氯化氫飽和。室溫下放置24小時后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用兩當量羥胺的無水乙醇溶液處理。室溫下放置24小時后，真空蒸發(fā)溶劑，并通過快速色譜純化所得殘留物，得到500mg 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟。隨后將此產物溶于甲醇-二噁烷-10％鹽酸(4∶1∶1)混合物中，在Parr裝置中于Pd催化劑(炭中10％)存在下于50 psi氫氣壓下還原。真空蒸發(fā)濾除催化劑后所得的溶液，將固體殘渣懸浮在無水乙醇內，經過濾后得到500mg中間體。FAB-MS:m/z480PMR(DMSO-d6)δ:10.18(b.s.,6H),9.98(s,1H),8.32(t,J=5.7Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),7.20(d,J=1.7Hz,1H),7.16(d,J=1.7Hz,1H),7.12(d,J=1.7Hz,1H),7.10(d,J=1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.82(b.s.,7H),3.50(m,2H),2.72(m,2H)。
通過類似方法，采用適當起始物質可制得下列產物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒二鹽酸鹽；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒二鹽酸鹽。步驟Ⅱ標題化合物將200mg 4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酸，162mg二環(huán)己基碳二亞胺和106mg 1-羥基苯并三唑水合物在10ml DMF中的溶液于70℃攪拌4小時，然后冷卻至室溫，接著加入310mg步驟Ⅰ所得中間體和118mg碳酸氫鉀?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后真空蒸發(fā)溶劑，并將粗制殘留物通過快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到180mg黃色固體標題化合物。FAB-MS:m/z739,(20,[M+H]+)；272,(100)PMR(DMSO-d6)δ:12.30(b.s.,1H),10.02(s,1H),9.96(s,1H),9.91(s,1H),9.7(b.s.,2H),8.05(t,J=5.6Hz,1H),7.45(m,2H),7.39(d,J=15.6Hz,1H),7.29(d,J=1.7Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz；1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),6.89(d,J=1.7Hz,1H),6.80(m,2H),6.53(d,J=15.6Hz,1H),3.90-3.70(m,8H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.40(m,2H),2.36(m,2H)。
通過類似方法，采用適當起始物質可制得下列產物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒鹽酸鹽。實施例8每片重0.250g、含50mg活性物質的片劑可如下制備<
>將3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽，乳糖和一半玉米淀粉混合；然后加壓通過0.5 mm篩孔的篩。
將玉米淀粉(10g)懸浮在溫水(90ml)中，然后用所得糊狀物將粉末成粒。干燥顆粒，并在1.4mm篩孔的篩上粉碎，然后加入剩余量淀粉，滑石和硬脂酸鎂，仔細混合并加工成片劑。實施例9每粒重0.200g、含20mg活性物質的膠囊劑可如下制備
該制劑可包封在兩片硬明膠膠囊內，每粒膠囊裝0.200g。實施例10肌內注射液(25 mg/ml)注射用藥物組合物可按下所述制備將25g 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽溶于無菌丙二醇(1000ml)中，然后密封到1-5ml的安瓿內。
權利要求
1．式(Ⅰ)偏端霉素A衍生物或其可藥用鹽
其中n為2,3或4；R0為C1-C4烷基或C1-C3鹵代烷基；R1和R2可以相同或不同且各自選自氫，任選被1個或多個氟原子取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X為鹵原子；B選自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8，和R9可以相同或不同且各自為氫或C1-C4烷基，且m為0,1或2。
2．根據權利要求1的化合物，其中n為3；X為氯或溴；R0為乙基，丙基，當X代表氯時為2-氯乙基，或者當X代表溴時為2-溴乙基；R1和R2可以相同或不同且各自為氫，-CH3,-OCH3，或-CF3；B選自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8，和R9可以相同或不同且各自為氫或甲基，以及m為0或1。
3．根據權利要求1的化合物，所述化合物選自3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基-丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙腈；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-雙(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；和它們的可藥用鹽。
4．制備權利要求1所述化合物的方法，該方法包括(a)當B不為
時，使式Ⅱ化合物
其中n為2,3或4，與式(Ⅲ)化合物反應
其中R0為C1-C4烷基或C1-C3鹵代烷基；R1和R2可以相同或不同且各自選自氫，被一個或多個氟原子任選取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X為鹵原子；和Y為羥基或離去基團；如此得到式(Ⅳ)化合物
使化合物(Ⅳ)(ⅰ)與H2N-(CH2)p-NH2反應，其中p為2或3，如此得到B分別為下述基團的式(Ⅰ)化合物
(ⅱ)與H2N-CH2-CHO反應，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅲ)與H2N-CN反應，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅳ)與H2N-OH反應，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅴ)與H2N-NH2反應，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物；(ⅵ)與HNR4R5反應，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物，然后任選地與H2NR3反應，如此得到其中B為下式基團的式(Ⅰ)化合物
其中R3,R4，和R5可以相同或不同且各自為氫或C1-C4烷基，其條件是R3、R4、和R5中至少一個為C1-C4烷基；(ⅶ)與琥珀酐反應，如此得到其中B為-C≡N的式(Ⅰ)化合物；(ⅷ)在堿性介質中與水反應，如此得到其中B為-CO-NR8R9的式(Ⅰ)化合物，其中R8和R9均為氫；(?、?與HNR8R9反應，如此得到其中B為
的式(Ⅰ)化合物，然后在堿性介質中與水反應，如此得到其中B為-CONR8R9的式(Ⅰ)化合物，其中R8和R9可以相同或不同且各自為氫或C1-C4烷基；或者(b)當B不為
時，使式(Ⅴ)化合物
其中n為2,3或4；B選自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8和R9可以相同或不同且各自為氫或C1-C4烷基，以及m為0,1或2；與式(Ⅲ)化合物反應
其中R0為C1-C4烷基或C1-C3鹵代烷基；R1和R2可以相同或不同且各自為氫，被一個或多個氟原子任選取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X為鹵原子；和Y為羥基或離去基團；如此得到相應的式(Ⅰ)化合物。
5．用于治療人或動物體的方法中的權利要求1的化合物。
6．權利要求5的化合物，所述化合物用作抗腫瘤劑。
7．權利要求5的化合物，所述化合物用作抗病毒劑。
8．權利要求1的化合物在制備用于癌癥治療方法中的藥物中的應用。
9．權利要求1的化合物在制備用于病毒感染治療方法中的藥物中的應用。
10．一種藥物組合物，其中包括權利要求1所述的化合物作為活性成分，以及一種或多種可藥用載體和/或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(Ⅰ)偏端霉素A衍生物或其可藥用鹽,其中n為2,3或4;R
文檔編號A61P31/00GK1222144SQ97195530
公開日1999年7月7日 申請日期1997年4月24日 優(yōu)先權日1996年5月14日
發(fā)明者P·科茲, I·比亞, M·考達雷里, M·C·杰奧尼, E·派斯恩蒂 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司