專利名稱：具有抗螺桿菌活性的乳鏈菌素合用甘油單月桂酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及主要由含羊毛硫氨酸的細(xì)菌素-乳鏈菌素，配以甘油單月桂酸酯組成的組合物，及該組合物在治療螺桿菌類細(xì)菌感染上的應(yīng)用。
發(fā)明的背景和概述很多涉及GML或乳鏈菌素抗微生物活性的科學(xué)文獻(xiàn)都討論到它們在無螯合劑或其它增效劑存在下有抗革蘭氏陽性菌的活性而無抗革蘭氏陰性菌的活性。
甘油單月桂酸酯(GML)也稱作甘油一月桂酸酯，是甘油的月桂酸酯。它用作表面活性劑、防腐劑和化妝品中的去脂劑和化妝清潔劑，作為食品防腐劑僅被有限地應(yīng)用。
GML被美國食品藥物管理局(FDA)認(rèn)可為安全的。聯(lián)邦管理法規(guī)(CFR)第21章第184部分在那些被確認(rèn)為GRAS(一般認(rèn)為安全)的化合物中包括單酸甘油酯。CFR第21章184.1505節(jié)進(jìn)一步敘述了單酸甘油酯(包括GML)符合食品化學(xué)品藥典的規(guī)格，可用于食品，除了現(xiàn)行有益的制造實踐外別無限制。
GML和其它天然存在或合成的單酸甘油酯(包括飽和或不飽和脂肪酸)對革蘭氏陽性菌有活性〔Kabara，J.J.，1986.Dietary lipids as anticariogenic agents.J.Environ.Pathol.Toxicol.Oncol.687-113〕，但一般認(rèn)為對革蘭氏陰性菌無活性〔Schlievert，et al.，1992.Effect of glycerol monolaurate on bacterial growth andtoxin production.Antimicrob.Ag.Chemother.36626-631.〕。
其它多元醇(如糖)的脂肪酸酯據(jù)報告對革蘭氏陽性菌也有抗微生物活性〔Conley，A.J. & J.J.Kabara，1973.Antimicrobial action of esters of polyhydricalcohols.Antimicrob.Ag.Chemother.4501-506〕。
有人報告，在增效劑如螯合劑的存在下，這些化合物中有些化合物(包括GML)對革蘭氏陰性菌的一些常見菌種(如大腸桿菌和其它腸桿菌科菌及綠膿桿菌)具有抑制作用，而在無增效劑存在下，這些菌種是不受這類酯的影響的〔Shibasaki，I.& Kato，1978.Combined effects on antibacterial activity of fatty acids and their estersagainst Gram-negative bacteria.In Kabara，J.J.ed.Symposium on thePhatmacological Effect of Lipids.The American Oil Chemists′Society Champaign，Illinois，pp 15-24.〕。這些作者還報告了在存在檸檬酸鹽作為螯合劑時GML對水中培養(yǎng)的大腸桿菌的殺菌活性。
授予Kato等的美國專利No.4,485,029揭示了甘油單月桂酸酯合用一種或幾種抗微生物劑(如對羥基苯甲酸酯)及任意的一種有機表面活性劑，在接觸透鏡清潔、消毒、防腐用組合物中的應(yīng)用。Kato等并未揭示GML組合物可用于治療革蘭氏陰性菌感染，也未揭示GML可與含如乳鏈菌素這樣的細(xì)菌素的羊毛硫氨酸合用。
GML用作抗革蘭氏陰性病原體(其終宿主為哺乳動物)的抗微生物劑不加增效劑時的應(yīng)用，以前沒有被證實過。GML是高度親脂性的，在水中難溶。因此，其抗微生物活性的研究一般被迫使用乙醇濃提物，這在某些藥理學(xué)應(yīng)用上是不能接受的。
乳鏈菌素是具有抗微生物性質(zhì)的多肽，由自然界各種乳鏈球菌的菌株產(chǎn)生。乳鏈菌素被用作食物防腐劑，以抑制細(xì)菌生長和某些種類革蘭氏陽性芽胞桿菌的芽孢出芽。乳鏈菌素被發(fā)現(xiàn)以低濃度天然存在于牛乳和乳酪中，據(jù)信對人是完全無毒和無變態(tài)反應(yīng)性的。
乳鏈菌素作為在經(jīng)巴氏消毒的乳酪涂抹食品、經(jīng)巴氏消毒的混合乳酪涂抹食品、及經(jīng)巴氏消毒的乳酪涂抹食品或經(jīng)巴氏消毒的混合乳酪涂抹食品與水果、蔬菜或肉類中的之間食物成分，被FDA認(rèn)為是安全的。由于是多肽，一旦進(jìn)入小腸，保留在食物中的乳鏈菌素的任何殘基即被迅速消化。
雖然現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)，乳鏈菌素對革蘭氏陰性菌無效，只對非常有限的革蘭氏陽性菌有效，但是，含乳鏈菌素的組合物，特別是與各種非殺菌劑合用，被證明對各種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有高度活性(美國專利No.5,135,910；5,217,950和5,260,271)。最近，有人描述了乳鏈菌素在螯合劑存在下對另外的革蘭氏陰性菌包括螺桿菌屬的絲幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)的殺菌活性(美國專利No.5,304,540和5,334,582)。
共同轉(zhuǎn)讓的美國專利4,980,163；5,135,910；5,217,950；5,260,271；5,334,582和5,304,540公開了表面活性劑(包括甘油酯)作為含羊毛硫氨酸的細(xì)菌素的殺菌活性增效劑。例如，美國專利No.5,135,910；5,217,950和5,260,271公開了甘油一月桂酸酯或一油酸酯與含羊毛硫氨酸的細(xì)菌素如乳鏈菌素合用，在殺滅革蘭氏陽性菌中的無乳鏈球菌和單核細(xì)胞增多性李司忒氏菌(Listeria monocytogenes)上是有效的。美國專利No.4,980,163公開了甘油一酯與溶葡萄菌素、含羊毛硫氨酸的細(xì)菌素如乳鏈菌素和螯合劑EDTA合用，增強組合物對金黃色葡萄球菌和無乳鏈球菌的殺菌活性。美國專利4,980,163；5,135,910；5,217,950；和5,260,271中沒有提示乳鏈菌素和甘油酯組合物對革蘭氏陰性菌(如螺桿菌屬)會有活性。
很多胃腸道病原體是革蘭氏陰性菌。鑒于現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)，可以預(yù)想到GML或表面活性劑單獨對這些微生物無活性。這種病原體的例子是幽門螺桿菌(在現(xiàn)有技術(shù)中也鑒定為幽門彎曲桿菌(Campylobacter pylori)，一種定居(colonize)胃粘膜的微需氧的革蘭氏陰性桿菌。這是一種非常獨特的微生物，因為它在人胃的不適宜生存的酸性環(huán)境中生長〔Hazell，et al.，1986.Campylobacter pyloris and gastritisassociation with intracellular spaces and adaptation to an environment of mucus asinportant factors in colonization of the gastric epithelium.J.Infect.Dis.153658-663〕。螺桿菌屬的其他種感染各種哺乳動物的胃。
現(xiàn)已確定，各種胃腸道疾病(包括胃炎、潰瘍和某些胃腸道癌癥)的發(fā)病機理與幽門螺桿菌有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)徹底改革了治療這些常見病的方法〔Marshall，1988.The Campylobacter pylori story.Scand.J.Gastroenterol.146(Suppl.)58-66；Glise，1990.Epidemiology in peptic ulcer disesse.Current status and future aspects.Scand.J.Gastroenterol.2513-18；Clarkson，et al.，1993.Gastric cancer and Helicobacterpylori infection.J.Clin.Pathol.46997-999；Yamada，et al.，1994.Helicobacterpylori peptic ulcer disease.JAMA 27265-69〕。在易感個體，螺桿菌屬定居也與冠脈疾病和中風(fēng)有關(guān)。
雖然幽門螺桿菌(H.pylori)對很多抗微生物劑敏感，但尚未證明單一療法在臨床上的有效性。而且，早已產(chǎn)生了對兩種抗微生物劑甲硝唑和clarithromycin耐藥的菌株〔Boron，et al.，1994.Helicobacter pylori binds to blood group antigens.Scientific Amer.Science & Med.128-37〕。現(xiàn)行較佳的胃潰瘍治療涉及用三種不同的抗微生物劑進(jìn)行治療，它們中有些可能耐受性差〔Marshall，1993.Treatmentstrategies for Helicobacter pylori infection.Gastroenterol.Clin.North Am.22183-198〕。無一治療方案完全有效地單獨根治H.pylori，很多患者由于對治療方案耐受性差而不能完成一個療程〔Bell，et al.，1993.Helicobacter pylori eradicationefficacy and side dffect profile of a combination of omeprazole，amoxycillin andmetronidazole compared with four alternative regimens.Quart.J.Med.86743-750〕。故而，需要有新的藥劑?？赡苓@種病狀根本不能靠單一的抗菌劑治愈，因此，為了達(dá)到可靠的長期根治及好的耐受性和順應(yīng)性，需要將新的療法與現(xiàn)有的或其它新的藥劑聯(lián)合使用。
我們發(fā)現(xiàn)，GML和乳鏈菌素的濃提物單獨使用時在殺菌效應(yīng)上是次優(yōu)的，但合用時相互協(xié)同增強對螺桿菌屬菌株的殺菌活性。雖然乳鏈菌素在缺乏GML的試驗中要求增強劑(如螯合劑)的存在，以對幽門螺桿菌和大多數(shù)其它革蘭氏陰性桿菌發(fā)揮有效的殺菌活性，但乳鏈菌素和GML的協(xié)同增強效應(yīng)并不需要螯合劑或其它非殺菌性增強劑的存在。因此，在缺乏螯合劑的情況下，乳鏈菌素與低濃度GML抗H.pylori的強大的協(xié)同效應(yīng)是驚人的。
螺桿菌屬和其它胃腸道桿菌存在于粘膜環(huán)境中。粘液是粘膜上皮細(xì)胞分泌的粘彈性層，在上皮細(xì)胞與其密接環(huán)境之間形成保護(hù)屏障。粘液層的有關(guān)組分是粘蛋白，它是一種二硫化物交聯(lián)的多磺化糖蛋白復(fù)合基質(zhì)。這形成了一層半液體層，成為一種屏障，分子必須通過其間以達(dá)到下面的上皮細(xì)胞。藥學(xué)活性劑通過這樣高度多磺化的屏障可能成問題；帶負(fù)電荷的分子可被粘膜排拆，而帶正電荷的分子可被吸引，由于飽和層的形成而可能被阻隔。因此，排列于胃腸道粘膜上皮細(xì)胞上的粘液層對殺菌劑的有效性可能產(chǎn)生屏障。
在胃中，螺桿菌屬的桿菌定居于粘液層。粘液層中的螺桿菌受到保護(hù)，不被胃內(nèi)容物破壞，否則胃內(nèi)容物對微生物的存活是有害的。為了根除胃中的H.pylori，局部作用的抗螺桿菌劑必須能滲透或克服粘液形成的屏障。治療這種感染的一個待選的方法可能是通過用粘液分解劑破壞粘液可導(dǎo)致螺桿菌從粘液微環(huán)境釋放出來。粘液的破壞可將細(xì)菌暴露于包含抗微生物劑的胃腔內(nèi)容物中；使細(xì)菌易于受在局部起作用的抗微生物劑的殺傷。
已知對粘蛋白有活性的藥劑包括分解酶，例如糖水解酶類，如美國專利No.5,328,846公開的α淀粉酶，或蛋白酶類，如鏈霉蛋白酶(Kimura et al.，Am.J.Gastroenterol.90＂60-63，1995)，及巰基化合物，如N-烷基半胱氨酸類，WR2721和N-(2-巰基丙基)-甘氨酸(MPG)。本發(fā)明涉及破壞胃的粘液環(huán)境、使胃中的螺桿菌屬細(xì)菌暴露于有效量的乳鏈菌素和GML組合物以殺滅所暴露的細(xì)菌的方法。
本發(fā)明涉及主要由乳鏈菌素和GML組成的組合物，它們的濃度各自單獨使用是次優(yōu)的，但合并使用則對螺桿菌屬革蘭氏陰性桿菌，特別對Helicobacterpylori是殺菌性的。乳鏈菌素和GML組合物適合于哺乳動物內(nèi)服，對破壞H.pylori的定居和治療由H.pylori定居引起的感染或其它疾病狀態(tài)是有效的。本發(fā)明進(jìn)一步提供破壞H.pylori的定居和治療由H.pylori定居引起的感染或其它疾病狀態(tài)的方法，它包括單獨給予新型GML-乳鏈菌素組合物或合并使用粘液分解劑。
從劑型容易給藥和耐受性的角度來看，乳鏈菌素和GML或類似的化合物用作抗哺乳動物細(xì)菌感染的活性物質(zhì)是有益的。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及治療螺桿菌屬革蘭氏陰性桿菌(特別是H.pylori)引起的胃腸道感染的組合物和治療的方法。對本發(fā)明的治療方法敏感的其它細(xì)菌是與螺桿菌關(guān)系非常密切的桿菌屬，如空腸彎曲菌(Campylobacter)。螺桿菌包括(但不限于)H.pylori(人)、H.canis(狗)、H.acinonyx，H.pullorum，H.muridarum，H.cinaedi，H.fennelliae，H.nemestrinae，H.pumetensis，H.bizzozeronii，H.mustelae(雪貂)和H.felis(貓)。后兩種螺桿菌經(jīng)常用于螺桿菌感染的雪貂和小鼠模型。本發(fā)明的組合物還可應(yīng)用于殺滅定居于口腔的幽門螺桿菌，因此，用于破壞細(xì)菌定居或治療口腔H.oylori感染的方法中。
乳鏈菌素濃提物30-100μg/ml或GML濃提物10μg/ml單獨而不是合并使用時對H.pylori的存活力影響極小，但是，10μg/ml GML和30-100μg/ml乳鏈菌素合并使用，則迅速產(chǎn)生該微生物成活力的顯著降低。成活力的降低程度與合用GML的乳鏈菌素的濃度成比例。將單獨使用時作用次優(yōu)的濃度的乳鏈菌素和GML合并使用，產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)是它們單獨使用時的現(xiàn)有技術(shù)所不能預(yù)見的，因為以前證明，乳鏈菌素在這樣的濃度單獨使用時無抗幽門螺桿菌活性。
具有類似于乳鏈菌素的性質(zhì)的其它羊毛硫氨酸也可使用。本發(fā)明的還有一些實施方案涉及包括與乳鏈菌素合用的化學(xué)上類似于GML的分子作為活性成分的組合物及使用這些組合物的方法。這樣的分子來自甘油(或其它多羥基化合物，如糖)和脂肪酸。
為了根除H.pylori定居或治療因H.pylori定居而引起的感染或其它疾病狀態(tài)，GML和乳鏈菌素可以作為分開的組合物使用時合起來給藥或相繼給藥，或作為配制的單一組合物給藥，并可與其它用于治療胃腸道疾病的藥學(xué)活性物質(zhì)(例如鉍鹽，如堿式檸檬酸鉍或堿式水楊酸鉍)聯(lián)合用藥。為了治療與胃腸道中H.pylori的存在有關(guān)的某些疾病和癥狀，這些組合物可與其它藥物(如西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑、lansoprazole、抗酸藥、脲酶抑制劑)聯(lián)合使用或合并使用。在這些治療中，外加的活性藥劑可考慮與GML-乳鏈菌素組合物同時或間歇地給藥，給藥方式可根據(jù)需要在治療過程中加以改變。
本發(fā)明的有關(guān)具體實施方案涉及治療方法，它包括將GML-乳鏈菌素組合物與粘液分解劑前后使用。粘液分解劑減少或消除粘液對抗菌劑作用的影響。粘液可起阻止藥劑到達(dá)存在于粘膜上皮中的感染存在部位的作用。粘液分解劑通過各種機制降低粘液的粘滯度、破壞其完整性。巰基粘液分解化合物，如N-烷基-半胱氨酸、青霉胺、N-(2-巰基丙基)甘氨酸和WR2721(巰基乙基-1，3-二氨基丙烷)，減少粘蛋白基質(zhì)的二硫鍵橋。粘液也可通過暴露于水解酶(如消化粘蛋白的糖水解酶和蛋白酶及核酸酶)而被裂解。特別是，鏈霉蛋白酶(一種蛋白酶)，如美國專利No.4,440,749和4,485,095所公開的那樣，對于裂解粘蛋白基質(zhì)是有用的，這些專利在此引為參考。
各別地或共同地起局部作用的乳鏈菌素和GML，其作用可能得益于被降到正常以下或另外被粘液分解劑裂解的粘液層的粘度。但是，粘液分解劑裂解粘液層的最適條件常常與某些抗螺桿菌劑的作用不一致。
特別是，在這些粘液分解劑所需要的中性或微堿性pH最適條件下，乳鏈菌素會被鏈霉蛋白酶消化而滅活及與巰基化合物反應(yīng)。另一方面，如果在粘液分解劑作用后將乳鏈菌素或其它敏感殺菌劑與乳鏈菌素一起在合適的酸性賦形劑中合并使用以降低胃腔中的pH，則在一種情況下巰基的活性，在另一種情況下酶的活性，在胃中會被低pH和胃蛋白酶的再激活而抑制或滅活。那些不被酸或胃蛋白酶滅活或抑制的殺菌劑及其聯(lián)合使用則會對螺桿菌發(fā)揮更有效的作用，以更有效地治愈螺桿菌感染。事實上，細(xì)菌微環(huán)境的破壞及暴露于酸性pH，本身會部分地不利于對酸敏感的螺桿菌的存活，進(jìn)一步有助于殺菌劑發(fā)揮作用。
此外，Kimura等公開的鏈霉蛋白酶的使用要求在該情況下使用的抗生素通過鼻胃管從胃中除去，以便防止它們繼續(xù)產(chǎn)生副作用。本發(fā)明的實施方案包括使用酸穩(wěn)定性殺菌劑，它們?nèi)缓笸ㄟ^吸收(在用單酸甘油酯的情況下)或通過胰酶破壞(在用乳鏈菌素的情況下)從腸道消除，并不需要除正常胃排空之外從胃清除殺菌劑。這顯然是有利的，因為不再需要通過鼻胃管從胃除去抗螺桿菌藥物，這是不舒服的、費錢的，對于某些患者來說可能是不可接受的。
巰基粘液分解化合物在pH7.0或更高的pH下最適地減少二硫鍵。與巰基化合物同時給予合適的緩沖液如碳酸氫鹽或同時給予胃酸抑制劑，可產(chǎn)生中性至堿性的胃部環(huán)境。因為極少粘液分解酶能在胃的高度酸性環(huán)境中起作用或存活，它們在酸性環(huán)境下易被胃蛋白酶消化，因此，它們也必須與提高胃內(nèi)容物pH的藥劑一起服用。因此，在用胃蛋白酶如鏈霉蛋白酶治療H.pylori時，可以合用抗分泌劑如H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑以抑制酸的分泌，這樣，蛋白酶就釋放到中性或弱堿性環(huán)境中。換一種方法，或與這種治療合用，可使蛋白酶釋放到中和胃酸的弱堿性緩沖液如碳酸氫鹽中。再換一種方法，可在給予粘液分解劑前分別給予升高pH的緩沖液或抗分泌劑。
因為乳鏈菌素是含巰基的多肽，因此，粘液分解劑(巰基化合物)或蛋白酶應(yīng)在乳鏈菌素-GML組合物之前而不是同時給予。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，GML-乳鏈菌素治療和用粘液分解劑治療合并進(jìn)行的治療可擴展到包括用其它殺菌劑進(jìn)行的治療。在胃中快速及局部作用以殺滅螺桿菌的殺菌劑可望比諸如吸收到全身循環(huán)或進(jìn)入腸壁的抗生素等藥劑具有較少的副作用。這樣的抗生素可對正常腸道微生物群產(chǎn)生不良影響，使機會性病原體定居腸道。因此，最好是不采納與抗生素共同給藥，除非它是消除環(huán)境下的感染最有效的方法。
組合物的活性組分典型的每天劑量可因所治療的感染、所治療疾病的感染部位和癥狀而異。乳鏈菌素組分的口服有效劑量在0.5mg-5000mg的范圍內(nèi)，GML組分的口服有效劑量在0.1mg-2000mg的范圍內(nèi)。乳鏈菌素和GML較佳的劑量范圍分別為10mg-2000mg和10mg-1000mg。
如Kimura et al.，Am.J.Gastroenterol.9060-63，1995(該文全文在此引為參考)所公開的，諸如鏈霉蛋白酶這樣的粘液分解劑可以單次18,000-36,000酪氨酸單位的劑量范圍給藥。N-烷基半胱氨酸可以單劑0.1-1.0g的劑量范圍給藥。
根除螺桿菌屬細(xì)菌的定居和治療其感染的本發(fā)明方法包括將有效量的GML-乳鏈菌素組合物給需要這種治療的患者投藥。在一個實施方案中，該方法包括在用粘液分解劑治療后1-4小時給予GML-乳鏈菌素組合物；粘液分解劑與制酸劑或弱堿性緩沖液如碳酸氫鹽合并給藥。在另一個實施方案中，利用水解酶或巰基化合物作為粘液分解劑的方法包括在給予粘液分解劑前用胃酸分泌抑制劑或堿性緩沖液對患者進(jìn)行預(yù)處理，使胃內(nèi)容物的pH升高；而給予粘液分解劑又在乳鏈菌素-GML組合物給藥之前。
實施例1在無螯合劑的情況下，乳鏈菌素和GML對H.pylori的協(xié)同殺菌活性本實施例的所有殺菌活性試驗均在37℃進(jìn)行30分鐘。測得的參數(shù)是暴露于GML和/或乳鏈菌素的細(xì)菌的存活，如用標(biāo)準(zhǔn)稀釋和平板技術(shù)測得的存活計數(shù)(每ml菌落形成單位〔CFU/ml〕)。培養(yǎng)基、生長和試驗條件如下所有螺桿菌培養(yǎng)物均在GasPak中在微需氧條件下進(jìn)行培養(yǎng)。將H.pylori在酪蛋白胰蛋白酶解大豆瓊脂+5％去纖維蛋白的綿羊血液上培養(yǎng)2-4天，然后接種到NYCIII肉湯中，在輕微振搖下培養(yǎng)過夜?！睳YCIII肉湯每升包含1g可溶性淀粉(Difco)、15g蛋白胨#3(Difco)、5g NaCl、4g K2HPO4、1g KH2PO4、5g葡萄糖、25ml新鮮的酵母提取液(Gibco)、120ml無γ-球蛋白的馬血清(sigma)〕。用于試驗GML和乳鏈菌素活性的懸浮液以10％蔗糖配成。在酪蛋白胰蛋白酶解物大豆瓊脂-5％綿羊血液上培養(yǎng)3-5天后進(jìn)行存活計數(shù)。


圖1表示不同濃度GML和不同濃度乳鏈菌素聯(lián)合使用對H.pylori ATCC43504菌株的效應(yīng)。將細(xì)菌懸浮液分份，單獨或聯(lián)合暴露于不同濃度的藥劑中。細(xì)菌的存活表示為與未培養(yǎng)(0時間)對照懸浮液的相對值。乳鏈菌素單獨使用，在濃度為30-300μg/ml時對H.pylori的成活力作用很小或沒有(存活率≥10％)。在無乳鏈菌素的情況下，GML濃度為1和3μg/ml時，接種物的存活率也只有很少或沒有降低(存活率≥10％)。培養(yǎng)物暴露于這些濃度的GML+300μg/ml的乳鏈菌素時，觀察到成活力的輕微進(jìn)一步降低。當(dāng)細(xì)菌單獨暴露于10μg/mlGML時，也是＞10％的細(xì)菌存活。然而，在10μg/ml GML中加入增加量的乳鏈菌素(30、100或300μg/ml)，則培養(yǎng)物的存活力產(chǎn)生明顯的降低；此效應(yīng)的程度隨著乳鏈菌素濃度的增加而增加。較高濃度的GML單獨(30或100μg/ml)使細(xì)菌懸浮液滅菌。
本發(fā)明的含GML-乳鏈菌素組合物以含有效量的這兩種活性成分和藥學(xué)上可接受的載體的劑型口服給藥為佳。包含有效量粘液分解劑和藥學(xué)上可接受的載體的藥學(xué)上的粘液分解藥劑可在含GML-乳鏈菌素制劑之前服用。
本發(fā)明的組合物也可配制成抗酸組合物，或與抗酸劑合并使用，這樣，服藥會導(dǎo)致例如比服藥前高的胃內(nèi)pH環(huán)境。GML-乳鏈菌素組合物在這樣的條件下仍對病原菌有效。進(jìn)一步包含制酸劑的含GML-乳鏈菌素制劑也可在含有效量粘液分解劑和藥學(xué)上可接受的載體的藥學(xué)上的粘液分解藥劑后服用。
藥學(xué)上可接受的載體可以是固體、半固體或液體稀釋劑的形式。藥學(xué)上可接受的載體可包括纖維素衍生物、明膠、乳糖、淀粉等。制劑可以是溶液、膠體或乳劑、粉劑、片劑、膠囊或凝膠等劑型。
干的劑型可壓成片，片劑可以藥學(xué)上惰性的成分如糖進(jìn)行包衣，藥學(xué)上惰性的成分可含有其它藥學(xué)上可接受的替代物，如阿拉伯樹膠、明膠、滑石粉或二氧化鈦，也可涂以各種染料?？芍瞥捎材z膠囊，它包含活性成分的顆粒及固體載體，如乳糖、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、纖維素衍生物或明膠。
口服用的液體制劑可制成糖漿或懸浮液劑型，包含含GML-乳鏈菌素組合物，加糖、水和甘油或丙二醇。如果需要的話，這樣的液體制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、甜味劑如糖精，及增稠劑如纖維素衍生物。
通過用包括增稠劑、乳化劑，或形成膠體懸浮液的顆粒，對簡單的水性制劑進(jìn)行改性，顯然可達(dá)到劑量分配給藥。使用乳化劑如卵磷脂，在形成更適用于定居區(qū)域給藥的穩(wěn)定的乳劑上是特別有用的。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，主要由在無螯合劑存在下有效量的GML、有效量的乳鏈菌素和藥學(xué)上可接受的載體組成。
2.根除定居或治療由螺桿菌屬細(xì)菌在哺乳動物胃腸道定居而引起的感染或其它疾病狀態(tài)的方法，其特征在于包括給需要進(jìn)行這種治療的哺乳動物服用有效量的GML-乳鏈菌素組合物。
3.根除定居或治療由螺桿菌屬細(xì)菌在哺乳動物口腔定居而引起的感染或其它疾病狀態(tài)的方法，其特征在于包括給需要進(jìn)行這種治療的哺乳動物服用有效量的GML-乳鏈菌素組合物。
4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其中GML以0.1mg-2000mg的劑量范圍、乳鏈菌素以0.5mg-5000mg的劑量范圍給藥。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中GML以10mg-1000mg的劑量范圍、乳鏈菌素以10mg-2000mg的劑量范圍給藥。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中GML-乳鏈菌素組合物給藥前先給哺乳動物服用有效量的粘液分解劑。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中粘液分解劑為巰基化合物。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中粘液分解劑為水解酶。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中酶為鏈霉蛋白酶。
10.如權(quán)利要求6所述的方法，其中粘液分解劑與其量能有效升高給藥部位pH至7或更高的抗酸劑或緩沖劑聯(lián)合使用。
11.如權(quán)利要求6所述的方法，其中粘液分解劑服用前先服用其量能有效升高給藥部位pH至7或更高的抗酸劑或緩沖劑。
全文摘要
本發(fā)明公開的是以乳鏈菌素和GML作為殺滅螺桿菌的活性成分的組合物,以及使用GML/乳鏈菌素組合物根除螺桿菌定居和治療螺桿菌感染的方法。
文檔編號A61P31/04GK1207045SQ97191577
公開日1999年2月3日 申請日期1997年1月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月5日
發(fā)明者P·布萊克本, B·P·戈爾茨坦, D·J·庫克 申請人:Ambi股份有限公司