專利名稱：含有還原糖的脂肪乳劑及其滅菌方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于靜脈注射如靜脈內(nèi)高營養(yǎng)療法的含有還原糖的脂肪乳劑及其滅菌方法，本發(fā)明具體涉及一種高品質(zhì)的穩(wěn)定的脂肪乳劑，其中雖含有還原糖但極少因熱力滅菌形成游離脂肪酸，并且抑制了由還原糖分解所致的變色。
背景技術(shù)：
由于許多接受胃腸手術(shù)的患者無法經(jīng)口腔進(jìn)食，所以通常采用靜脈內(nèi)高營養(yǎng)法(IVH)通過中央靜脈保證給此類患者的營養(yǎng)補(bǔ)給。所述IVH可十分有效地維持上述患者的營養(yǎng)狀態(tài)中以加快其康復(fù)和痊愈，并由此被廣泛應(yīng)用于外科治療領(lǐng)域中。
同時(shí)，所述IVH要求嚴(yán)格控制操作過程且存在某些缺陷，如感染和代謝性并發(fā)癥(如高血糖癥)的危險(xiǎn)。所以，近年來的趨勢(shì)是應(yīng)盡可能地從外周靜脈進(jìn)食，甚至在那些對(duì)IVH禁忌但在術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)良好的患者中、在那些手術(shù)介入程度相對(duì)較輕微的患者中以及那些預(yù)期的無法經(jīng)口進(jìn)食期不太長的患者中也是如此。
在任何情況下，在對(duì)患者的營養(yǎng)補(bǔ)給中不但需考慮向患者提供碳水化合物、氨基酸以及電解質(zhì)，還必須考慮供給脂肪。尤其是在經(jīng)外周靜脈進(jìn)食時(shí)，需主要使用可作為部分能量來源的脂肪乳，由此滿足熱量需要，同時(shí)盡可能地防止輸注滲透壓增高。
同時(shí)，此類高營養(yǎng)療法的理想劑型是在一個(gè)包裝內(nèi)含有全部給藥組分的單包裝劑型。然而，已知糖和氨基酸會(huì)因發(fā)生Meillard氏反應(yīng)而變?yōu)樽厣?，并且同時(shí)共存的脂肪乳和電解質(zhì)(具體如多價(jià)陽離子)會(huì)導(dǎo)致乳劑顆粒聚集。因此，上述組分無法被配制在同一包裝中，并且通常以雙包裝劑型提供，其中一個(gè)包裝內(nèi)含有還原糖和脂肪乳，另一包裝內(nèi)含有氨基酸和電解質(zhì)。
但是，還原糖如葡萄糖的水溶液在滅菌時(shí)以及滅菌以后會(huì)出現(xiàn)pH下降，當(dāng)將這種溶液與脂肪乳混合時(shí)，這種下降的pH將導(dǎo)致脂肪和乳化劑水解，生成游離脂肪酸。顯然，與脂肪乳給藥有關(guān)的副作用如發(fā)熱和頭痛應(yīng)歸咎于所生成的游離脂肪酸，因此，應(yīng)盡可能地避免游離脂肪酸的出現(xiàn)。所以，此類混合制劑的嚴(yán)重缺陷在于滅菌所致的pH下降導(dǎo)致游離脂肪酸的生成。
為了克服上述缺點(diǎn)，人們已經(jīng)沿著若干條途徑進(jìn)行了研究，但始終沒有得到滿意的結(jié)果。所以，已有人試圖(如日本特許公開H5-65220)通過在含有還原糖的脂肪乳中摻入L-組氨酸和/或三(羥基-甲基)氨基甲烷作為緩沖劑來防止游離脂肪酸濃度的升高，但這種方法還是無法完全抑制游離脂肪酸的形成。
也有人嘗試通過在含有還原糖的脂肪乳中加入終濃度為3mM-20mM磷酸鹽(日本特許公開H7-277989)來解決上述問題，但由于乳劑顆粒尤其是在熱力滅菌后趨于聚集，所以這種方法并不適合穩(wěn)定地生產(chǎn)和提供高品質(zhì)的乳劑。
此外，含還原糖脂肪乳的缺點(diǎn)還在于，在熱力滅菌期間以及隨后的儲(chǔ)存期內(nèi)還原糖所生成的分解產(chǎn)物導(dǎo)致乳劑變色。這個(gè)缺陷通?？梢酝ㄟ^將乳劑維持在低水平pH來克服，但事實(shí)上乳劑是以大劑量給藥的，適宜產(chǎn)品的pH優(yōu)選不能與血液循環(huán)pH相差甚遠(yuǎn)。
鑒于這一原因，含還原糖的脂肪乳劑的pH通常被調(diào)控在約5-7.5之間，并且除pH調(diào)節(jié)之外，一般是摻入著色抑制劑如二硫代甘油或二硫蘇糖醇以防止上述與還原糖有關(guān)的著色(例如日本特許公開H5-9112)。
然而，加入任何與高營養(yǎng)法等無關(guān)的組分如所述的著色抑制劑都是不期望且應(yīng)予以避免的。而且，著色抑制劑使這種輸注具有硫的異味。所以，人們真誠地期望研究并開發(fā)出可工業(yè)化的不含有著色抑制劑且無還原糖分解引起的變色問題并能抑制游離脂肪酸產(chǎn)生的含還原糖脂肪乳。
本發(fā)明的目的是開發(fā)并提供一種其穩(wěn)定性得以改進(jìn)的含還原糖脂肪乳劑及其制造技術(shù)，這是該產(chǎn)業(yè)已長久期待的，本發(fā)明的乳劑模擬生理pH，甚至在沒有著色抑制劑的輔助下也不出現(xiàn)或可顯著抑制由還原糖分解所致的變色，游離脂肪酸的生成也得到抑制，并且不發(fā)生成為現(xiàn)有脂肪乳劑缺點(diǎn)之一的乳劑顆粒聚集現(xiàn)象。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人首先探測(cè)了大量的緩沖物質(zhì)并發(fā)現(xiàn)當(dāng)在一定pH范圍內(nèi)使用某些有機(jī)酸或其鹽時(shí)，可確實(shí)地提高含還原糖脂肪乳劑的穩(wěn)定性。
此外，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在熱力滅菌之前將二氧化碳溶解在含有還原糖和脂肪乳的藥物體系中時(shí)，該藥物體系的pH(pH介于約5.0-7.5)將會(huì)暫時(shí)性降低，滅菌后二氧化碳?xì)怏w從藥物體系中除去，在熱力滅菌和儲(chǔ)存期間抑制還原糖分解，同時(shí)，可以在無著色抑制劑存在的條件下抑制體系變色，得到令人滿意的含還原糖脂肪乳劑。
此外，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，利用二氧化碳?xì)馕談┛梢栽跍缇髲乃幬矬w系中迅速地除去二氧化碳?xì)?，?dāng)采用所述的二氧化碳?xì)馕談r(shí)，還消除了氧對(duì)藥物體系的不利作用，由此抑制了還原糖在滅菌和儲(chǔ)存期間發(fā)生分解，從而不但防止了乳劑變色，也阻止生成游離脂肪酸。本發(fā)明是在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上開發(fā)的。
發(fā)明公開本發(fā)明提供一種含有還原糖的脂肪乳劑，該乳劑中含有得自脂肪借助于乳化劑乳化的水包油型脂肪乳，以及含有還原糖和至少一種緩沖物質(zhì)的水相，并且乳劑的pH被調(diào)控在5.0-7.5之間，所述緩沖物質(zhì)選自那些在水中的酸解離指數(shù)為5.0-7.5的有機(jī)酸及其鹽。
另一方面，本發(fā)明提供一種含有還原糖的脂肪乳劑，其中包括含有還原糖和脂肪組分的藥液，該藥液在已有二氧化碳?xì)馊芙庥谄渲械臈l件下滅菌并被包裝在塑料輸注容器(此后將之稱為初級(jí)容器)內(nèi)，隨后該初級(jí)容器與二氧化碳?xì)馕談┮黄鸨话b在基本不透氧的外部容器(此后稱之為次級(jí)容器)中。
再一方面，本發(fā)明提供一種用于含還原糖脂肪乳劑滅菌的方法，該方法包括將二氧化碳?xì)馊芙庠诤羞€原糖和脂肪的藥液中并滅菌。本發(fā)明還提供一種由該滅菌法制造的已滅菌的含還原糖脂肪乳劑。
作為本發(fā)明含還原糖脂肪乳劑的組分，所述脂肪乳無異于常用于靜脈內(nèi)進(jìn)食的脂肪乳，即用乳化劑乳化脂肪制得的水包油型脂肪乳。
適用于本發(fā)明乳劑的脂肪還可以是任何常在高營養(yǎng)法等中作為熱量來源(能量來源)的油和脂肪，其中包括多種植物油，如豆油、棉籽油、紅花油、玉米油、椰油、紫蘇子油、蘇合香油、亞麻子油等；魚油，如沙丁魚油、魚肝油等；作為必需脂肪酸來源的長鏈脂肪酸甘油三酯(LCT)；以及碳原子數(shù)一般為8-10的中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)，其特征為易于吸收、易于燃燒且蓄積趨勢(shì)小，其典型例子是PanaceteTM(NOF公司)和ODOTM(The Nisshin Oil Mills，Ltd.)。此外，所述脂肪還包括化學(xué)定義的甘油三酯，例如2-亞麻?；?1，3-二辛?；视汀?-亞麻?；?1，3-二癸?；视偷?。這些物質(zhì)可單獨(dú)使用，也可混用?；旌显诒景l(fā)明產(chǎn)品中的脂肪的終濃度適宜約為1.5-20％(w/v)，或更優(yōu)選約為2-8％(w/v)。
本發(fā)明可以采用任何常規(guī)使用的乳化劑，例如，磷脂，如蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂等；和合成的表面活性劑(例如市售產(chǎn)品，如吐溫80，HCO-60，Pluronic(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)F68等)。對(duì)乳化劑的比例沒有限制，但優(yōu)選約30-300mg/g脂肪。
作為本發(fā)明含還原糖脂肪乳劑中的另一種能量來源，所述還原糖可以是任何此類輸注液中常用的糖類物質(zhì)。優(yōu)選例子是葡萄糖、果糖和麥芽糖。這些糖類可以單獨(dú)使用或混用?？稍谥救榈娜榛A段或乳化之后加入上述還原糖。還原糖的比例一般是約5-50％(w/v)，優(yōu)選為約6-25％(w/v)。從控制血糖的觀點(diǎn)考慮，首選采用葡萄糖。如果需要，本發(fā)明的組合物中也可以混有適當(dāng)濃度的非還原糖，如木糖醇、山梨醇、甘油等。
在本發(fā)明的藥物組合物中，加入至少一種選自在水中的酸解離指數(shù)為5.0-7.5的有機(jī)酸及其鹽的緩沖物質(zhì)是十分重要的。所用有機(jī)酸可選自多種脂族羧酸或芳香羧酸、磺酸、膦酸等。羧酸是特別優(yōu)選的。這些有機(jī)酸可以是單價(jià)有機(jī)酸，也可以是多價(jià)有機(jī)酸。值得提及的有機(jī)酸具體實(shí)例包括琥珀酸、丙二酸、戊二酸、馬來酸、蘋果酸等。特別優(yōu)選琥珀酸。
在此所用術(shù)語“酸解離指數(shù)”是指室溫下在水中測(cè)得的pKa值，以二羧酸為例時(shí)該術(shù)語是指第二次解離的解離指數(shù)，對(duì)于三羧酸來說該術(shù)語是指第三次解離的解離指數(shù)。
作為上述有機(jī)酸的鹽，值得提及的典型例子可以是堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等以及鎂鹽。
緩沖物質(zhì)的用量應(yīng)基于脂肪和還原糖的含量，一般來說，緩沖物質(zhì)的含量優(yōu)選為約0.005-0.05％(w/v)(基于整個(gè)組合物)。
當(dāng)所述緩沖物質(zhì)是游離酸時(shí)，用堿將本發(fā)明含還原糖脂肪乳劑的pH調(diào)至5.0-7.5。常用于此目的的堿包括堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀。另一方面，當(dāng)采用有機(jī)酸鹽作為所述緩沖物質(zhì)時(shí)，用酸或堿將乳劑的pH調(diào)節(jié)到上述范圍內(nèi)。優(yōu)先采用的酸包括(但不限于)鹽酸、硫酸和乙酸。所用堿如上所述。更優(yōu)選的pH范圍是5.5-6.5。
如此所得的本發(fā)明含還原糖脂肪乳劑可當(dāng)作終產(chǎn)物使用。然而，事實(shí)上乳劑通常是與其它組分如氨基酸和電解質(zhì)結(jié)合使用的，所以優(yōu)選脂肪乳劑以雙包裝劑型提供。這樣，將乳劑裝在多室容器的一個(gè)隔室內(nèi)，氨基酸和電解質(zhì)裝在另一隔室內(nèi)，所述多室容器內(nèi)帶有使各個(gè)隔室無法互通的隔離物，所以，在給藥前，需將該隔離物刺穿或弄破以使兩個(gè)隔室中的內(nèi)容物相混合。
作為所述多室容器的例子，值得提及的有(1)一種帶有易熱封分離隔離物的容器(日本特許公開H2-4671，日本實(shí)用新型公開H5-5138)，(2)一種可剪斷隔離物的容器(日本特許公開S63-309263)，和(3)其中的隔離物帶有聯(lián)通裝置的一種容器(日本特許公開S63-20550)。其中，優(yōu)選第一種容器(1)，因?yàn)檫@種容器適合于大生產(chǎn)且各隔室很容易被連通。
優(yōu)選采用透氣性塑料材料來制造上述容器，如那些制造醫(yī)療容器所常用的塑料材料。值得一提的具體例子是聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、交聯(lián)乙烯醋酸乙烯酯共聚物，乙烯-α-烯烴共聚物、上述聚合物的混合物以及含有上述聚合物的層壓物。
通過常規(guī)方法可將所述組分填充到各自的隔室中并滅菌。例如，將各組分液體在惰性氣氛(如二氧化碳或氮?dú)?下填充到隔室中并在密封后，整體加熱滅菌。熱力滅菌的方法包括多種已知方法，例如高壓蒸氣滅菌法(高壓滅菌法)、熱水消毒法和熱水噴淋滅菌法。如果需要，所述熱力滅菌可在惰性氣氛如氮?dú)庀逻M(jìn)行。
以輸注液形式包裝在初級(jí)容器中的含還原糖脂肪乳劑適宜被進(jìn)一步以適于所述初級(jí)容器的狀態(tài)與氧吸收劑一起包裝在不透氣的次級(jí)容器中，其目的是更有把握地防止輸注液降解和氧化。尤其是當(dāng)采用上述(1)型容器時(shí)，適宜沿著次級(jí)容器自身的隔離物進(jìn)行折疊包裝，這樣隔離物將不會(huì)因外壓偶然破裂而使各隔室連通。此外，如果需要，可以用惰性氣體填充包裝法進(jìn)行上述包裝。
適用于次級(jí)包裝的不透氣包裝材料可以是任何具有氣體屏蔽性質(zhì)的已知容器，這包括(但不限于)聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、尼龍和聚酯。優(yōu)選用選自上述材料的材料模塑制造次級(jí)容器，或由任一上述材料制成的薄膜或薄片，上述材料的層壓薄膜或?qū)訅罕∑?，或帶有二氧化硅?或氧化鋁的蒸汽分解層的薄膜或薄片；并且更優(yōu)選被制成多層薄膜。
所述氧吸收劑包括多種已知材料，例如那些含有鐵或鐵化合物(如氫氧化鐵、氧化鐵、一碳化三鐵等)作為活性組分的材料。典型的此類市售產(chǎn)品是“Ageless”(由Mistubishi Gas Chemical制造)、“Moduran”(由Nippon Kayaku制造)和“Secur”(由Nippon Soda制造)。
當(dāng)充入二氧化碳?xì)夥詹⒂诿芊夂笤诘獨(dú)夥障峦瓿蔁崃缇?，適宜在次級(jí)容器中裝入二氧化碳?xì)怏w吸收劑，以便徹底除去殘余(在藥液液面上空間和藥液中)的二氧化碳。值得一提的上述二氧化碳?xì)馕談┌ㄊ惺郛a(chǎn)品，例如由Wako Pure Chemical Industries生產(chǎn)的“Wakolime”，由Mistubishi Gas Chemical生產(chǎn)的“Ageless E”以及AicaKogyo的產(chǎn)品“Baralyme”。
在本發(fā)明含還原糖脂肪乳劑的給藥中，可以任選地加入其它組分如維生素和微量元素(無機(jī)物)。所述維生素包括各種水溶性的或脂溶性的維生素，例如，棕櫚酸維生素A醇酯、鹽酸硫胺、核黃素、鹽酸吡哆醇、維生素B12、抗壞血酸、維生素D3、醋酸生育酚、煙酰胺、泛酸鈣、葉酸、生物素和維生素K1。
本發(fā)明還提供一種含還原糖的脂肪乳劑以及該脂肪乳劑的滅菌方法，其中，將含有還原糖和脂肪組分的藥液與已溶解在藥液內(nèi)的二氧化碳?xì)怏w一起滅菌，再將該藥液包裝在塑料輸注容器內(nèi)，隨后該容器與二氧化碳?xì)怏w吸收劑一起包裝在基本不透氧的次級(jí)容器內(nèi)。
通過上述本發(fā)明采用二氧化碳?xì)怏w和二氧化碳?xì)怏w吸收劑的滅菌方法，所得含還原糖的脂肪乳劑具有生理pH，并且在無需借助于著色抑制劑的條件下可徹底防止其變色和形成游離脂肪酸。
此外，通過使用氧吸收劑，可以更有效地阻止輸注液變色和游離脂肪酸生成。
在上述借助于二氧化碳?xì)怏w的對(duì)藥液滅菌的過程中，除了必須首先利用已經(jīng)溶解在其中的二氧化碳?xì)怏w降低pH以便滅菌之外，其它操作條件如滅菌時(shí)間和溫度均與常規(guī)滅菌技術(shù)類似。優(yōu)選在102-121℃的溫度下進(jìn)行2-60分鐘滅菌。
通常，如下將二氧化碳?xì)怏w溶解在藥液中通過在含有藥液的制備罐內(nèi)建立二氧化碳?xì)夥罩敝烈后w達(dá)到預(yù)定的pH，隨后以適當(dāng)?shù)膲毫虼髿鈮毫Γ瓤赏ㄈ牖旌蠚怏w(例如氮?dú)?二氧化碳?xì)?，空?二氧化碳?xì)獾?，其中二氧化碳的分壓有助于上述pH平衡，也可單獨(dú)通入二氧化碳?xì)怏w，以便將pH維持在上述水平。此后，將藥液分配在初級(jí)容器中，該初級(jí)容器包括塑料輸注容器，如輸液袋和輸液瓶等，并且用類似的混合氣體或二氧化碳?xì)怏w排出內(nèi)部氣體，再將初級(jí)容器進(jìn)行高壓蒸氣滅菌(高壓滅菌法)、熱水消毒或熱水噴淋滅菌，以完成所需的滅菌。只要可以防止還原糖在滅菌過程中分解，對(duì)上述pH就沒有嚴(yán)格限定，但一般來說優(yōu)選pH為4-6.5。
在本發(fā)明的滅菌方法中，溶解在藥液中的二氧化碳?xì)怏w在滅菌過程中逐漸被釋放出來，以便在滅菌操作后，滅菌輸注液的pH最終恢復(fù)到近似于滅菌前的pH水平。所以，本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)點(diǎn)在于，避免了因酸化所致游離脂肪酸形成導(dǎo)致的降解危險(xiǎn)。因此，用于保存本發(fā)明輸注液的塑料輸注袋優(yōu)選由那些醫(yī)療容器和器皿常使用的透氣塑料材料制成。這種容器材料的具體例子已在上文中描述。
當(dāng)保存藥液的塑料輸注袋被進(jìn)一步包裝在具有氣體屏蔽性質(zhì)的次級(jí)容器中時(shí)，完全釋放出二氧化碳?xì)怏w變得相當(dāng)困難，使得藥液的pH值在長時(shí)間內(nèi)繼續(xù)傾向于酸性。所以，還原糖趨于生成5-HMF(5-羥甲基-2-糠醛)，從而使游離脂肪酸形成的危險(xiǎn)性增高。
在本發(fā)明中，為了有效抑制5-HMF和游離脂肪酸的形成，將裝有滅菌藥液的塑料輸注容器與二氧化碳吸收劑以及任選的氧吸收劑一起包裝在基本不透氧的次級(jí)容器中。利用這種方法，藥液的pH在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)到溶解二氧化碳?xì)庵暗膒H水平，其結(jié)果是，不但藥液的pH被控制在生理pH(約5.0-7.5)的范圍內(nèi)，而且還防止了因過度酸化所致的5-HMF形成和游離脂肪酸生成的危險(xiǎn)。
此外，由于含還原糖脂肪乳劑與氧吸收劑一起被包裝在所述的次級(jí)容器中，所以可以防止氧進(jìn)入次級(jí)容器中產(chǎn)生副作用，這樣，可更有效地抑制游離脂肪酸的生成，并且也有效阻止了還原糖分解。
上述基本不透氧次級(jí)容器可以是任何已知的具有氣體屏蔽性質(zhì)的容器，適合制造該容器的原料包括(但不限于)聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚萘二甲酸乙二酯(PEN)、乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、尼龍和聚酯。次級(jí)容器優(yōu)選用選自上述材料的材料模塑制得，或由任一上述材料的薄膜或薄片、上述材料的層壓薄膜或?qū)訅罕∑驇в卸趸韬?或氧化鋁的蒸汽分解層的薄膜或薄片制成；并且更優(yōu)選由多層薄膜制成。
在本申請(qǐng)說明書和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語“基本不透氧”是指氧的滲透率一般不大于約10ml/m2.天，優(yōu)選不大于約1ml/m2.天。
所述二氧化碳?xì)馕談┛梢允侨魏我阎亩趸細(xì)馕談?，其中包括市售產(chǎn)品，例如“E200”、“E400”和“E500”(均由MitsubishiGas Chemical)制造。對(duì)吸收劑的使用方式?jīng)]有具體限定。在使用微細(xì)粉的情況中，可將必要量的粉末填充在透氣小袋中并使用。對(duì)于珠粒、棒狀和其它形狀的吸收劑，既可以將它們放置在袋內(nèi)使用，也可以直接使用。
二氧化碳?xì)馕談┑挠昧繎?yīng)至少足以吸收相應(yīng)于塑料輸注容器內(nèi)700ml藥液所放出的500ml二氧化碳?xì)怏w。
上述氧吸收劑不論是在直接使用或以被包裝在透氣小袋(取決于其使用方式)中的形式使用時(shí)，皆可以與所述塑料輸注容器(初級(jí)容器)和次級(jí)容器中的二氧化碳?xì)怏w吸收劑包裝在一起。氧吸收劑的用量應(yīng)至少足以吸收相應(yīng)于初級(jí)容器內(nèi)700ml藥液的200ml氧氣。
只要是被密封在初級(jí)容器和次級(jí)容器之間的空間內(nèi)以和初級(jí)容器相隔離，上述二氧化碳?xì)怏w吸收劑和氧吸收劑無需獨(dú)立包裝。例如，可將兩種吸收劑混裝在一個(gè)袋內(nèi)。
本發(fā)明的含還原糖脂肪乳劑可以通過上述方式制得。這種脂肪乳劑可作為常規(guī)輸注產(chǎn)品以相同方式使用。例如，打開次級(jí)包裝，將含在初級(jí)容器中的內(nèi)容物單獨(dú)使用，或在與其它物質(zhì)如氨基酸制劑混合后一起使用。通過向需輸注患者的靜脈內(nèi)施用輸注液或混合物，可以達(dá)到所需的營養(yǎng)補(bǔ)充。
附圖簡述

圖1是一個(gè)表示按照試驗(yàn)例1所述方法測(cè)得的本發(fā)明脂肪乳劑和對(duì)照脂肪乳劑中游離脂肪酸含量的曲線圖。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下列制劑實(shí)施例(工作實(shí)施例)和試驗(yàn)實(shí)施例用于進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明的含還原糖脂肪乳劑，但不以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限定。實(shí)施例1將純豆油、純蛋黃卵磷脂、葡萄糖和琥珀酸加入到注射用水中，利用TK均勻混合器將混合物在65-75℃下粗乳化30分鐘。隨后，用Manton-Gaulin勻漿器(Gaulin，15M-8TA)將該粗制乳液在400kg/cm2的壓力下進(jìn)行10個(gè)循環(huán)的精乳化。使該乳液的體積達(dá)到10L并用1N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至6.0，用二氧化碳加壓，經(jīng)1.2μm濾膜過濾。在二氧化碳?xì)夥障?，將濾液分配在聚乙烯輸注袋中，隨后將其在氮?dú)夥障聼崃缇玫浇M成如下的本發(fā)明脂肪乳劑純豆油44.4g/l純蛋黃卵磷脂5.33葡萄糖114.3琥珀酸0.2對(duì)照例1脂肪乳劑的制備是通過用相同量的L-組氨酸代替實(shí)施例1中的琥珀酸，且用鹽酸將pH調(diào)至6，經(jīng)1.2μm濾膜過濾并將濾液分配在聚乙烯輸注袋中。將填有內(nèi)容物的袋子熱力滅菌，得到對(duì)照脂肪乳劑。試驗(yàn)實(shí)施例1將在實(shí)施例1和對(duì)照例1中分別制備的本發(fā)明脂肪乳劑和對(duì)照脂肪乳劑與氧吸收劑和二氧化碳?xì)馕談┮黄鹈芊庠诓煌笟馔獯?。用氮?dú)馀湃?nèi)部空氣，將袋子儲(chǔ)存在60℃和75％R.H.(相對(duì)濕度)的條件下。測(cè)定生產(chǎn)后即時(shí)的游離脂肪酸含量以及生產(chǎn)后第7天和第14天時(shí)的游離脂肪酸含量。
用0.01N氫氧化鈉水溶液滴定各試驗(yàn)樣品的正庚烷提取液，測(cè)出其中的游離脂肪酸含量。在氮?dú)饬髦杏冒倮锓铀{(lán)溶液作為指示劑進(jìn)行上述滴定。滴定終點(diǎn)是紅色變?yōu)樗{(lán)色的時(shí)刻。
結(jié)果如圖1所示。在圖1中，(1)代表本發(fā)明的含還原糖的脂肪乳劑，和(2)代表對(duì)照脂肪乳劑。顯然，從圖1可看出，與對(duì)照脂肪乳劑相比，本發(fā)明脂肪乳劑中游離脂肪酸的產(chǎn)生確實(shí)受到抑制。實(shí)施例2按照下列配方將注射用蒸餾水加入到純豆油、純蛋黃卵磷脂、葡萄糖和有機(jī)酸(琥珀酸)中，并利用TK均勻混合器將混合物在70℃下粗乳化30分鐘。隨后，用Manton-Gaulin勻漿器將該粗制乳液精乳化(400kg/cm2，10次)，得到一種乳劑。使該乳劑的體積達(dá)到10L并用1N氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)至6.0。
配方純豆油44.4g/l純蛋黃卵磷脂(12％，基于豆油)5.33g/l葡萄糖114.3 g/l琥珀酸0.2 g/l氫氧化鈉(pH調(diào)節(jié)劑) 適量注射用蒸餾水適量用二氧化碳?xì)怏w向乳劑制備罐內(nèi)的液面上自由空間加壓以使乳劑的pH達(dá)到5.2。隨后，將罐內(nèi)充滿混合氣體(CO2∶N2＝45∶55)，其中二氧化碳的分壓有利于達(dá)到上述pH平衡。在此條件下將乳劑填充到輸注袋中并用同樣的混合氣充滿各個(gè)袋子，隨后將輸注袋在高壓釜內(nèi)、于110℃下滅菌40分鐘，得到輸注劑型的本發(fā)明含還原糖脂肪乳劑。試驗(yàn)例2將實(shí)施例2中制備的含還原糖脂肪乳劑在60℃和75％R.H.的條件下儲(chǔ)存14天并監(jiān)測(cè)其變色程度。
在檢測(cè)期間，粗查樣品的外觀；與此同時(shí)，在450nm下用ShimadzuUV-160測(cè)定輸注樣品經(jīng)超濾—離心(Kubota Model KR-180A)后所得的含水部分的透射率(T％)。
同時(shí)，分別利用滴定分析法和液相色譜法測(cè)定樣品的pH、樣品中的游離脂肪酸(FFA)含量(meq/l)，和代表還原糖分解產(chǎn)物的5-羥甲基-2-糠醛的含量(ppm)。
為了參照的目的，對(duì)對(duì)照樣品也進(jìn)行相同試驗(yàn)，該對(duì)照樣品的制備是按照與實(shí)施例2相同的方法進(jìn)行的，只是省略掉二氧化碳溶解步驟，也就是僅僅用氮?dú)獬錆M制備罐并填充輸注袋。
測(cè)定生產(chǎn)后即時(shí)的游離脂肪酸含量以及生產(chǎn)后第7天和第14天時(shí)的游離脂肪酸含量，試驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
表1

從表1中顯然可看出，根據(jù)其高透射率推斷，本發(fā)明的含還原糖脂肪乳劑明顯抑制了5-HMF的形成以及葡萄糖其它的分解產(chǎn)物的產(chǎn)生，所以其質(zhì)量令人滿意，同時(shí)變色程度極低。還可以推斷出，帶有酸味的葡萄糖分解產(chǎn)物的生成已被降至最低。因?yàn)榭赏ㄟ^除去已溶解的二氧化碳?xì)怏w來將本發(fā)明脂肪乳劑的pH恢復(fù)到滅菌前的pH水平，所以乳劑隨著時(shí)間的推移而變?yōu)樗嵝缘淖兓艿揭种?，并且?chǔ)存期間游離脂肪酸的形成也受到抑制。實(shí)施例3按照下列配方將注射用蒸餾水加入到純豆油、純蛋黃卵磷脂、葡萄糖和有機(jī)酸(琥珀酸)中，并利用TK均勻混合器將混合物在70℃下粗乳化30分鐘。隨后，用Manton-Gaulin勻漿器將該粗制乳液精乳化(400kg/cm2，10次)，得到一種乳劑。令該乳劑的體積達(dá)到10L并用1N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至6.0，得到一種輸注液。
配方純豆油44.4g/l純蛋黃卵磷脂(12％，基于豆油)6.66g/l
葡萄糖114.3g/l琥珀酸0.2g/l氫氧化鈉(pH調(diào)節(jié)劑) 適量注射用蒸餾水適量用二氧化碳?xì)怏w向乳劑制備罐內(nèi)的液面上自由空間加壓以使輸注液的pH達(dá)到5.2。隨后，將罐內(nèi)充滿混合氣體(CO2∶N2＝45∶55)以維持該pH，其中二氧化碳的分壓有利于達(dá)到輸注液的pH平衡，將輸注液以700ml等份填充到輸注袋(由聚乙烯制成，膜厚250μm，容量為1000ml)內(nèi)。在用同樣的混合氣排出各個(gè)袋子空間中的空氣以后，將輸注袋在高壓釜內(nèi)、于110℃下滅菌40分鐘，得到輸注袋。
冷卻后，將輸注袋與“E500”(Mitsubishi Gas Chemical，一種二氧化碳?xì)馕談?和“Ageless ZH200’(Mitsubishi Gas Chemical，一種氧吸收劑)一起放置在5層[定向聚丙烯(OPP)/尼龍/EVOH/尼龍/低密度直鏈聚乙烯(LLDPE)]層壓袋(容積為1500-1600ml)中，得到本發(fā)明的產(chǎn)品。
將上述產(chǎn)品在25℃和60％R.H.下儲(chǔ)存18天，檢測(cè)袋中輸注內(nèi)容物的pH和二氧化碳?xì)怏w隨時(shí)間變化的過程。
結(jié)果如表2所示。在表2中，也列出了滅菌前輸注液的pH和二氧化碳量。
表2中還給出了對(duì)照產(chǎn)品I和對(duì)照產(chǎn)品II的結(jié)果，對(duì)照產(chǎn)品I是按照與上述相同方式制備，但不采用“E500”(只將“Ageless ZH200”與輸注袋包裝在一起)；對(duì)照產(chǎn)品II的制備方法包括，在滅菌時(shí)只用氮?dú)?不使用二氧化碳?xì)怏w)排出制備罐內(nèi)的內(nèi)部氣體和輸注袋中的氣體，同時(shí)不使用“E500”而只采用“Ageless ZH200”。
表2

從表2顯然可看出，在本發(fā)明的輸注產(chǎn)品中，二氧化碳?xì)怏w在約10天內(nèi)幾乎完全被除去，輸注液的pH升高至接近于初始水平，由此抑制隨時(shí)間推移帶來的游離脂肪酸的形成。
權(quán)利要求
1.一種含有還原糖的脂肪乳劑，其中含有脂肪被乳化劑乳化的水包油型脂肪乳，其中還原糖和至少一種緩沖物質(zhì)同時(shí)存在于其水相內(nèi)，該乳劑的pH被調(diào)節(jié)至5.0-7.5，所述緩沖物質(zhì)選自在水中酸解離指數(shù)為5.0-7.5的有機(jī)酸及其鹽。
2.權(quán)利要求1所述的含有還原糖的脂肪乳劑，其中以重量/體積比計(jì)，所述油的用量為1.5-20％，所述還原糖的用量是5-50％，所述乳化劑的用量是30-300毫克/克所述的脂肪。
3.權(quán)利要求1或2所述的含有還原糖的脂肪乳劑，其中所述還原糖是葡萄糖。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的含有還原糖的脂肪乳劑，其中所述緩沖物質(zhì)是至少一種選自琥珀酸及其堿金屬鹽的物質(zhì)。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的含有還原糖的脂肪乳劑，其中所述緩沖物質(zhì)的用量以重量/體積比計(jì)為0.005-0.05％。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的含有還原糖的脂肪乳劑，該乳劑被包裝在有多個(gè)室的透氣的撓性塑料輸注容器的一個(gè)隔室中，并在滅菌后，進(jìn)一步與氧吸收劑一起被包裝在不透氣的次級(jí)容器中。
7.一種含有還原糖的脂肪乳劑產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括含有還原糖和脂肪的藥液，該藥液與溶解在其中的二氧化碳?xì)怏w一起被滅菌并且被填充在一個(gè)塑料輸注容器中，所述塑料輸注容器與二氧化碳?xì)馕談┮黄鹩直话b在基本不透氧的次級(jí)容器中。
8.權(quán)利要求7所述的含有還原糖的脂肪乳劑，其中所述塑料輸注容器和二氧化碳?xì)馕談┻M(jìn)一步與氧吸收劑一起被包裝在所述的次級(jí)容器中。
9.權(quán)利要求7或8所述的含有還原糖的脂肪乳劑，其中所述藥液的pH在二氧化碳?xì)怏w溶解在其中之后立刻達(dá)到4-6.5。
10.權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)所述的含有還原糖的脂肪乳劑，其中所述藥液的pH在二氧化碳?xì)怏w溶解在其中之前和在滅菌之后均處于5.0-7.5的范圍內(nèi)。
11.權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的含有還原糖的脂肪乳劑，其中所述還原糖至少是葡萄糖、果糖和麥芽糖之一。
12.一種含還原糖脂肪乳劑的滅菌方法，其中包括對(duì)其中溶解有二氧化碳?xì)怏w的含有還原糖和脂肪的藥液進(jìn)行滅菌。
13.權(quán)利要求12所述的滅菌方法，其中所述藥液的pH在二氧化碳?xì)怏w溶解在其中之后立刻達(dá)到4-6.5。
14.權(quán)利要求12或13所述的滅菌方法，其中所述藥液的pH在二氧化碳?xì)怏w溶解在其中之前和在滅菌之后均處于5.0-7.5的范圍內(nèi)。
15.權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)所述的滅菌方法，其中所述還原糖至少是葡萄糖、果糖和麥芽糖之一。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有還原糖的脂肪乳劑,該脂肪乳劑含有脂肪被乳化劑乳化的水包油型脂肪乳,其水相中同時(shí)含有所述還原糖和至少一種緩沖物質(zhì),該乳劑的pH被調(diào)節(jié)至5.0－7.5,所述緩沖物質(zhì)選自在水中酸解離指數(shù)為5.0－7.5的有機(jī)酸及其鹽;一種含還原糖脂肪乳劑產(chǎn)品,其中包括,與溶解在其中的二氧化碳?xì)怏w一起被滅菌的含有還原糖和脂肪的藥液,該藥液被填充在一個(gè)塑料輸注容器中,所述塑料輸注容器與二氧化碳?xì)怏w吸收劑一起被包裝在基本不透氧的次級(jí)容器中;和一種上述制劑的滅菌方法。該含還原糖的脂肪乳劑穩(wěn)定且具有高品質(zhì),這是因?yàn)橐种屏擞坞x脂肪的形成、還原糖的分解以及變色。
文檔編號(hào)A61K31/70GK1259870SQ97182319
公開日2000年7月12日 申請(qǐng)日期1997年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月25日
發(fā)明者河上啟一, 渡邊克司, 中井輝, 上井勝美, 坂東綾, 石井辰哉, 平田雄樹 申請(qǐng)人:株式會(huì)社大塚制藥工場(chǎng)