專利名稱：Mupirocin在制備用于治療與病原生物體鼻咽建群有關(guān)的細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及mupirocin或其鹽或酯在治療某些細(xì)菌感染特別是復(fù)發(fā)性中耳炎和復(fù)發(fā)性竇炎中的應(yīng)用，還涉及用于這些治療的藥劑。
Mupirocin，以前稱為假單胞菌酸，是治療上有用的化合物，它顯示良好的抗菌活性，主要抗革蘭氏陽性菌，但也對(duì)一些革蘭氏陰性菌例如流感嗜血桿菌和Moraxella catarrhalis有效。它作為細(xì)菌異亮氨酰t-RNA合成酶選擇性可逆抑制劑，因此抑制細(xì)菌蛋白的合成(參見Merck索引，第11版，1989，993及其參考資料)。由于該化合物有一個(gè)酯部分易于代謝，有效地阻止了它的全身應(yīng)用。然而，臨床上它是有效的局部試劑。
包括mupirocin的局部用抗菌組合物被SmithKline Beecham以商品名Bactroban Ointment和Bactaoban Nasal出售。第一種產(chǎn)品是軟膏劑，含有水溶性聚乙二醇基質(zhì)(還可參見EP0095897-A，BeechamGroup)，第二種產(chǎn)品含有Mupirocin的鈣鹽，該鹽存在于以白色軟石蠟為基質(zhì)的含甘油酯軟膏中(還可參見EP0167856-A，BeechamGroup)。最近，己公開了含有mupirocin或其鹽的局部用乳膏(PCT/US94/12026，Smithkline Beecham)。該制劑含有mupirocin的鈣鹽，該鹽存在于以白色軟石蠟為基質(zhì)的含甘油酯軟膏中(Bactroban Nasa1)，當(dāng)用藥于前鼻孔時(shí)，對(duì)于預(yù)防性消除鼻腔的Staph aureus非常有用。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些申請(qǐng)的效果僅限于前鼻腔中，鼻咽的建群(流感嗜血桿菌、S.pneumonia和M.catarrhalis)沒有顯著減少(未發(fā)表)。
Nsouli等描述了mupirocin一個(gè)更為有效的治療用途(在過敏、哮喘和免疫的美國大學(xué)年會(huì)海報(bào)，1995年11月10-15，發(fā)表在Annalsof Allergy，Asthma and Immunology，1996年1月，76(1)，117)。含有Bactroban軟膏的噴霧制劑以1∶9的比例用生理鹽水稀釋(Ocean，F(xiàn)leming & Co)，在7個(gè)月時(shí)間內(nèi)每日用藥兩次時(shí)(噴兩次，估計(jì)約150-200ml)，顯示能有效地減少復(fù)發(fā)性鼻旁竇炎的發(fā)生率。據(jù)信mupirocin/鹽水組合物有效性的原因是因?yàn)橹挥幸粋€(gè)小口使鼻咽與上頜竇相分離，該制劑不能直接到達(dá)竇粘膜，鼻通道中與再發(fā)性發(fā)作有關(guān)的致病性細(xì)菌被消除。然而這種用藥方法不是理想的，因?yàn)閾?dān)心長期相對(duì)低劑量用藥可促進(jìn)抗mupirocin性細(xì)菌的形成。并且，由于mupirocin在這種環(huán)境下易于降解，對(duì)于長期應(yīng)用mupirocin水溶液的可取性也值得擔(dān)心。因此，在沒有上述擔(dān)心的情況下，提供治療復(fù)發(fā)性竇炎的治療方法仍然是一個(gè)問題。并且，對(duì)于類似處理敏感的其它疾病也沒有暗示。
中耳炎是嬰兒和低齡兒童的常見疾病。正常情況下，急性發(fā)作時(shí)可用全身抗菌素成功地處理，這些抗生素如阿莫西林，可任選地與棒酸鉀組合使用。通常認(rèn)為流感嗜血桿菌、S.pneumonia和M.catarrhalis是最常見的致病性細(xì)菌。然而，仍然存在治療復(fù)發(fā)性疼痛發(fā)作的問題。
因此，一方面，本發(fā)明提供mupirocin或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽在制備預(yù)防性治療與致病性生物體鼻咽建群有關(guān)的細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用，其中的藥物給藥并停留在鼻咽中，不需應(yīng)用0.2％mupirocin鹽水溶液治療復(fù)發(fā)性竇炎，一天的用藥劑量小于1mg，連續(xù)用藥每天兩次。
局部細(xì)菌感染包括復(fù)發(fā)性中耳炎和復(fù)發(fā)性竇炎。
因此，另一方面，本發(fā)明提供mupirocin或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽在制備預(yù)防性治療復(fù)發(fā)性中耳炎的藥物中的應(yīng)用。
而且，本發(fā)明同時(shí)提供用mupirocin或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽在制備預(yù)防性治療復(fù)發(fā)性竇炎的藥物中的應(yīng)用。
此處所用的術(shù)語中，“預(yù)防性治療”不但包括完全消除細(xì)菌感染，如復(fù)發(fā)性中耳炎和復(fù)發(fā)性竇炎；而且包括這些感染的部分消除，即減少急性發(fā)作的次數(shù)。
據(jù)信，成功地治療細(xì)菌感染，如復(fù)發(fā)性中耳炎和復(fù)發(fā)性竇炎，與消除或減少鼻通道致病性細(xì)菌如S.aureus、流感嗜血桿菌、S.pneumonia和M.catarrhalis有關(guān)，尤其與這些生物體的鼻咽建群有關(guān)。
因此，又一方面，本發(fā)明提供用mupirocin或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽在制備減少或消除鼻通道中與復(fù)發(fā)性中耳炎有關(guān)的致病性生物體的藥物中的應(yīng)用，這些藥物適合鼻腔給藥，尤其適合集中送至鼻咽。
為了減少促進(jìn)抗mupirocin生物體形成的危險(xiǎn)性，當(dāng)應(yīng)用mupirocin或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯時(shí)，優(yōu)選間歇性用藥而不是連續(xù)用藥。
因此，又一方面，本發(fā)明提供mupirocin或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽(此后稱藥物物質(zhì))在制備這樣的藥物中的應(yīng)用，其適合用藥于鼻咽，當(dāng)病人需要時(shí)間歇性地給藥。
在合適的間歇性用藥方式中，藥物物質(zhì)(mupirocin或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽)，在少數(shù)天內(nèi)，例如2-10天，合適地3-8天，更合適地5天，以天為基礎(chǔ)用藥；一段時(shí)間后，例如數(shù)月時(shí)間內(nèi)如直至6個(gè)月，以月為基礎(chǔ)重復(fù)用藥。
相對(duì)不優(yōu)選地，在較長的時(shí)間內(nèi)如數(shù)月內(nèi)，藥物物質(zhì)以天為基礎(chǔ)連續(xù)用藥。
合適地，藥物物質(zhì)用藥每天兩次。合適地，藥物物質(zhì)在冬季時(shí)間用藥，此時(shí)，細(xì)菌感染如復(fù)發(fā)性中耳炎和復(fù)發(fā)性竇炎趨向更流行。
合適地，藥物物質(zhì)給藥劑量為1-10mg/鼻腔，優(yōu)選3-8mg/鼻腔，典型地約5mg/鼻腔，每天兩次。
藥物物質(zhì)給藥至鼻咽中，尤其是前鼻咽中。
藥學(xué)上可接受的合適的mupirocin鹽是本領(lǐng)域熟知的，它們包括堿金屬鹽如鈉鹽和鋰鹽，和堿土金屬鹽如鈣鹽，其中優(yōu)選鈣鹽，尤其是EP0167856-A所描述的二水合物晶體(Beecham Group)，還包括其它金屬鹽，例如銀鹽和鋁鹽和銨鹽和取代的銨鹽。這些鹽可以是無水的，也可以是藥學(xué)上可接受的溶劑化物，例如醇合物和特別是水合物。優(yōu)選的鹽包括鈣、銀和鋰鹽，特別是鈣鹽。就鈣鹽來說，應(yīng)用晶體鹽，優(yōu)選水合鈣鹽晶體，更優(yōu)選二水合鹽晶體。優(yōu)選地，應(yīng)用水合鈣鹽晶體。
因此，又一方面，本發(fā)明提供二水合mupirocin鈣鹽晶體在藥物制備中的應(yīng)用來預(yù)防性治療與細(xì)菌鼻咽建群有關(guān)的疾病。
藥學(xué)上可接受的合適的酯為本領(lǐng)域所熟知，它們包括低級(jí)烴酯，特別是甲基酯和乙基酯。
合適地，在用于本發(fā)明的藥物中，藥物物質(zhì)存在的量為0.01-10％，優(yōu)選0.1-5％，更優(yōu)選1-5％。合適的量包括藥物的2％和4％重量比。避免低劑量的藥物物質(zhì)是優(yōu)選的，因?yàn)榈蛣┝靠赡茉黾觤upirocin抗菌性形成的危險(xiǎn)性。
因此，又一方面，本發(fā)明提供mupirocin或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯在藥物制備中的應(yīng)用，所述藥物用來預(yù)防性治療細(xì)菌感染，其特征在于藥物給藥至鼻咽，含有0.5-5％重量比的mupirocin或藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
優(yōu)選的給藥組合物包括那些適合集中送遞并停留于鼻咽中的組合物。術(shù)語“集中送遞”用來指組合物被送至鼻咽，而不是存留在鼻中，術(shù)語“停留”在鼻咽中用來指一次送遞的藥存留在鼻咽中時(shí)間長達(dá)數(shù)小時(shí)，而不是立刻被或多或少的被清除。這兩方面可用γ(gamma)射線閃爍照相術(shù)方便地進(jìn)行研究。這些合適的組合物包括噴霧劑和乳膏。
因此，又一方面，本發(fā)明提供一種可噴射的藥物制劑，包括(a)一個(gè)兩親試劑，它能增加與水接觸的粘性；(b)一個(gè)兩親試劑的非水稀釋劑，(c)懸浮的有效藥物物質(zhì)。
兩親試劑是含有親水基團(tuán)和親脂基團(tuán)的物質(zhì)。當(dāng)水存在時(shí)，這些試劑自發(fā)地發(fā)生自身締合，結(jié)果粘度增加。自身締合導(dǎo)致性質(zhì)的變化從粘性液體到半固性凝膠的形成。這些行為的特點(diǎn)是由于液體系統(tǒng)中長范圍順序(long range order)的形成，產(chǎn)生若干不同的相，稱為“液晶相”已知顯示這些性質(zhì)并且適合用于藥物制劑的物質(zhì)包括單甘油酯如甘油一油酸酯和甘油一亞油酸酯、磷脂如卵磷脂、和半乳糖脂如半乳糖甘油二酯。
典型地，單甘油酯是長鏈脂肪酸單甘油酯，任選地包括含量最高達(dá)10％(w/w)長鏈脂肪酸二甘油酯和/或小量重量含量的游離脂肪酸。所述的單或二甘油酯均可含有不同長鏈脂肪酸單或二甘油酯的混合物。合適的長鏈脂肪酸單甘油酯包括甘油單油酸酯、甘油單棕櫚酸酯和甘油單硬脂酸酯。這些商業(yè)上可得到的合適的例子包括以商品名MYVEROL得到的產(chǎn)品，例如來自紐約Eastman Kodak Chemical的MYVEROL18-99，MYVATEX，MYVAPLEX和GMORPHIC80。另一個(gè)有用的含有長鏈脂肪酸單甘油酯的產(chǎn)品是ARLACEL186(來自ICI AmericanInc.)含有丙二醇(10％)和甘油單油酸酯。MYVEROL18-99的主要脂肪酸是油酸(61％)、亞油酸(21％)、亞油酸(9％)和棕櫚酸(4％)。合適地，在這些長鏈單甘油酯中，主要脂肪酸充分是C18飽和的、單不飽和的和多不飽和脂肪酸，優(yōu)選C18單不飽和或多不飽和脂肪酸。合適地，單甘油酯的HLB值為2.5-6。MYVEROL18-99產(chǎn)品的HLB值為3.7。
本發(fā)明的兩親物質(zhì)優(yōu)選甘油單油酸酯(mono-olein)。如上所述，以它商業(yè)上可得到的形式，甘油單油酸酯是一種主要為油酸單甘油酯但也包括小量有關(guān)的單和二甘油酯。因此，在具體的噴霧制劑中，依賴于所用市場物質(zhì)中甘油單油酸酯的水平，其有效量也需變化。
為了得到一種噴霧制劑，所述的兩親試劑與一種液體稀釋劑結(jié)合。在兼容性的基礎(chǔ)上選擇稀釋劑，例如，與兩親試劑在一起能產(chǎn)生穩(wěn)定混合物，以及在不過度稀釋情況下產(chǎn)生噴霧組合物的能力，因?yàn)檫^度稀釋時(shí)與水接觸會(huì)減少自身締合，并減低所期望粘度的增加。典型地，稀釋劑為藥學(xué)上可接受的油，最優(yōu)選脂肪酸甘油三酯，典刑的是植物油(來源于植物)，由于礦物油如石蠟油當(dāng)采用時(shí)涉及不希望得到的副作用。合適的植物油包括椰子油、芝麻油和豆油。本發(fā)明中，優(yōu)選的稀釋劑為植物油，最優(yōu)選經(jīng)分餾后主要由中鏈甘油三酯組成的椰子油。典型地，兩親試劑與油的比例從2∶1至1∶4，優(yōu)選1∶1至1∶2。理想的是，調(diào)整稀釋劑從而使制劑的粘度適合在20℃或更高溫度下噴霧送出。
本發(fā)明中所用的合適中鏈甘油三酯可以是天然的、半合成的或合成的，并可包括不同中鏈脂肪酸甘油三酯的混合物。此處所用的術(shù)語“中鏈脂肪酸”是指直鏈或支鏈的、具有6-12個(gè)碳原子的、優(yōu)選8-10個(gè)碳原子的脂肪酸，優(yōu)選直鏈并被任意取代的脂肪酸。中鏈脂肪酸甘油三酯的來源，可從某些中性植物油如經(jīng)分餾的椰子油中方便地得到。合適地，所述的甘油三酯含有50-100％(w/w)的辛酸(C8)甘油三酯和0-50％的癸酸(C10)甘油三酯。合適的例子包括以下列商品名得到的物質(zhì)MYRITOL；CAPTEX(Karlshams LipidSpeciaties，Columbus OH)，例如CAPTEX355，CAPTEX300，CAPTEX350，CAPTEX850和CAPTEX8000；MIGLYOL(BASF)，例如MIGLYOL810，MIGLYOL812和MIGLYOL818(該物質(zhì)同時(shí)包括亞油酸甘油三酯)和MAZOL1400(Mazer Chemical，Guernee，II)，代表性產(chǎn)品脂肪酸的含量是CAPTEX355TM-己酸(2％)、辛酸(55％)和癸酸(42％)；CAPTEX8000-至少98％辛酸，MYGOL810-己酸(2％)、辛酸(65-75％)和癸酸(25-35％)和MIGLYOL812-己酸(3％)、辛酸(50-65％)、癸酸(30-45％)和月桂酸(5％)(制造商數(shù)據(jù))。
在本制劑中，所用藥物物質(zhì)約為制劑重量的2-8％，合適地是3-5％，典型地是4％。為了降低抗藥性細(xì)菌生長的危險(xiǎn)性，優(yōu)選應(yīng)用相對(duì)高的劑量水平。同時(shí)，鼻腔給藥時(shí)，為了避免送藥量過多造成不適的感覺，優(yōu)選含有的藥物物質(zhì)與其它局部給藥制劑相比有相對(duì)高的含量。
合適地，藥物物質(zhì)是mupirocin鈣微粉二水合物。合適地，藥物物質(zhì)的粒子大小小于100μm，優(yōu)選小于10μm。
本發(fā)明的噴霧制劑特別適合送至并停留在鼻咽中，因?yàn)楸峭ǖ赖某睗癍h(huán)境，它們與水接觸時(shí)粘度增加，因此當(dāng)接觸鼻表面時(shí)，更能抵抗被洗去。
本發(fā)明所用的其它噴霧制劑包括藥物物質(zhì)溶液，優(yōu)選在聚乙二醇水溶液中的mupirocin。用水溶液或優(yōu)選生理鹽水溶液通過稀釋含有藥物物質(zhì)的藥物組合物，可以方便地即時(shí)制備這些噴霧劑，其中的藥物物質(zhì)優(yōu)選聚乙二醇中的mupirocin或其衍生物。這些合適的組合物公開在EP0095897-A2(Beecham Group)。合適地，藥物組合物包括0.01-50％聚乙二醇中的mupirocin，合適地為聚乙二醇400和聚乙二醇4000的混合物。在一個(gè)代表性實(shí)施例中，藥物組合物含有2％的、存在于聚乙二醇400(59％)和聚乙二醇4000(39％)中的mupirocin。合適地，含有組合物的mupirocin用水溶液稀釋的比例是1∶1至1∶20，更合適的是1∶5至1∶15，優(yōu)選約1∶9至1∶10。合適地，在鼻噴霧劑中，加入的藥物物質(zhì)是組合物重量的0.01-1％，優(yōu)選0.1-0.5％。合適地，在約5℃溫度下儲(chǔ)存含有mupirocin的組合物水溶液，并且不宜長時(shí)間儲(chǔ)存，因?yàn)橐阎猰upirocin長時(shí)間在水環(huán)境中易于降解。
可以方便地在試劑盒中提供用于即時(shí)制備mupirocin制劑和水溶液。因此，又一方面，本發(fā)明提供一種試劑盒包括第一部分，含有藥物物質(zhì)的藥物制劑，如前所述，其中的藥物物質(zhì)優(yōu)選聚乙二醇中的mupirocin或其衍生物；和第二部分，一種水溶液。第一部分和第二部分可裝入兩個(gè)獨(dú)立的容器中，也可裝入到用一個(gè)阻擋層隔開成兩部分的單個(gè)容器中，使用前移去或打破阻擋層。合適地，該試劑盒包括一個(gè)適合用作鼻噴霧設(shè)備的容器。
另一個(gè)合適的制劑包括適合集中送至鼻咽的乳膏。用適合鼻腔給藥的容器中裝這些具有合適粘度性質(zhì)的制劑，例如用帶有伸出的噴嘴的容器。
因此，又一方面，本發(fā)明提供一種藥物制劑，基本組成是2-8％重量的藥物物質(zhì)；50-70％重量的脂肪酸甘油三酯；2-6％重量的聚氧化乙烯醚或酯表面活性劑；2-4％重量的脂肪醇或酯；30-40％重量的水和直至2％重量的普通添加劑如防腐劑和調(diào)味劑。
對(duì)于鼻腔給藥，按照有計(jì)劃的治療方式使病人感到舒適是非常重要的。本發(fā)明的制劑提供低粘度的乳膏，易于服用并且容易改變稠度和在鼻腔溫度下變軟。因此，當(dāng)插入到鼻腔的上部時(shí)，該制劑可自然地進(jìn)一步深入到鼻通道。本組合物目的是以水包油膏乳化劑的形式存在。由于存在能提供鼻腔給藥所需要稠度的大量甘油三酯和相對(duì)低含量的表面活性劑，為了保證水包油乳化液的形成，需要通過常規(guī)試驗(yàn)針對(duì)不同組份在上述范圍內(nèi)選擇不同組份的含量。
其中的脂肪酸甘油三酯典型地是植物(即來源于植物)油，如椰子油，芝麻油或豆油。特別合適的植物油是一種經(jīng)過分餾后主要含有中鏈甘油三酯的植物油。
本發(fā)明中，所用的合適的中鏈甘油三酯可以是天然的、半合成的或合成的，并可包括不同中鏈脂肪酸甘油三酯的混合物。此處所用的術(shù)語“中鏈脂肪酸”是指直鏈或支鏈的、具有6-12個(gè)碳原子的、優(yōu)選8-10個(gè)碳原子的脂肪酸，優(yōu)選直鏈并被任意取代的脂肪酸。中鏈脂肪酸甘油三酯的來源，從某些中性植物油如經(jīng)分餾的椰子油中方便地得到。合適地，所述的甘油三酯含有50-100％(w/w)的辛酸(C8)甘油三酯和0-50％(C10)的癸酸甘油三酯。合適的例子包括以下列商品名得到的物質(zhì)MYRITOL；CAPTEX(Karlshams LipidSpeciaties，Columbus OH)，例如CAPTEX355，CAPTEX300，CAPTEX350，CAPTEX850和CAPTEX8000；MIGLYOL(BASF)，例如MIGLYOL810，MIGLYOL812和MIGLYOL818(該物質(zhì)同時(shí)包括亞油酸甘油三酯)和MAZOL1400(Mazer Chemical，Guernee，II)，代表性產(chǎn)品脂肪酸的含量是CAPTEX355TM-己酸(2％)、辛酸(55％)和癸酸(42％)；CAPTEX8000-至少98％辛酸，MYGOL810-己酸(2％)、辛酸(65-75％)和癸酸(25-35％)和MIGLYOL812-己酸(3％)、辛酸(50-65％)、癸酸(30-45％)和月桂酸(5％)(制造商數(shù)據(jù))。
本發(fā)明所用的聚氧乙烯醚或酯是作為非離子表面活性劑。特別合適的物質(zhì)包括聚氧乙二醇單十六烷基醚，例如Cetomacrogol1000。其它合適的非離子表面活性劑包括(a)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如以商品名MYRJ(ICI Americas，Inc.)得到的聚氧乙烯硬脂酸酯，例如產(chǎn)品MYRJ52(一種聚氧乙烯40硬脂酸酯)；(b)聚氧乙烯-脫水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)，例如單和三月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸酯，例如以商品名吐溫(TWEEN)(ICIAmericans Inc)得到的聚氧乙烯脫水山梨糖單油酸酯，如吐溫20，21，40，60，61，65，81和85，其中優(yōu)選吐溫80。
(c)聚氧乙二醇長鏈烷基醚，例如聚氧乙基化乙二醇十二烷基醚；和(d)聚氧乙二醇長鏈脂肪酸酯，例如PEG-單硬脂酸酯。
此處所用的表面活性劑優(yōu)選的HLB值范圍是13-20。
對(duì)于所用的脂肪醇或酯，即任何經(jīng)常用于藥物或獸藥制劑的物質(zhì)例如硬脂醇、鯨蠟醇、鯨蠟基硬脂醇、肉豆蔻醇和甘油單硬脂酸酯。優(yōu)選鯨蠟基硬脂醇，或者硬脂醇和鯨蠟醇的混合物。
特別優(yōu)選的載體制劑包括經(jīng)分餾的椰子油(典型地約為55-60，特別約為57重量份數(shù))；聚氧乙二醇單鯨蠟基醚(典型地約2-4，特別約為3重量份數(shù))；鯨蠟基硬脂醇(典刑地約2-4，特別約3重量份數(shù))；用水乳化，如果需要，還可加入防腐劑和調(diào)味劑。
典型的防腐劑包括苯甲醇和苯氧基乙醇。
合適地，其中的藥物物質(zhì)是mupirocin鈣，特別是二水合物的鈣鹽。優(yōu)選精制的粉末?？赏ㄟ^磨碎、和最合適的微粉化(流能磨磨碎)達(dá)到目的，從而是粒子大小小于100μm，優(yōu)選小于10μm。
在本發(fā)明的制劑中，所用藥物物質(zhì)約為制劑重量的2-8％，合適地是3-5％，典型地是4％。為了降低抗藥性細(xì)菌生長的危險(xiǎn)性，優(yōu)選應(yīng)用相對(duì)高的劑量水平。同時(shí)，鼻腔給藥時(shí)，為了避免送藥量過多造成不適的感覺，優(yōu)選含有的藥物物質(zhì)與其它局部給藥制劑相比有相對(duì)高的含量。
典型地，本制劑可通過泵給藥至鼻通道，例如用氣升泵。這也可通過加入改進(jìn)的噴嘴適合鼻腔給藥可以通過傳統(tǒng)的藥物技術(shù)制備本發(fā)明的制劑。因此，例如，在較高溫度下通過攪拌混合載體組份直至乳劑形成。然后把該混合物冷卻到室溫，加入任何其它選擇性成分，攪拌以確保足夠分散。該抗生素可在熱基質(zhì)制劑中加入，也可和另外的成分一起在基質(zhì)冷卻后加入。如果必要，可在無菌條件下提供該組合物。
如果需要，可加入選擇性成分包括色素和調(diào)味劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解在此描述的新噴霧劑和乳膏劑中，mupirocin可被其它抗生素取代，本發(fā)明包括所有的這些制劑。
本發(fā)明通過下列實(shí)施例得到闡明。實(shí)施例1-噴霧制劑一種用于鼻腔噴霧制劑的載體噴霧制備如下67％重量的經(jīng)分餾的椰子油(中鏈長度)*和33％重量的甘油單油酸酯**混合形成混合物。再把0.2％重量的檸檬汁調(diào)味劑加入到所述混合物中，然后加入4％重量的微粉Muciprocin鈣。
所得到的用于在20℃或更高溫度下噴霧的制劑有粘性。當(dāng)噴霧到病人的鼻腔時(shí)，該液體覆蓋鼻通道并與鼻中的水分接觸(來自粘膜，通常是潮濕環(huán)境)從而使載體增稠。這樣延長了噴霧制劑在鼻表面的存留時(shí)間。噴霧體積約125μl，含有約5mg Mupirocin.
*商業(yè)產(chǎn)品Miglyol，來自Huls。
**商業(yè)產(chǎn)品產(chǎn)品Myverol 18-99，來自Eastman。實(shí)施例2-乳膏一種水包油乳膏制備如下Mupirocin鈣 4％經(jīng)分餾的椰子油* 57.3％聚氧乙二醇單鯨蠟基醚3％鯨蠟硬脂(Cetostearyl)醇 3％
苯甲醇 1％苯氧乙醇 0.5％水35％檸檬汁調(diào)味劑(粉末)0.2％*商業(yè)產(chǎn)品Miglyol，來自BASF。
權(quán)利要求
1.Mupirocin或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽在制備用于預(yù)防性治療由病原微生物鼻咽建群引起的細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用，其中的藥物適合給藥至并停留在鼻咽中；不包括應(yīng)用0.2％的mupirocin生理鹽水用于治療復(fù)發(fā)性竇炎，給藥劑量小于1mg/天，連續(xù)給藥每天兩次。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中的細(xì)菌感染是復(fù)發(fā)性中耳炎和復(fù)發(fā)性竇炎。
3.Mupirocin或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物適合鼻咽給藥用于預(yù)防性治療復(fù)發(fā)性中耳炎。
4.Mupirocin或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽在制備用于減少或消除鼻通道中與復(fù)發(fā)性中耳炎有關(guān)的病原微生物的藥物中的應(yīng)用，其中的藥物適合鼻腔給藥。
5.Mupirocin或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽在制備藥物中的應(yīng)用，其中的藥物在需要時(shí)才間歇給藥至病人的鼻咽中。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中的藥物以天為基礎(chǔ)持續(xù)給藥2-10天，然后以月為基礎(chǔ)重復(fù)。
7.根據(jù)上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中Mupirocin或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽的給藥劑量為1-10mg/鼻孔，每天兩次。
8.一種適合鼻腔給藥的噴霧制劑，包括(a)一個(gè)兩親試劑，它能增加與水接觸的粘性；(b)一個(gè)兩親試劑的非水稀釋劑，(c)懸浮的Mupirocin或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，其中的兩親試劑選自單甘油酯、磷脂和半乳糖脂。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制劑，其中的兩親試劑是甘油單油酸酯(mono-olein)。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10任意一項(xiàng)所述的制劑，其中的稀釋劑是藥學(xué)上可接受的油。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制劑，其中的稀釋劑是脂肪酸甘油三酯油。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制劑，其中的脂肪酸甘油三酯油是椰子油、芝麻油或豆油。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的制劑，其中脂肪酸甘油三酯油經(jīng)分餾后主要是中鏈甘油三酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14任意一項(xiàng)所述的制劑，其中的兩親試劑與油的比例是2∶1-1∶4。
16.一種藥物制劑，基本組成是2-8％重量的Mupirocin或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽；50-70％重量的脂肪酸甘油三酯；2-6％重量的聚氧化乙烯醚或酯表面活性劑；2-4％重量的脂肪醇或酯；30-40％重量的水和最高可達(dá)2％重量的普通添加劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制劑，其中的脂肪酸甘油三酯是經(jīng)分餾至中鏈的植物油。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制劑，其中的脂肪酸甘油三酯是經(jīng)分餾的椰子油。
19.根據(jù)權(quán)利要求15-18任意一項(xiàng)所述的制劑，其中的聚氧乙烯醚是Cetomacrogol1000。
20.根據(jù)權(quán)利要求15-19任意一項(xiàng)所述的制劑，其中的脂肪醇是cetostearyl醇或者是鯨蠟醇和硬脂醇的混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求15-20任意一項(xiàng)所述的制劑，其中的水包油乳劑含有約57％重量經(jīng)分餾的椰子油，約3％重量的Cetomacrogol1000和約3％重量的鯨蠟基硬脂醇(cetostearyl)。
22.根據(jù)權(quán)利要求8-21任意一項(xiàng)所述的制劑，其中的mupirocin或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽占制劑重量的1-10％。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的制劑，其含有mupirocin鈣鹽二水合物。
24.一種試劑盒，包括第一部分，一種含有在聚乙二醇載體中的藥學(xué)組合物，和第二部分，一種水溶液。
全文摘要
Mupirocin或其鹽或酯可用來治療復(fù)發(fā)性鼻竇炎和復(fù)發(fā)性耳炎，特別是適合鼻咽給藥的噴霧劑或乳膏劑。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1239427SQ9718024
公開日1999年12月22日 申請(qǐng)日期1997年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月1日
發(fā)明者T·J·亨克爾, A·G·哈頓, T·R·G·塔隆, H·斯科特, J·E·希爾頓 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司, 史密絲克萊恩比徹姆有限公司