專利名稱：：局部麻藥及改善水溶性法、減輕神經(jīng)中毒法和局部麻醉劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于含有高濃度局部麻醉藥的局部麻醉藥水溶液，對(duì)局部麻醉藥水溶性的改善方法，減輕神經(jīng)中毒的局部麻醉劑，以及局部麻醉劑減輕神經(jīng)中毒的方法。局部麻醉藥在酸性中溶解，但在中性～堿性中難以溶解。為此，一般將局部麻醉藥加工成酸性制劑。使用這樣的局部麻醉劑，在組織不是堿性的情況下，例如，由于炎癥而引起組織傾向于酸性時(shí)，該局部麻醉藥難以發(fā)揮效果。而且，當(dāng)將溶解在酸性溶液中的局部麻醉藥注射到人體內(nèi)時(shí)，帶來(lái)的問(wèn)題是在注射部位由于局部性酸中毒而引起強(qiáng)烈性疼痛。為此，期待著研究開(kāi)發(fā)一種局部麻醉劑，在中性～堿性中也能溶解，可在和人體相同的弱堿性中使用。再者，所謂理想的局部麻醉藥，無(wú)需多說(shuō)，是具有麻醉效果出現(xiàn)快速，而且，麻醉持續(xù)時(shí)間要長(zhǎng)之特征的麻醉藥。為此，開(kāi)發(fā)研究了各種各樣的麻醉藥。例如，合成了在30分鐘到1小時(shí)短時(shí)間內(nèi)具有麻醉作用的普魯卡因，這在局部麻醉藥方面取得了很大的進(jìn)步，進(jìn)而又分別開(kāi)發(fā)研究了麻醉作用強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)的沙夫卡因，丁卡因等，現(xiàn)在已廣泛應(yīng)用。所謂「麻醉」，是說(shuō)神經(jīng)功能暫時(shí)停止后，又恢復(fù)到正常的狀態(tài)。但是，當(dāng)以高濃度使用作用力強(qiáng)，時(shí)間長(zhǎng)的麻醉藥時(shí)，可觀察到神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生不可逆的變化，可知神經(jīng)功能已不能恢復(fù)。即，麻醉作用強(qiáng)的局部麻醉藥在注入局部的組織內(nèi)仍留有毒性，這是因?yàn)闈舛忍叨茐牧松窠?jīng)細(xì)胞，所以應(yīng)提醒人們對(duì)于沙失卡因、丁卡因等要特別注意，實(shí)際中報(bào)導(dǎo)的案例有，局部麻醉藥引起面部神經(jīng)麻痹，而產(chǎn)生臉面功能廢除的案例，或者，脊髓麻醉而引起腦功能障礙的案例，等等。鑒于此，期望開(kāi)發(fā)研制一種局部麻醉劑，既能減輕上述毒性，又能快速觀察到麻醉效果。因此，本發(fā)明的課題是提供一種在麻醉作用強(qiáng)的局部麻醉藥中能減輕神經(jīng)中毒的藥劑，還提供一種麻醉效果出現(xiàn)快的局部麻醉劑。本發(fā)明的另一課題是提供一種減輕局部麻醉藥產(chǎn)生神經(jīng)中毒的方法。進(jìn)而，本發(fā)明的課題是提供一種局部麻醉藥中，既能在中性～堿性中溶解，又能在和人體相同的弱堿性中能使用的藥劑。本發(fā)明的再一個(gè)課題是提供一種改善局部麻醉藥對(duì)水溶解性的方法。本發(fā)明的最后一個(gè)課題是提供一種新型的包接化合物。本發(fā)明者們?yōu)榻鉀Q上述課題，進(jìn)行了大量研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將環(huán)糊精或它的衍生物添加到局部麻醉藥中，得到一種含有新型包接化合物的局部麻醉劑，使用這樣的局部麻醉劑可保持良好的麻醉作用，并能減輕神經(jīng)性中毒。進(jìn)而，本發(fā)明者們驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用環(huán)糊精(以后稱作CD)或它的衍生物包接的局部麻醉藥，其溶解性得到顯著改善，即使在中性～堿性中，由于很容易在水中溶解，從而提供一種可在和人體相同pH7.4附近使用的局部麻醉藥水溶液。而且還發(fā)現(xiàn)，在該水溶液中，在保持良好麻醉作用的同時(shí)，也能減輕神經(jīng)中毒。本發(fā)明者們還發(fā)現(xiàn)，將環(huán)糊精或它的衍生物添加到局部麻醉藥中，在所得的包接化合物中進(jìn)一步配合水楊酸或它的鹽，可增強(qiáng)局部麻醉藥的麻醉效果，縮短了麻醉出現(xiàn)所要的時(shí)間，而且，延長(zhǎng)了由麻醉開(kāi)始的回復(fù)時(shí)間。即，發(fā)現(xiàn)，通過(guò)利用環(huán)糊精或它的衍生物產(chǎn)生的局部麻醉藥包接化合物進(jìn)一步配合水楊酸或它的鹽，可提供一種既增強(qiáng)麻醉效果，而且能快速出現(xiàn)麻醉作用，麻醉效果持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的局部麻醉劑。本發(fā)明是根據(jù)如此的新發(fā)現(xiàn)完成的，具有如下特征(1)以環(huán)糊精或它的衍生物包接的局部麻醉藥，以局部麻醉藥自身的濃度計(jì)，含有0.02％以上，最好0.05％以上，pH為6.5～8.5的局部麻醉藥水溶液。(2)局部麻醉藥是利多卡因或它的鹽，上述(1)中記載的局部麻醉藥水溶液，以利多卡因或它的鹽的自身濃度計(jì)，含有0.1％以上的利多卡因或它的鹽。(3)局部麻醉藥是伯皮維卡因或它的鹽，上述(1)中記載的局部麻醉藥水溶液，以伯皮維卡因或它的鹽的自身濃度計(jì)，含有0.1％以上的伯皮維卡因或它的鹽。(4)局部麻醉藥是沙夫卡因或它的鹽。上述(1)中記載的局部麻醉藥水溶液，以沙夫卡因或它的鹽的自身濃度計(jì)，含有0.02％以上，最好含有0.05％以上的沙夫卡因或它的鹽。(5)局部麻醉藥是丁卡因或它的鹽。上述(1)中記載的局部麻醉藥水溶液，以丁卡因或它的鹽的自身濃度計(jì)，含有0.02％以上，最好含有0.05％以上的丁卡因或它的鹽。(6)上述(1)～(5)任何一項(xiàng)中記載的局部麻醉藥水溶液，進(jìn)一步配合水楊酸或它的鹽。(7)使用上述(1)～(6)任何一項(xiàng)記載的局部麻醉藥水溶液調(diào)制的外用劑。(8)上述(7)中記載的外用劑是軟膏劑、貼附劑、坐劑中的任何一種形式。(9)pH為6.5～8.5中的局部麻醉藥對(duì)水溶解性的改善方法，其特征是使用環(huán)糊精或它的衍生物包接局部麻醉藥。(10)上述(9)中記載的局部麻醉藥對(duì)水溶解性的改善方法，局部麻醉藥是選自利多卡因、伯皮維卡因、沙夫卡因、丁卡因及它們的鹽中的至少一種。(11)一種局部麻醉劑，其特征是含有由局部麻醉藥α-環(huán)糊精或它的衍生物形成的包接化合物。(12)上述(11)中記載的局部麻醉劑，可減輕神經(jīng)中毒。(13)上述(11)中記載的局部麻醉劑，局部麻醉藥是沙夫卡因、丁卡因和它的鹽中的至少一種。(14)上述(11)～(13)中的任何一項(xiàng)中記載的局部麻醉劑，進(jìn)一步配合水楊酸或它的鹽。(15)一種減輕局部麻醉劑神經(jīng)中毒的方法，其特征是用α-環(huán)糊精或它的衍生物包接局部麻醉藥。(16)局部麻醉藥由α-環(huán)糊精或它的衍生物包接化合物。(17)上述(16)中記載的包接化合物，局部麻醉藥是選自沙夫卡因、丁卡因及它們鹽中的至少一種。(18)一種局部麻醉劑，其特征是含有由丁卡因或它的鹽β-環(huán)糊精或它的衍生物產(chǎn)生的包接化合物。(19)上述(18)中記載的局部麻醉劑，可減輕神經(jīng)中毒。(20)上述(18)或(19)中記載的局部麻醉劑，進(jìn)一步配合水楊酸或它的鹽。(21)減輕丁卡因或其鹽的神經(jīng)中毒的方法，其特征是用β-環(huán)糊精或它的衍生物包接丁卡因或它的鹽。(22)丁卡因或它的鹽由β-環(huán)糊精或它的衍生物產(chǎn)生的包接化合物。(23)一種局部麻醉劑，其特征是含有利多卡因或它的鹽，由β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精或它們的衍生物中任何一種產(chǎn)生的包接化合物。(24)上述(23)中記載的局部麻醉劑，可減輕神經(jīng)中毒。(25)上述(23)或(24)中記載的局部麻醉劑，進(jìn)一步配合水楊酸或它的鹽。(26)減輕利多卡因或其鹽的神經(jīng)中毒的方法，其特征是利用β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精或它們的衍生物中的任何一種包接利多卡因或它的鹽。(27)利多卡因或它的鹽，由β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精或它們的衍生物中任何一種產(chǎn)生的包接化合物。本發(fā)明中所用的局部麻醉藥，雖沒(méi)有特殊限定，但最好是利多卡因、伯皮維卡因、沙夫卡因、丁卡因、卡波卡因等。也可以使用這些局部麻醉藥的鹽，最好使用鹽酸鹽等。作為本發(fā)明中所用的環(huán)糊精，例如有α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精等。也可以使用這些環(huán)糊精的衍生物。作為本發(fā)明中所用的環(huán)糊精衍生物，例如有葡萄糖-α-環(huán)糊精、二葡萄糖-α-環(huán)糊精、麥芽糖-α-環(huán)糊精、二麥芽糖-α-環(huán)糊精、羥丙基-α-環(huán)糊精等葡萄糖，6個(gè)結(jié)合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)上具有含羥基取代基的化合物、葡萄糖-β-環(huán)糊精、二葡萄糖-β-環(huán)糊精、麥芽糖-β-環(huán)糊精、二麥芽糖-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精等的葡萄糖，7個(gè)結(jié)合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)上具有含羥基取代基的化合物、羥丙基-γ-環(huán)糊精等葡萄糖，8個(gè)結(jié)合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)上具有含羥基取代基的化合物，等。本發(fā)明的局部麻醉藥水溶液和局部麻醉劑，通過(guò)將由局部麻醉藥的環(huán)糊精或它的衍生物形成的包接化合物，溶解在pH6.0～8.6，最好pH6.5～8.5，更好pH7.4的水中，進(jìn)行制造。制造本發(fā)明的局部麻醉劑時(shí)，除水外也可以用溶劑。本發(fā)明的局部麻醉藥水溶液和局部麻醉劑中，所含的，由環(huán)糊精或它的衍生物所形成的局部麻醉藥的包接化合物制造方法，可以按照本身已知的方法，例如，如下方式，可使局部麻醉藥和環(huán)糊精或它的衍生物，在水的存在下進(jìn)行接觸而制得。制造用于調(diào)制本發(fā)明局部麻醉劑的包接化合物時(shí)，除水之外，也可以在溶劑存在下進(jìn)行上述接觸。接觸時(shí)的溫度，通常為60～70℃，最好為65℃。環(huán)糊精或它的衍生物添加量，對(duì)于1摩爾局部麻醉藥，通常在0.2摩爾以上，最好為0.5～3摩爾。如上所述，通過(guò)用環(huán)糊精或它的衍生物包接局部麻醉藥，由于顯著地改善了局部麻醉藥的溶解性，所以該包接化合物，能在pH6.0～8.6最好6.5～8.5的水中溶解。將環(huán)糊精或它的衍生物直接添加到pH6.0～8.6，最好6.5～8.5，更好7.4的，含有局部麻醉藥的溶液中，在60～70℃，最好65℃下，可通過(guò)超聲波進(jìn)行溶解，而得到本發(fā)明的局部麻醉藥水溶液和局部麻醉劑。此時(shí)，環(huán)糊精或它的衍生物添加量，對(duì)于1摩爾局部麻醉藥，通常為0.2摩爾以上，最好0.5-3摩爾。本發(fā)明的局部麻醉藥水溶液，用環(huán)糊精或它的衍生物包接的局部麻醉藥，以局部麻醉藥自身的濃度計(jì)，含0.02％以上，最好含0.05％以上。這樣得到的本發(fā)明局部麻醉藥水溶液，其pH值為6.0～8.6，最好是6.5～8.5，由于可以與人體相同的弱堿性使用，所以，例如由炎癥引起人體組織傾向于酸性時(shí)，能夠充分發(fā)揮局部麻醉的效果。再者，本發(fā)明的局部麻醉藥水溶液，由于pH為6.0～8.6，最好6.5～8.5，所以減輕了注射酸性溶液中溶解的老式局部麻醉藥，由于局部酸中毒而引起的強(qiáng)烈疼痛，在臨床上大有益處。這樣得到的本發(fā)明局部麻醉劑，與過(guò)去的局部麻醉藥相比，神經(jīng)性中毒顯著減輕，并能溶解在接近中性pH(例如，pH6.5～7.5)的水中，得到很好的制劑。在上述得到的局部麻醉藥由環(huán)糊精或它的衍生物形成的包接化合物和局部麻醉藥水溶液中，可進(jìn)一步配合水楊酸或它的鹽。此時(shí)，水楊酸或它的鹽的添加濃度，在包接化合物時(shí)，通常為0.01～4(重量)％，最好為0.05～1(重量)％，在局部麻醉藥水溶液時(shí)，通常為0.01(重量)％以上，最好為0.05～5(重量)％。通過(guò)配合水楊酸或它的鹽，可獲得增強(qiáng)麻醉效果，而且麻醉作用出現(xiàn)快，麻醉效果持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的局部麻醉藥水溶液和局部麻醉劑。在該局部麻醉藥水溶液和局部麻醉劑中，可配合通常制劑中所允許的添加劑。作為這種添加劑，例如有載體、穩(wěn)定劑(肌酸肝等)、溶解輔助劑(甘油、葡萄糖等)、懸浮劑(CMC等)、緩沖劑(檸檬酸、碳酸氫鈉等)、乳化劑(脂肪酸單甘油酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯月桂基醚等)、防腐劑(對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯等)、防氧化劑(BHA、BHT等)。配合各成分后，根據(jù)公知方法，將該混合物制成適于服用的型劑，例如，溶液狀、懸浮液狀或乳濁狀的注射劑、液劑、噴劑、膠體，或，使用時(shí)，通常溶解或懸浮，乳濁等處理可制成注射劑或液劑的粉末狀制劑等。用時(shí)，通過(guò)溶解可將粉末制劑加工成注射劑或液劑，也可制造同時(shí)溶解的局部麻醉藥水溶液。在這樣的粉末狀制劑中也可添加適當(dāng)?shù)某尚蝿?。本發(fā)明的局部麻醉藥水溶液也可以制成外用制劑，例如，軟膏劑，貼付劑、坐劑等。作為軟膏劑，例如有凝膠劑、油性軟膏劑、乳劑性軟膏劑、水性軟膏劑等，可按照常法進(jìn)行制造，例如，可將局部麻醉藥水溶液與脂肪、脂肪油、羊毛脂、凡士林、石蠟、蠟、樹(shù)脂、甘油類、高級(jí)醇、葡萄糖、醇類、水等基質(zhì)劑進(jìn)行混合。坐劑，可按常法進(jìn)行制造，例如，可將局部麻醉藥水溶液與可可奶油、含水羊毛脂、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、葡萄糖等基質(zhì)劑進(jìn)行混合。貼付劑，可按常法進(jìn)行制造，例如在局部麻醉藥水溶液中，配合葡萄糖、聚乙烯甘油酯、羰基乙烯聚合物、明膠、氧化鋅、高嶺土、聚丙烯酸鈉等。外用劑中，可根據(jù)需要配合上述各劑，例如穩(wěn)定劑等。上述外用劑可含有以環(huán)糊精或它的衍生物包接的局部麻醉藥，以局部麻醉藥自身的濃度計(jì)為0.1％以上，最好0.2～10％。再有，本發(fā)明的局部麻醉藥水溶液中，也可配合具有抗組胺劑、非類固醇性抗炎癥劑、副腎皮質(zhì)類固醇劑、芳香劑、血型改善劑、鎮(zhèn)癢劑等其它藥效的成分。該局部麻醉藥水溶液和局部麻醉劑的服用量、使用濃度，可根據(jù)患者的年齡、癥狀，服用部位、使用藥物等而不同，但含有以環(huán)糊精或它的衍生物包接的局部麻醉藥的局部麻醉藥水溶液，用于成人時(shí)，每次的服用量，作為含有的局部麻醉藥，為0.2～300mg，最好0.5～200mg，使用濃度為0.01～5％，最好0.03～3％。例如，當(dāng)將含有用α-環(huán)糊精包接沙夫卡因的包接化合物的局部麻醉藥水溶液和局部麻醉劑作為實(shí)例時(shí)，用于浸潤(rùn)麻醉時(shí)的使用濃度，作為沙夫卡因?yàn)?.01～0.3％，最好為0.03～0.1％，而用于脊髓麻醉時(shí)的服用量，成人每次，以沙夫卡因計(jì)，為1～15mg，最好2～10mg，使用濃度為0.05～0.5％，最好0.1～0.3％。又例如，將含有β-環(huán)糊精包接于丁因的包接化合物的局部麻醉劑，用于浸潤(rùn)麻醉時(shí)的使用濃度，作為丁卡因，為0.02～0.3％，最好0.05～0.2％。用于脊髓麻醉時(shí)的服用量，成人每次，以丁卡因計(jì)為2～20mg，最好3～15mg，使用濃度為0.05～1.0％，最好0.1～0.5％。又例如，將含有用環(huán)糊精或它的衍生物包接鹽酸利多卡因的包接化合物的局部麻醉藥水溶液，用作軟膏劑時(shí)，以利多卡因濃度計(jì)含有1～5％時(shí)，最好根據(jù)癥狀，每天服用1～3次。本申請(qǐng)，是將在日本申請(qǐng)的平成8年專利申請(qǐng)第284470號(hào)、平成8年專利申請(qǐng)第303284號(hào)和平成9年專利申請(qǐng)第244093號(hào)作為基礎(chǔ)，它們的內(nèi)容全部包含在本說(shuō)明書中。以下列舉實(shí)施例和試驗(yàn)例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于這些例癥。實(shí)施例1將各種濃度(0，0.425，1.05，2.06，3.96，7.35，10.29，15.13mM)的α-環(huán)糊精(以后稱作α-CD)溶解在0.25mM的沙夫卡因溶液中(pH為7.4)，在60～65℃下，用超聲波處理2～3分鐘，確認(rèn)溶液完全透明后，將該溶液分別裝入2.4ml測(cè)定用池皿內(nèi)，用分光光度計(jì)，以差譜法測(cè)定，并進(jìn)行分析，根據(jù)測(cè)定得到的吸收譜線示于圖1，為放大吸收譜線的變化，以差譜法進(jìn)行分析的結(jié)果示于圖2。由結(jié)果可觀察到吸收光譜的變化，并表示出得到了由上述各濃度的α-環(huán)糊精形成的沙夫卡因包接化合物。圖2中的①～⑦表示以下包接化合物的分析結(jié)果。①0.25mM沙夫卡因+0.425mMα-環(huán)糊精②0.25mM沙夫卡因+1.05mMα-環(huán)糊精③0.25mM沙夫卡因+2.06mMα-環(huán)糊精④0.25mM沙夫卡因+3.96mMα-環(huán)糊精⑤0.25mM沙夫卡因+7.35mMα-環(huán)糊精⑥0.25mM沙夫卡因+10.29mMα-環(huán)糊精⑦0.25mM沙夫卡因+15.13mMα-環(huán)糊精實(shí)施例2將各種濃度(0，0.11，0.54，1.06，2.04，3.78，5.29，7.78mM)的β-環(huán)糊精(以后稱作β-CD)溶解在0.25mM的沙夫卡因溶液中(pH7.4)，使用和實(shí)施例1相同的方法，將得到的溶液，使用分光光度計(jì)，以差譜法進(jìn)行分析。由測(cè)定得到的吸收譜線示于圖3，為放大吸收譜線的變化，以差譜法分析的結(jié)果示于圖4。由結(jié)果觀察到吸收譜線的變化，并示出得到了由上述各濃度的β-環(huán)糊精形成的沙夫卡因包接化合物。圖4中的①～⑦表示以下包接化合物的分析結(jié)果。①0.25mM沙夫卡因+0.11mMβ-環(huán)糊精②0.25mM沙夫卡因+0.54mMβ-環(huán)糊精③0.25mM沙夫卡因+1.06mMβ-環(huán)糊精④0.25mM沙夫卡因+2.04mMβ-環(huán)糊精⑤0.25mM沙夫卡因+3.78mMβ-環(huán)糊精⑥0.25mM沙夫卡因+5.29mMβ-環(huán)糊精⑦0.25mM沙夫卡因+7.78mMβ-環(huán)糊精實(shí)施例3將各種濃度的(0，1.10，2.16，4.16，7.72，10.80，15.89mM)γ-環(huán)糊精(以后稱為γ-CD)溶解于0.25mM沙夫卡因溶液中(pH7.4)，使用和實(shí)施例1，2相同的方法，對(duì)得到的溶液，使用分光光度計(jì)，以差譜法進(jìn)行分析。結(jié)果示于圖5。由該結(jié)果可觀察到吸收譜線的變化，并示出得到的由上述各種濃度的γ-環(huán)糊精形成的沙夫卡因包接化合物。圖5中的①～⑥表示以下包接化合物的分析結(jié)果。①0.25mM沙夫卡因+1.10mMγ-環(huán)糊精②0.25mM沙夫卡因+2.16mMγ-環(huán)糊精③0.25mM沙夫卡因+4.16mMγ-環(huán)糊精④0.25mM沙夫卡因+7.72mMγ-環(huán)糊精⑤0.25mM沙夫卡因+10.80mMγ-環(huán)糊精⑥0.25mM沙夫卡因+15.89mMγ-環(huán)糊精實(shí)施例4將各種濃度(0，0.425，1.05，2.06，3.96，7.35，10.29，15.13mM)的α-環(huán)糊精溶解于0.05mM的丁卡因溶液中(pH7.4)，使用和實(shí)施例1相同的方法，對(duì)于得到的溶液，使用分光光度計(jì)，以差譜法進(jìn)行分析。由測(cè)定得到的吸收譜線示于圖6，為放大吸收譜線的變化，以差譜法分析的結(jié)果示于圖7。由結(jié)果可觀察到吸收譜線的變化，并示出得到的上述各種濃度的α-環(huán)糊精形成的丁卡因包接化合物。圖7中的①～⑦表示以下各包接化合物的分析結(jié)果。①0.05mM丁卡因+0.425mMα-環(huán)糊精②0.05mM丁卡因+1.05mMα-環(huán)糊精③0.05mM丁卡因+2.06mMα-環(huán)糊精④0.05mM丁卡因+3.96mMα-環(huán)糊精⑤0.05mM丁卡因+7.35mMα-環(huán)糊精⑥0.05mM丁卡因+10.29mMα-環(huán)糊精⑦0.05mM丁卡因+15.13mMα-環(huán)糊精實(shí)施例5將各種濃度(0，0.22，0.54，1.06，2.04，3.78，6.61mM)的β-環(huán)糊精溶解于0.05mM丁卡因溶液中(pH7.4)，使用和實(shí)施例1相同的方法，對(duì)于得到的溶液，使用分光光度計(jì)，以差譜法測(cè)定，進(jìn)行分析。由測(cè)定得到的吸收譜線示于圖8，為放大吸收譜線的變化，以差譜法分析的結(jié)果示于圖9中。由該結(jié)果觀察到吸收譜線的變化，并示出得到的上述各濃度β-環(huán)糊精形成的丁卡因包接化合物。圖9中的①～⑥表示以下包接化合物的分析結(jié)果。①0.05mM丁卡因+0.22mMβ-環(huán)糊精②0.05mM丁卡因+0.54mMβ-環(huán)糊精③0.05mM丁卡因+1.06mMβ-環(huán)糊精④0.05mM丁卡因+2.04mMβ-環(huán)糊精⑤0.05mM丁卡因+3.78mMβ-環(huán)糊精⑥0.05mM丁卡因+6.61mMβ-環(huán)糊精雖然環(huán)糊精是由數(shù)個(gè)葡萄糖分子結(jié)合成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)物，但在它的孔洞中包接了各種局部麻醉藥，對(duì)于形成的新復(fù)合體，根據(jù)實(shí)施例1～5的吸收譜線變化就很清楚了。實(shí)施例6為知道上述包接復(fù)合體的化學(xué)特性，在0.25mM的沙夫卡因溶液中，添加實(shí)施例1～3中的各種濃度環(huán)糊精(α-CD、β-CD、γ-CD)時(shí)，從實(shí)施例1～3的結(jié)果，讀取到差波的波長(zhǎng)為313nm時(shí)吸光度的大小，曲線圖為圖10。通過(guò)沙夫卡因包接在環(huán)糊精上而形成新的復(fù)合體，根據(jù)α-CD、β-CD、γ-CD不同，可以判斷形成的程度也分別不同。制劑配方例10.1％鹽酸沙夫卡因注射劑(100ml中)鹽酸沙夫卡因100mgα-環(huán)糊精500mg1N-氫氧化鈉水溶液適量蒸餾水適量用1N-氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)為7.5。制劑配方例21％鹽酸利多卡因注射劑(100ml中)鹽酸利多卡因1g羥丙基-β-環(huán)糊精8g1N-氫氧化鈉水溶液適量蒸餾水適量用1N-氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)為7.4。制劑配方例3軟膏劑(總量100g)克羅他米通5g苯海拉明1g1-薄荷醇3gdl-樟腦2g利多卡因2g羥丙基-β-環(huán)糊精5g水楊酸鈉1g羧基乙烯聚合物0.4g聚乙二醇40035g異丙醇35g鹽酸適量氫氧化鈉適量精制水適量制劑配方例4軟膏劑(總量100g)鹽酸沙夫卡因1g氯苯吡胺0.5g1-薄荷醇4gdl-樟腦2g高ニワコ-1041.5g己二酸二異丙酯1.5g聚乙烯乙二醇3.2g乙醇20g丙烯乙二醇35gγ-環(huán)糊精3g氫氧化鈉適量精制水適量制劑配方例5貼付劑(總量100g)利多卡因10g水楊酸鈉10g羥丙基-β-環(huán)糊精30g明膠3g氧化鋅7g羧基乙烯聚合物2g聚乙烯乙二醇4005g葡萄糖20g鹽酸適量氫氧化鈉適量精制水適量制劑配方例6坐劑[1個(gè)(1.5g)中]醋酸氫化可的松5mg醋酸生育酚40mg鹽酸沙夫卡因4mg尿囊素15mg鹽酸洗必泰4mgα-環(huán)糊精20mg坐藥基質(zhì)劑適量制劑配方例7(注射劑配方100ml中)鹽酸沙夫卡因300mgα-環(huán)糊精1000mg氯化鈉(等滲壓劑)適量氫氧化鈉(pH調(diào)節(jié)劑)適量注射用水適量制劑配方例8(注射劑配方100ml中)鹽酸沙夫卡因100mg水楊酸鈉300mgα-環(huán)糊精500mg氯化鈉適量氫氧化鈉(pH調(diào)節(jié)劑)適量鹽酸(pH調(diào)節(jié)劑)適量注射用水適量制劑配方例9(注射劑配方100ml中)鹽酸丁卡因500mgβ-環(huán)糊精2000mg氯化鈉(等滲壓劑)適量氫氧化鈉(pH調(diào)節(jié)劑)適量注射用水適量制劑配方例10(注射劑配方100ml中)鹽酸丁卡因100mg水楊酸鈉500mgβ-環(huán)糊精500mg氯化鈉(等滲壓劑)適量氫氧化鈉(pH調(diào)節(jié)劑)適量注射用水適量試驗(yàn)例1在0.2％沙夫卡因溶液(pH7.25)中，分別添加等摩爾濃度的α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精，使用和實(shí)施例1相同的手法，調(diào)制包接化合物溶液。所得到的沙夫卡因由α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精形成的包接化合的溶液，及0.2％沙夫卡因的單獨(dú)溶液，使用UV-可見(jiàn)分光光度計(jì)檢測(cè)器(UV-2100島津制)以波長(zhǎng)620nm處測(cè)定吸光度[OD(620nm)]。由測(cè)得的吸光度值計(jì)算出各包接化合物溶液的混濁度和透明度，結(jié)果示于表1。接著，在0.5％丁卡因溶液(pH7.75)，0.5％伯皮維卡因溶液(pH7.25)、2.0％利多卡因溶液(pH7.25)中，分別添加等摩爾濃度的α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精(以后稱作HP-β-CD)、或羥丙基-γ-環(huán)糊精(以后稱作HP-γ-CD)，使用和實(shí)施例1相同的方法，調(diào)制包接化合物溶液。所得到的各局部麻醉藥由環(huán)糊精或它的衍生物形成的包接化合物溶液，及各局部麻醉藥的單獨(dú)溶液，進(jìn)行上述相同的測(cè)定[OD(620nm)]。由測(cè)得的吸光度值計(jì)算出各包接化合物溶液的混濁度和透明度。結(jié)果示于表1。[表1]局部麻醉藥添加CDOD(620nm)溶液的混濁度溶液的透明度(％)(％)0.2％沙夫卡因2.0151000(pH7.25)0.51％α-CD0.0170.8499.160.60％β-CD0.0321.5998.410.63％γ-CD0.29914.8485.160.5％丁卡因2.7321000(pH7.75)1.62％α-CD0.81729.9170.091.89％β-CD0.0010.0499.962.10810000.5％伯皮維卡因1.50％α-CD0.56226.6673.34(pH7.25)2.0％利多卡因2.1411000(pH7.75)7.18％α-CD0.81337.9762.0311.08％HP-β-CD0.0160.7599.2512.28％-γ-CD0.1346.2693.74OD(620nm)是在波長(zhǎng)620nm處測(cè)定的吸光度。如表1所示，在局部麻醉藥用環(huán)糊精或它的衍生物包接調(diào)制的包接化合物溶液，與局部麻醉藥單獨(dú)溶液相比，混濁度要低，透明度要高。由此顯示出，通過(guò)用環(huán)糊精或它的衍生物將局部麻醉藥進(jìn)行包接，可明顯提高在接近生物體的pH內(nèi)的溶解度。試驗(yàn)例2對(duì)0.4％沙夫卡因溶液，用UV-可見(jiàn)分光光度計(jì)檢測(cè)器(UV-2100、島津制)，測(cè)定波長(zhǎng)620nm處的吸光度[OD(620nm)]和pH值。接著，攪拌該溶液，測(cè)定5分鐘后、24小時(shí)后、48小時(shí)后、72小時(shí)后的OD(620nm)和pH值，結(jié)果示于表2。在0.4％沙夫卡因溶液中，添加等摩爾濃度的α-環(huán)糊精，使用和實(shí)施例1相同的方法，調(diào)制包接化合物溶液。對(duì)得到的包接化合物溶液，和上述一樣，測(cè)定OD(620nm)和pH值，并進(jìn)一步測(cè)定溶解攪拌后的OD(620nm)和pH值。結(jié)果示于表2。在1.0％丁卡因溶液和1.0％丁卡因溶液中，添加等摩爾濃度的羥丙基-β-環(huán)糊精，調(diào)制包接化合物溶液，和上述一樣，測(cè)定OD(620nm)和pH值，進(jìn)一步測(cè)定溶液攪拌后的OD(620nm)和pH值。結(jié)果示于表2。在0.5％伯皮維卡因溶液，和0.5％伯皮維卡因溶液中，添加等摩爾濃度的α-環(huán)糊精，調(diào)制包接化合物溶液，和上述一樣，測(cè)定OD(620nm)和pH值，結(jié)果示于表2。在5.0％利多卡因溶液、和5.0％利多卡因溶液中，添加等摩爾濃度的羥丙基-β-環(huán)糊精，調(diào)制包接化合物溶液，和上述一樣，測(cè)定OD(620nm)和pH值，進(jìn)一步測(cè)定溶液攪拌后的OD(620nm)和pH值。結(jié)果示于表2。[表2](N＝4)局部麻醉劑時(shí)間剛開(kāi)始后5分后24小時(shí)后48小時(shí)后72時(shí)間后0.4％沙夫卡因0.0001.528±0.0871.456±0.0791.385±0.0421.412±0.0546.196.856.766.736.750.44％沙夫作用0.0000.0000.0000.0000.000+1.02％α-CD6.147.207.207.177.121.0％丁卡因0.0000.517±0.0240.411±0.0240.386±0.0150.301±0.0255.497.127.047.057.051.0％丁卡因0.0090.010±0.0000.011±0.0010.011±0.0010.011±0.001+5.00％HP-β-CD5.447.207.207.227.220.5％伯皮維卡因0.0000.087±0.0150.659±0.0840.247±0.0615.447.206.896.770.5％伯皮維卡因0.0000.001±0.0000.002±0.0010.022±0.008+1.50％α-CD5.297.207.207.165.0％利多卡因0.0061.045±0.2420.717±0.1520.382±0.0440.595±0.0864.597.097.057.107.125.0利多卡因0.0210.018±0.0020.018±0.0020.018±0.0010.019±0.001+27.7％HP-β-CD5.997.207.207.227.20如表2所示，局部麻醉藥單獨(dú)溶液，攪拌后立刻產(chǎn)生沉淀，變混濁，吸光度上升。而用環(huán)糊精或它的衍生物包接的局部麻醉藥溶液，可知即使經(jīng)過(guò)48～72小時(shí)，溶液仍保持透明性。由此顯示出，通過(guò)用環(huán)糊精或它的衍生物將局部麻醉藥進(jìn)行包接，不僅改善了溶解性，而且，在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)能持續(xù)高的溶解性。試驗(yàn)例3調(diào)制以下配方的局部麻醉藥水溶液。配方A(總量100ml)鹽酸利多卡因2g水楊酸鈉1g1N-氫氧化鈉水溶液適量蒸餾水適量配方B(總量100ml)羥丙基-β-環(huán)糊精10g鹽酸利多卡因2g水楊酸鈉1g1N-氫氧化鈉水溶液適量蒸餾水適量配方C(總量100ml)鹽酸沙夫卡因100mg水楊酸鈉200mg1N-氫氧化鈉水溶液適量蒸餾水適量配方D(總量100ml)鹽酸沙夫卡因100mg水楊酸鈉200mgα-環(huán)糊精300mg1N-氫氧化鈉水溶液適量蒸餾水適量對(duì)于上述各配方的局部麻醉藥水溶液，改變pH，觀察各pH溶液的透明性，結(jié)果示于表3和表4。[表3]pH6.0pH7.5配方A透明白濁配方B透明透明[表4]pH5.0pH7.5配方C透明白濁配方D透明透明從這些結(jié)果可以明確知道，使用環(huán)糊精或它的衍生物將局部麻醉藥進(jìn)行包接，并進(jìn)一步通過(guò)配合水楊酸或它的鹽，可明顯地改善與生物體相同弱堿性中的溶解性。試驗(yàn)例4摘取美國(guó)螯蝦腹部的大神經(jīng)束，將該神經(jīng)分別在溶解了各種濃度局部麻醉藥的哈魯貝爾特ハルベルト(pH6.5)單獨(dú)溶液(不含有環(huán)糊精或它的衍生物)中，具體講0.03％沙夫卡因溶液、0.5％丁卡因溶液中，浸泡2小時(shí)后，從各摘取神經(jīng)的一端給以電刺激，從另一端記錄活動(dòng)電位，以確認(rèn)該活動(dòng)電位由于麻醉作用而完全消失。接著，為了從該神經(jīng)上去除麻醉藥，將神經(jīng)在不含有局部麻醉藥的正常哈魯貝爾特液(美國(guó)螯蝦的生理擠干液)中，邊浸泡，邊在8小時(shí)內(nèi)觀察活動(dòng)電位的恢復(fù)，對(duì)于任何一個(gè)使用的局部麻醉藥溶液。都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能恢復(fù)。對(duì)于所用各局部麻醉藥的神經(jīng)功能恢復(fù)狀態(tài)示于表5?！鹩邢А翢o(wú)恢復(fù)如表5中所示，不管使用多么低的濃度，沙夫卡因溶液，丁卡因溶液，任何一個(gè)都沒(méi)見(jiàn)到功能恢復(fù)。特別是作為局部麻醉藥的效力很強(qiáng)的沙夫卡因，使用實(shí)際臨床使用濃度的1/10的濃度，也沒(méi)見(jiàn)恢復(fù)，可知是神經(jīng)性中毒很強(qiáng)的物質(zhì)。試驗(yàn)例5在pH6.5的沙夫卡因溶液中，分別添加α-環(huán)糊精、它的衍生物(羥丙基α-環(huán)糊精)或β-環(huán)糊精，以和實(shí)施例1相同的方法，調(diào)制包接化合物溶液。使用所得到的沙夫卡因由α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或羥丙基α-環(huán)糊精形成的包接化合物溶液，以和試驗(yàn)例4相同的方法研究有無(wú)麻醉作用出現(xiàn)和恢復(fù)狀況，神經(jīng)性中毒試驗(yàn)結(jié)果示于表6。</tables>○有消失◎有回復(fù)×沒(méi)有回復(fù)通過(guò)在pH6.5的沙夫卡因中加入上述添加物，新生成的包接化合物，可知保持未失去麻醉作用。接著，洗凈去除沙夫卡因，觀察神經(jīng)功能恢復(fù)，如表6所示，功能恢復(fù)。使用上述沙夫卡因包接化合物溶液時(shí)，觀察功能的恢復(fù)，隨著沙夫卡因濃度的提高，恢復(fù)所要的時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)。這顯示出，根據(jù)增減麻醉藥的濃度或其服用量，可任意調(diào)節(jié)局部麻醉藥的持續(xù)時(shí)間，特別值得一提的是α-環(huán)糊精的效果。試驗(yàn)例6在pH6.5的丁卡因溶液中，添加β-環(huán)糊精，以和實(shí)施例1相同的方法，調(diào)制包接化合物溶液。使用所得的丁卡因由β-環(huán)糊精形成的包接化合物溶液，以和試驗(yàn)例4相同的方法，研究有無(wú)麻醉作用出現(xiàn)和恢復(fù)狀況，神經(jīng)性中毒試驗(yàn)結(jié)果示于表7。</tables>○有消失◎有回復(fù)通過(guò)在pH6.5的丁卡因溶液中添加β-環(huán)糊精，新生成的包接化合物，可知保持未失去麻醉作用。接著，洗凈去除丁卡因，觀察神經(jīng)功能的恢復(fù)，如表7所示，觀察到了功能恢復(fù)。由該結(jié)果顯示出，通過(guò)用β-環(huán)糊精包接丁卡因，從而減輕了丁卡因的神經(jīng)性中毒。試驗(yàn)例7可知局部麻醉作用對(duì)于pH高的堿性效果很大。摘取美國(guó)螯蝦腹部的大神經(jīng)束，將該神經(jīng)在pH6.5的利多卡因溶液中浸泡，將利多卡因濃度在2～5％之間變動(dòng)，以研究利多卡因濃度和活動(dòng)電位消失時(shí)間的關(guān)系。接著，和上述一樣操作，將摘取的神經(jīng)在pH7.5的利多卡因溶液中進(jìn)行浸泡，使利多卡因濃度在0.2～1％之間變動(dòng)，研究利多卡因濃度和活動(dòng)電位消失時(shí)間的關(guān)系。以上結(jié)果示于圖11。通常，利多卡因濃度若很低，由于麻醉作用，神經(jīng)活動(dòng)電位消失所需要的時(shí)間很長(zhǎng)，如果濃度很高，會(huì)快速消失。如從圖11觀察到那樣，在使用pH6.5，2％的利多卡因時(shí)，麻醉作用出現(xiàn)要用80分鐘，在pH7.5，比前者更低的0.4％濃度下，在2分鐘以內(nèi)，活動(dòng)電位消失，麻醉作用出現(xiàn)，顯示出堿性下，麻醉效果很大。進(jìn)而，在添加了1％水楊酸鈉的利多卡因溶液(pH7.5)中，和上述一樣操作，浸泡摘取的神經(jīng)，使?jié)舛仍?.05～0.3％之間變動(dòng)，研究利多卡因濃度和活動(dòng)電位消失時(shí)間的關(guān)系，該結(jié)果示于圖11。該結(jié)果顯示出，當(dāng)添加了水楊酸鹽時(shí)，麻醉作用的出現(xiàn)時(shí)間進(jìn)一步縮短，即使麻醉藥濃度更低，也有麻醉作用。為了觀察水楊酸鹽的局部麻醉藥增強(qiáng)效果和α-環(huán)糊精麻醉恢復(fù)改善效果，并存時(shí)的麻醉作用，在沙夫卡因中添加α-CD、水楊酸鈉，用和試驗(yàn)例4相同的方法，研究pH7.4時(shí)，沙夫卡因濃度和神經(jīng)活動(dòng)電位消失時(shí)間的關(guān)系。結(jié)果示于圖12。而pH7.4時(shí)，沙夫卡因濃度和神經(jīng)活動(dòng)電位恢復(fù)時(shí)間的關(guān)系，研究結(jié)果示于圖13中。單獨(dú)服用pH7.4的沙夫卡因，沙夫卡因濃度在0.008～0.05％之間，存在活動(dòng)電位消失和恢復(fù)，通過(guò)添加和沙夫卡因濃度相等摩爾濃度的α-CD，活動(dòng)電位消失和恢復(fù)所要求的沙夫卡因濃度，向0.01％～0.1％和高濃度一側(cè)移動(dòng)，再向集中添加0.05％的水楊酸鈉時(shí)，沙夫卡因的濃度向0.002～0.05％和低濃度移動(dòng)。向沙夫卡因中只添加0.05％的水楊酸鈉時(shí)，沙夫卡因濃度在0.0006～0.03％和極低濃度下，仍能觀察到活動(dòng)電位的消失和恢復(fù)。從該結(jié)果明確知道，水楊酸麻醉作用快，恢復(fù)遲，而α-環(huán)糊精剛好相反，麻醉作用遲，而恢復(fù)快，將兩者混合使用時(shí)，明確了兩者之間的最理想的關(guān)系，α-環(huán)糊精麻醉出現(xiàn)時(shí)間的遲延作用，由水楊酸補(bǔ)充，而水楊酸麻醉恢復(fù)時(shí)間的延遲作用由α-環(huán)糊精補(bǔ)充。這就是說(shuō)，對(duì)所說(shuō)的使用強(qiáng)力麻醉藥時(shí)，神經(jīng)功能不能恢復(fù)的神經(jīng)中毒的改善，起到了作用。試驗(yàn)例8摘取美國(guó)螯蝦腹部的大神經(jīng)束，將該神經(jīng)束浸泡在試驗(yàn)液溶解了利多卡因的哈魯貝爾特(pH7.4)溶液(1.0％)中，記錄活動(dòng)電位。將活動(dòng)電位的振幅變到0分值的10％以下的時(shí)間(平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差)定為活動(dòng)電位的消失時(shí)間。將上述神經(jīng)束在試驗(yàn)液中浸泡2小時(shí)后，移到哈魯爾特液(pH7.4)中，將活動(dòng)電位的振幅變到10％以上的時(shí)間(平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差)定為恢復(fù)時(shí)間。進(jìn)而測(cè)定恢復(fù)期間中(2～8小時(shí))活動(dòng)電位的最大振幅(平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差)，以將0分值的活動(dòng)電位振幅定為100時(shí)的相對(duì)值進(jìn)行表示，將此作為神經(jīng)功能的最大恢復(fù)度。這些結(jié)果示于圖14。接著，向1.0％的利多卡因溶液中添加等摩爾濃度的羥丙基-β-環(huán)糊精，以和實(shí)施例1相同的方法，調(diào)制包接化合物溶液。將得到的利多卡因由羥丙基-β-環(huán)糊精形成的包接化合物溶液加入到哈魯貝爾特液(pH7.4)中。在該溶液中浸泡美國(guó)螯蝦腹部的大神經(jīng)束，和上述一樣，測(cè)定活動(dòng)電位的消失時(shí)間(平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差)、恢復(fù)時(shí)間(平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差)和最大恢復(fù)度(平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差)。結(jié)果也示于圖14中。與單獨(dú)使用利多卡因時(shí)比較，使用由羥丙基-β-環(huán)糊精包接的利多卡因時(shí)，發(fā)現(xiàn)恢復(fù)時(shí)間縮短，最大恢復(fù)度增加。由該結(jié)果顯示出，通過(guò)用環(huán)糊精或它的衍生物將利多卡因進(jìn)行包接，可減輕神經(jīng)性中毒，有效地保持了神經(jīng)功能。接著，在溶解了利多卡因的(哈魯貝爾特)溶液(pH7.4，0.5％)中，以0.05％的濃度添加水楊酸鈉。在該溶液中浸泡美國(guó)螯蝦腹部的大神經(jīng)束，和上述一樣，測(cè)定活動(dòng)電位的消失時(shí)間(平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差)、恢復(fù)時(shí)間(平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差)和最大恢復(fù)度(平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差)。結(jié)果示于圖15。接著，在0.5％的利多卡因溶液中，添加等摩爾濃度的羥丙基-β-環(huán)糊精，以和實(shí)施例1相同的方法，調(diào)制包接化合物溶液。將得到的利多卡因由羥丙基-β-環(huán)糊精形成的包接化合物溶液加入到哈魯貝爾特)液(pH7.4)中，以0.05％的濃度添加水楊酸鈉。在該溶液中浸泡美國(guó)螯蝦腹部的大神經(jīng)束，和上述一樣，測(cè)定活動(dòng)電位消失時(shí)間(平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差)、恢復(fù)時(shí)間(平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差)和最大恢復(fù)度(平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差)。結(jié)果示于圖15。用羥丙基-β-環(huán)糊精包接利多卡因，進(jìn)而，使用向其中添加了水楊酸鈉的溶液。與使用在利多卡因溶液中單獨(dú)添加了水楊酸鈉時(shí)的溶液相比，發(fā)現(xiàn)活動(dòng)電位消失時(shí)間大幅度延長(zhǎng)，恢復(fù)時(shí)間稍有縮短，最大恢復(fù)度明顯增加。由該結(jié)果顯示出，為將利多卡因濃度減弱到1/2使用，活動(dòng)電位消失時(shí)間延長(zhǎng)，通過(guò)添加水楊酸鈉和環(huán)糊精包接，恢復(fù)時(shí)間大致沒(méi)有變化，而且神經(jīng)功能能很好保持。試驗(yàn)例9摘取美國(guó)螯蝦腹部的大神經(jīng)束，將該神經(jīng)在溶解了許多卡因的(哈魯貝爾特)試驗(yàn)溶液(pH7.4)中進(jìn)行浸泡，記錄活動(dòng)電位。利多卡因濃度依次降低時(shí)，將2小時(shí)內(nèi)活動(dòng)電位完全消失或變?yōu)?0％以下振幅的濃度，定為最小麻醉有效濃度。而，將利多卡因濃度依次增高時(shí)，將8小時(shí)內(nèi)，以10％以上的活動(dòng)電位振幅，恢復(fù)興奮傳導(dǎo)的濃度，定為最大恢復(fù)濃度。計(jì)算出最大恢復(fù)濃度與最小麻醉有效濃度之比，定為安全比(安全比＝最大恢復(fù)濃度/最小麻醉有效濃度)。該安全比被認(rèn)為是局部麻醉藥臨床使用時(shí)的安全性指標(biāo)。這些結(jié)果示于圖16。接著，進(jìn)行和試驗(yàn)例8相同的操作，得到利多卡因由羥丙基-β-環(huán)糊精形成的包接化合物溶液，將該溶液加入到哈魯貝爾液(pH7.4)中，將美國(guó)螯蝦腹部大神經(jīng)束在該溶液中進(jìn)行浸泡，和上述一樣，測(cè)定麻醉有效濃度、恢復(fù)濃度和安全比。結(jié)果示于圖16。在利多卡因溶液中加入等摩爾濃度的羥丙基-γ-環(huán)糊精，以和實(shí)施例1相同的方法，調(diào)制包接化合物溶液，將得到的利多卡因由羥丙基-γ-環(huán)糊精形成的包接化合物溶液加入到哈魯貝爾特液(pH7.4)中。再將美國(guó)螯蝦腹部大神經(jīng)束在該溶液中進(jìn)行浸泡，和上述一樣，測(cè)定最小麻醉有效濃度，最大恢復(fù)濃度，算出安全比。結(jié)果示于圖16。與使用利多卡因單獨(dú)的哈魯貝爾特溶液時(shí)比較，使用利多卡因由羥丙基-β-環(huán)糊精或羥丙基-γ-環(huán)糊精形成的包接化合物，哈魯貝爾特溶液，安全比要大1.5倍。該結(jié)果顯示出以環(huán)糊精或它的誘導(dǎo)體將利多卡因進(jìn)行包接，提供了一種可減輕神經(jīng)性中毒，安全性很高的局部麻醉劑。在溶解了利多卡因溶液的(哈魯貝爾特)液(pH7.4)中，再以0.05％的濃度添加水楊酸鈉。將美國(guó)螯蝦腹部大神經(jīng)束在該溶液中進(jìn)行浸泡，和上述一樣，測(cè)定最小麻醉有效濃度、最大恢復(fù)濃度和安全比。結(jié)果示于圖17。接著，和試驗(yàn)例8相同的操作，將得到的利多卡因由羥丙基-β-環(huán)糊精形成的包接化合物溶液加入到(哈魯貝爾特)液(pH7.4)中，再以0.05％的濃度添加水楊酸鈉。將美國(guó)螯蝦腹部大神經(jīng)束在該溶液中進(jìn)行浸泡，和上述一樣測(cè)得最小麻醉有效濃度，最大恢復(fù)濃度和安全比。結(jié)果示于圖17。和上述同樣操作，將得到的利多卡因由羥丙基-γ-環(huán)糊精形成的包接化合物溶液加入到哈魯貝爾特液(pH7.4)中，再以0.05％的濃度添加水楊酸鈉。將美國(guó)螯蝦腹部大神經(jīng)束在該溶液中進(jìn)行浸泡，和上述一樣測(cè)得最小麻醉有效濃度、最大恢復(fù)濃度和安全比，結(jié)果示于圖17中。使用利多卡因由羥丙基-β-環(huán)糊精或羥丙基-γ-環(huán)糊精形成的包接化合物(哈魯貝爾特)溶液中添加了水楊酸的溶液時(shí)，與使用上述得到的利多卡因單獨(dú)(哈魯貝爾特)溶液相比，最小麻醉有效濃度向低濃度偏移。安全比與單獨(dú)利多卡因時(shí)比較，約增大了3倍。該結(jié)果顯示出以環(huán)糊精或它的衍生物將利多卡因進(jìn)行包接，通過(guò)進(jìn)一步添加水楊酸或它的鹽，利多卡因的麻醉作用幅度更寬了，其有效性又提高了檔次。試驗(yàn)例10已知局部麻醉藥，高濃度下對(duì)中樞神經(jīng)細(xì)胞顯示出抑制作用，低濃度下有刺激作用。為了確認(rèn)利用這種作用的本發(fā)明減輕神經(jīng)中毒麻醉劑的效果，使用老鼠進(jìn)行如下急性中毒試驗(yàn)。將溶解了0.5％沙夫卡因的生理食鹽水，在老鼠背部皮下注射0.3ml(40mg/kg體重)，制作11只，再制作11支皮下注射0.3ml在0.5％沙夫卡因中添加等摩爾濃度的α-環(huán)糊精的溶液，并進(jìn)行比較研究。前一批老鼠，注射后立刻產(chǎn)生興奮跳躍，發(fā)現(xiàn)脈搏加快，呼吸緊迫等癥狀，隨后四肢痙孿，同時(shí)呼吸困難，不久呈現(xiàn)出發(fā)紺態(tài)，注射后約20分鐘內(nèi)導(dǎo)致死亡，但其中僅有1支免于死亡。而另一方，注射了含有α-環(huán)糊精沙夫卡因的老鼠，出現(xiàn)的癥狀，可以說(shuō)輕一些，但走過(guò)和上述老鼠大致相同的過(guò)程，但沒(méi)有達(dá)到發(fā)紺態(tài)出現(xiàn)，注射后，約1小時(shí)30分鐘又恢復(fù)到正常狀態(tài)。然而，其中有4支老鼠死亡。從以上急性中毒試驗(yàn)結(jié)果可知，通過(guò)添加α-環(huán)糊精，改善狀況達(dá)到36％，從而可以確認(rèn)α-環(huán)糊精在減輕局部麻醉藥引起神經(jīng)中毒方面是有效的。在本發(fā)明的局部麻醉藥水溶液中含有的局部麻醉藥，通過(guò)用環(huán)糊精或它的衍生物進(jìn)行包接以改善溶解性，從而提高了在和人體相同的pH內(nèi)的溶解性。為此，本發(fā)明的局部麻醉藥水溶液，其pH為6.0～8.6，最好為6.5～8.5，可以接近于人體pH值進(jìn)行使用。因此，本發(fā)明的局部麻醉藥水溶液，生物體組織傾向于酸性時(shí)也是有效的。而且，通過(guò)使用該局部麻醉藥水溶液，可以減輕因注射在酸性溶液中溶解的老的局部麻醉藥，由于注射部位酸中毒而引起的疼痛。根據(jù)本發(fā)明，使用含有添加了環(huán)糊精或它的衍生物而獲得包接化合物的局部麻醉劑時(shí)，由于麻醉藥的作用，神經(jīng)功能暫時(shí)停止后，確實(shí)又能恢復(fù)其功能。不僅僅患者，就醫(yī)師來(lái)講，這在臨床上是非常有益的。通過(guò)減輕強(qiáng)烈局部麻醉藥的神經(jīng)中毒，可以放心地增減麻醉藥的濃度或其服用量。而且，麻醉持續(xù)時(shí)間可自由調(diào)節(jié)。由于局部麻醉藥可以在和人體相同的弱堿性中使用，所期望的本發(fā)明局部麻醉劑，在由于炎癥使人體組織傾向于酸性而減弱麻醉作用時(shí)，特別有效。而且能期望通過(guò)形成弱堿性溶液，可減輕注射溶解在酸性溶液中的局部麻醉藥因局部酸中毒而引起的強(qiáng)烈疼痛。進(jìn)而根據(jù)本發(fā)明，將環(huán)糊精或它的衍生物添加到局部麻醉藥中，在得到的包括化合物中進(jìn)一步配合水楊酸或它的鹽，可提供一種麻醉效果增強(qiáng)，而且麻醉作用出現(xiàn)快，麻醉效果持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的局部麻醉劑。本發(fā)明中所用的，含有局部麻醉藥由環(huán)糊精或它的衍生物形成包接化合物的局部麻醉劑，都產(chǎn)生很強(qiáng)的熱，并可加熱滅菌，所以充分具備臨床使用的條件。不僅是注射液，而且也可以以噴啉狀，膠囊狀進(jìn)行使用，廣泛應(yīng)用于眼科、牙科等領(lǐng)域。圖1為對(duì)于在沙夫卡因溶液中添加了α-環(huán)糊精所得溶液進(jìn)行測(cè)定的譜線圖。圖2為在沙夫卡因溶液中添加了α-環(huán)糊精，對(duì)所得溶液以差譜法進(jìn)行分析的結(jié)果示意圖。圖3表示對(duì)在沙夫卡因溶液中添加β-環(huán)糊精而所得溶液進(jìn)行測(cè)定的譜線圖。圖4為在沙夫卡因溶液中添加了β-環(huán)糊精，對(duì)所得溶液，以差譜法進(jìn)行分析的結(jié)果示意圖。圖5為在沙夫卡因溶液中添加了γ-環(huán)糊精，對(duì)所得溶液，以差譜法進(jìn)行分析的結(jié)果示意圖。圖6為在丁卡因溶液中添加了α-環(huán)糊精，對(duì)所得溶液進(jìn)行測(cè)定的吸收光譜圖。圖7為在丁卡因溶液中添加了α-環(huán)糊精，對(duì)所得溶液以差譜法進(jìn)行分析的結(jié)果示意圖。圖8為在丁卡因溶液中添加了β-環(huán)糊精，對(duì)所得溶液進(jìn)行測(cè)定的吸收光譜圖。圖9為在丁卡因溶液中添加了β-環(huán)糊精，對(duì)所得溶液以差譜法進(jìn)行分析的結(jié)果示意圖。圖10為在0.25mM沙夫卡因中，添加各種濃度的環(huán)糊精(α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精)時(shí)，在差譜波長(zhǎng)313nm處，吸光度大小示意圖。圖11為使用不同pH利多卡因溶液，和添加了1％水楊酸鈉的利多卡因溶液時(shí)，利多卡因濃度和美國(guó)螯蝦腹部大神經(jīng)活動(dòng)電位消失時(shí)間的關(guān)系示意圖。圖12為單獨(dú)沙夫卡因時(shí)和在沙夫卡因中添加水楊酸鈉、α-環(huán)糊精時(shí)，沙夫卡因濃度和美國(guó)螯蝦腹部大神經(jīng)活動(dòng)電位消失時(shí)間的關(guān)系示意圖。圖13為單獨(dú)沙夫卡因時(shí)，和在沙夫卡因中添加水楊酸鈉、α-環(huán)糊精時(shí)，沙夫卡因濃度和美國(guó)螯蝦腹部大神經(jīng)活動(dòng)電位恢復(fù)時(shí)間的關(guān)系示意圖。圖14為使用單獨(dú)利多卡因溶液，和利多卡因由羥丙基-β-環(huán)糊精形成包接化合物溶液時(shí)，美國(guó)螯蝦腹部大神經(jīng)活動(dòng)電位消失時(shí)間，恢復(fù)時(shí)間和最大恢復(fù)度的示意圖。圖15為使用在利多卡因中添加了水楊酸鈉的溶液，和在利多卡因由羥丙基-β-環(huán)糊精形成的包接化合物溶液中再添加了水楊酸鈉的溶液時(shí)，美國(guó)螯蝦腹部大神經(jīng)活動(dòng)電位消失時(shí)間，恢復(fù)時(shí)間和最大恢復(fù)度的示意圖。圖16為使用單獨(dú)的利多卡因溶液、利多卡因由羥丙基-β-環(huán)糊精形成的包接化合物溶液，和利多卡因由羥丙基-γ-環(huán)糊精形成的包接化合物溶液時(shí)，麻醉有效濃度、恢復(fù)濃度和安全比的示意圖。圖17為使用添加了水楊酸鈉的利多卡因溶液，利多卡因由羥丙基-β-環(huán)糊精形成包接化合物溶液中進(jìn)而添加了水楊酸鈉的溶液，和利多卡因由羥丙基-γ-環(huán)糊精形成包接化合物溶液中進(jìn)而添加水楊酸鈉的溶液時(shí)，麻醉有效濃度、恢復(fù)濃度和完全比的示意圖。權(quán)利要求1.一種局部麻醉藥水溶液，pH為6.5～8.5，以局部麻醉藥自身濃度計(jì)，含有0.02％以上的，由環(huán)糊精或它的衍生物進(jìn)行包接的局部麻醉藥。2.根據(jù)權(quán)利要求1記載的局部麻醉藥水溶液，局部麻醉藥是利多卡因或它的鹽，以利多卡因或它的鹽自身濃度計(jì)，含0.1％以上的利多卡因或它的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1記載的局部麻醉藥水溶液，局部麻醉藥是伯皮維卡因或它的鹽，以伯皮維卡因或它的鹽自身濃度計(jì)，含0.1％以上的伯皮維卡因或它的鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1記載的局部麻醉藥水溶液，局部麻醉藥是沙夫卡因或它的鹽，以沙夫卡因或它的鹽自身濃度計(jì)，含0.02％以上的沙夫卡因或它的鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1記載的局部麻醉藥水溶液，局部麻醉藥是丁卡因或它的鹽，以丁卡因或它的鹽自身濃度計(jì)，含0.02％以上的丁卡因或它的鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)記載的局部麻醉藥水溶液，可進(jìn)一步配合水楊酸或它的鹽。7.用權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)記載的局部麻醉藥水溶液調(diào)制的外用劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7記載的外用劑是軟膏劑、貼付劑、坐劑中的任一形式。9.一種在pH6.5～8.5下局部麻醉藥對(duì)水溶解性的改善方法，其特征是用環(huán)糊精或它的衍生物對(duì)局部麻醉藥進(jìn)行包接。10.根據(jù)權(quán)利要求9記載的局部麻醉藥對(duì)水溶解性的改善方法，局部麻醉藥是選自利多卡因、伯皮維卡因、沙夫卡因、丁卡因及它們的鹽中的至少一種。11.一種局部麻醉劑，其特征是含有局部麻醉藥由α-環(huán)糊精或它的衍生物形成的包接化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求11記載的局部麻醉劑，可減輕神經(jīng)中毒。13.根據(jù)權(quán)利要求11記載的局部麻醉劑，局部麻醉藥是選自沙夫卡因、丁卡因和它們的鹽中的至少一種。14.根據(jù)權(quán)利要求11～13中任何一項(xiàng)記載的局部麻醉劑，可進(jìn)一步配合水楊酸或它的鹽。15.一種局部麻醉劑的神經(jīng)中毒減輕方法，其特征是用α-環(huán)糊精或它的衍生物將局部麻醉藥進(jìn)行包接。16.局部麻醉藥由α-環(huán)糊精或它的衍生物形成的包接化合物。17.根據(jù)權(quán)利要求16中記載的包接化合物，局部麻醉藥是選自沙夫卡因、丁卡因和它們的鹽中的至少一種。18.一種局部麻醉劑，其特征是含有丁卡因或它的鹽由β-環(huán)糊精或它的衍生物形成的包接化合物。19.根據(jù)權(quán)利要求18記載的局部麻醉劑，可減輕神經(jīng)中毒。20.根據(jù)權(quán)利要求18或19記載的局部麻醉劑，可進(jìn)一步配合水楊酸或它的鹽。21.一種丁卡因或其鹽的神經(jīng)中毒減輕方法，其特征是利用β-環(huán)糊精或它的衍生物將丁卡因或它的鹽進(jìn)行包接。22.丁卡因或它的鹽由β-環(huán)糊精或它的鹽形成的包接化合物。23.一種局部麻醉劑，含有利多卡因或它的鹽，由β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精或它們的衍生物中的任一種形成的包接化合物。24.根據(jù)權(quán)利要求23記載的局部麻醉劑，可減輕神經(jīng)中毒。25.根據(jù)權(quán)利要求23或24記載的局部麻醉劑，可進(jìn)一步配合水楊酸或它的鹽。26.一種利多卡因或其鹽的神經(jīng)中毒減輕方法，其特征是利多卡因或它的鹽，由β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精或它們的誘導(dǎo)體中的任一種進(jìn)行包接。27.利多卡因或它的鹽，由β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精或它們的誘導(dǎo)體中的任一種形成的包接化合物。全文摘要本發(fā)明涉及以局部麻醉藥自身濃度計(jì),含0.02%以上由環(huán)糊精或其衍生物包接的局部麻醉藥;pH為6.5—8.5的局部麻醉藥水溶液;改善水溶性的方法;含有局部麻醉藥由環(huán)糊精或其衍生物形成的包接化合物和局部麻醉劑;減輕局部麻醉劑神經(jīng)中毒的方法。本發(fā)明的局部麻醉劑和局部麻藥水溶液能減輕強(qiáng)烈的神經(jīng)中毒,所以可通過(guò)增減濃度或服用量來(lái)調(diào)節(jié)臨床上安全的麻醉持續(xù)時(shí)間。該局部麻醉藥水溶液可在接近生物體pH下使用,故生物組織傾向于酸性時(shí)也很有效,而且可以減輕因注射溶于酸性溶液的過(guò)去局部麻醉藥時(shí)局部中毒而引起的疼痛感。文檔編號(hào)A61K47/48GK1201695SQ97125269公開(kāi)日1998年12月16日申請(qǐng)日期1997年10月24日優(yōu)先權(quán)日1996年10月25日發(fā)明者日地康武申請(qǐng)人:日地康武,維他凱恩制藥株式會(huì)社