專(zhuān)利名稱(chēng)：包括單胺氧化酶b抑制劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，制備該組合物的方法以及該組合物在治療帕金森氏病、治療抑郁和治療和/或預(yù)防阿爾茨海默氏病中的應(yīng)用。
已知丙炔苯丙胺((-)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基-苯乙胺)可用于治療帕金森氏病。丙炔苯丙胺的作用機(jī)理尚未被完全闡明。但是，丙炔苯丙胺是單胺氧化酶的有效的不可逆的抑制劑，與此酶的B型具有非常大的親和力。已知單胺氧化酶在斷裂腦中的生物胺類(lèi)，如多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥基色胺(5-羥色胺)中起著非常重要的作用。據(jù)認(rèn)為，對(duì)B型單胺氧化酶(MAO-B)的抑制可使帕金森氏病患者腦部中的多巴胺和苯乙胺作用增強(qiáng)，由此改善對(duì)運(yùn)動(dòng)的控制(見(jiàn)Gaal和Hermez，“單胺氧化酶B的抑制劑，在神經(jīng)變性疾病中的藥理學(xué)和臨床應(yīng)用”的第4章，編輯為I.Szelenyi，(1993)，Birkhauser Verlag Basel，Switzerland，以后稱(chēng)其為Szelenyi)。
丙炔苯丙胺目前是口服給藥的，包括用于整片吞服的常規(guī)片劑或用于快速吞服的定量常規(guī)糖漿劑。因此，以此方式給藥的丙炔苯丙胺由胃腸道即胃、小腸和近端大腸(結(jié)腸)被吸收到肝部系統(tǒng)，并在達(dá)到循環(huán)系統(tǒng)之前達(dá)到肝臟。已知肝臟是將活性丙炔苯丙胺轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物的主要場(chǎng)所，有些代謝產(chǎn)物是不需要的。其后果是，被吸收的丙炔苯丙胺由肝臟的首次通過(guò)導(dǎo)致藥物的過(guò)度代謝，被吸收的整體丙炔苯丙胺劑量的大部分不能達(dá)到循環(huán)系統(tǒng)以及腦中。這種現(xiàn)象被稱(chēng)為“首過(guò)效應(yīng)”，并導(dǎo)致以此方式給藥的丙炔苯丙胺的生物利用度降低(見(jiàn)Heinonen等人，Clinical Pharmacology & Therapeutics，Vol.56，No.6，(1994)，742-749頁(yè))。
另外，已知丙炔苯丙胺在代謝時(shí)根據(jù)以下代謝途徑產(chǎn)生N-去甲基丙炔苯丙胺、脫氧麻黃堿和苯異丙胺
雖然已有人提出N-去甲基丙炔苯丙胺有可能對(duì)所需的對(duì)單胺氧化酶的抑制(見(jiàn)Heinonen等人，在Szelenyi的第10章)起一定作用，但是去氧麻黃堿和苯異丙胺對(duì)帕金森氏病沒(méi)有作用。因?yàn)槿パ趼辄S堿和苯異丙胺都是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟的興奮劑，所以它們的出現(xiàn)的確產(chǎn)生一些不希望的副作用如不能入睡和心律失常。為降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的作用，目前必須在不遲于中午的時(shí)候服用所需劑量的丙炔苯丙胺，這樣，在患者想要在夜晚睡覺(jué)時(shí)不希望的興奮作用已被降低。很顯然，這種情況遠(yuǎn)不能令人滿(mǎn)意。
對(duì)氟丙炔苯丙胺是丙炔苯丙胺的類(lèi)似物，其也是單胺氧化酶B的抑制劑，而且具有與丙炔苯丙胺類(lèi)似的藥理學(xué)活性。
許多其他的與丙炔苯丙胺在化學(xué)上無(wú)關(guān)的化合物也具有抑制單胺氧化酶B的作用，而且很多這些化合物已被用于治療帕金森氏病，治療抑郁和/或治療和/或預(yù)防阿爾茨海默氏病。在此類(lèi)的MAO-B抑制劑中有l(wèi)azabemide[N-(2-氨基乙基)-5-氯吡啶-2-羧胺鹽酸鹽]；rasagiline[2，3-二氫-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺]；2-BUMP[N-(2-丁基)-N-甲基炔丙基胺]；M-2-PP[N-甲基-N-(2-戊基)-炔丙基胺]；MDL-72145[β-(氟亞甲基)-3，4-二甲氧基-苯乙胺]；和mofegiline[(E)-4-氟-β-(氟亞甲基)苯基丁胺鹽酸鹽]。
從臨床的角度看，非常希望的是尋找到一種服用此類(lèi)MAO-B抑制劑的方法，以提高活性組份的生物利用度，并使單胺氧化酶B抑制劑更快速地起作用而且延長(zhǎng)作用時(shí)間。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于口服的藥物組合物，該組合物包括載體和作為活性組份的單胺氧化酶B抑制劑，其特征在于，組合物的配制可提高活性組份的胃前(pre-gastric)吸收。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“胃前吸收”是指活性組份由在胃部之前的消化道部分吸收，包括頰部、舌下、口咽部和食管的吸收。
對(duì)包含MAO-B抑制劑的組合物的胃前吸收，可用在實(shí)施例3中對(duì)丙炔苯丙胺描述的方法來(lái)估測(cè)。該測(cè)試類(lèi)似于“頰部吸收測(cè)試”，該方法在Harris和Robinson的綜述文章(J.Pharm.Sci.，1992，vol 81，p1-10)中被認(rèn)為是估算藥物頰部吸收的最佳方法。將包含臨床有效劑量的MAO-B抑制劑的測(cè)試組合物放入嘴中并保持1分鐘，然后將其咳出。用3等份25ml水涑洗口腔，這些水也同樣咳出。然后用合適的分析方法如HPLC測(cè)定在咳出的口腔沖洗物中的MAO-B抑制劑的總量，從開(kāi)始時(shí)放置在口腔中的藥物總量中減去測(cè)得的MAO-B抑制劑的量，以此測(cè)定已經(jīng)胃前吸收的藥物總量。為有明顯的頰部吸收，通常優(yōu)選的是，在測(cè)試中1分鐘內(nèi)吸收至少5％MAO-B抑制劑，優(yōu)選在1分鐘內(nèi)吸收至少10％，而最優(yōu)選在1分鐘內(nèi)吸收至少15％的MAO-B抑制劑。
據(jù)認(rèn)為此類(lèi)的胃前吸收主要是透過(guò)在口腔、咽部和食管的粘膜而進(jìn)行的。因此，優(yōu)選的是，本發(fā)明的組合物配制成可提高活性組份通過(guò)頰部、舌下、口咽部和/或食管粘膜的吸收。
因此優(yōu)選的是，本發(fā)明的組合物的劑型為保持活性組份與頰部、舌下、咽部和/或食管粘膜的接觸。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選為粘性乳劑、糖漿或甘香酒劑、舌下片劑、可吞服或可咀嚼的片劑、軟凝膠、錠劑、含水或非水滴劑或其他的可控制地向唾液或向頰部、咽部和食管粘膜釋放活性組份的劑型、在口腔中快速釋放活性組份的快速分散劑型、或生物粘附系統(tǒng)(bioadherentsystem)。
術(shù)語(yǔ)“生物粘附系統(tǒng)”指固體或液體劑型，其在體溫下具有控制釋放和生物粘附的特性。此類(lèi)劑型可以是天然油包水的乳劑，其內(nèi)部相比外部相大。此類(lèi)生物粘附系統(tǒng)的例子見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5055303。
臨床研究表明，多至82％的帕金森氏病患者具有吞咽困難，而且許多此類(lèi)患者會(huì)流涎。因此，在上述的劑型中，快速分散劑型是特別優(yōu)選的，這是因?yàn)樗鼈冊(cè)诳谇恢锌焖俦澜?，因而減少了上述困難。因此可以預(yù)料到，此類(lèi)快速分散劑型對(duì)于患者來(lái)說(shuō)更易于服用，而對(duì)于看護(hù)者更易于給藥。
美國(guó)專(zhuān)利4855326描述了快速分散劑型的一個(gè)例子，其中，熔融可紡(spinnable)的載體物質(zhì)如糖與活性組份混合，然后將得到的混合物旋轉(zhuǎn)成“糖果-絨毛”(candy-floss)劑。然后將旋轉(zhuǎn)成的“糖果-絨毛”產(chǎn)物壓成快速分散的多孔固體劑型。
美國(guó)專(zhuān)利5120549公開(kāi)了一種快速分散基體系統(tǒng)，該基體系統(tǒng)是通過(guò)以下方法制備的首先將分散在第一溶劑中的基體形成系統(tǒng)固化，然后在低于第一溶劑之固化點(diǎn)的溫度下使固化的基體與第二溶劑接觸，該第二溶劑基本上與第一溶劑混溶，基體形成元素和活性組份基本上不溶于第二溶劑，其中，將第一溶劑基本上除去，由此得到快速分散基體。
美國(guó)專(zhuān)利5079018公開(kāi)了一種快速分散劑型，其包括水溶性的可水合凝膠或發(fā)泡材料制成的多孔骨架結(jié)構(gòu)，上述材料已用水水合，在水合狀態(tài)下用硬化劑使其硬化，然后在大約0℃或更低的溫度下用液體有機(jī)溶劑脫水，在水合液體的位置處留下空間。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)WO 93/12769(PCT/JP93/01631)描述的低密度快速分散劑型是通過(guò)以下方法形成的用瓊脂使包含基體形成元素和活性組份的含水系統(tǒng)凝膠化，然后通過(guò)強(qiáng)制空氣或真空干燥除去水分。
美國(guó)專(zhuān)利5298261公開(kāi)的快速分散劑型包括部分崩壞的基體網(wǎng)架，該網(wǎng)架是在基體的崩壞溫度以上被真空干燥的。但是，基體優(yōu)選為在基體的平衡沸點(diǎn)以下被至少部分干燥。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)WO 91/04757(PCT/US90/05206)公開(kāi)的快速分散劑型包括泡騰崩解劑，該泡騰崩解劑用于在與唾液接觸時(shí)泡騰，使藥劑快速崩解，從而使活性組份分散在口腔中。
術(shù)語(yǔ)“快速分散劑型”因此包括所有在上述段落中描述的劑型。但特別優(yōu)選在英國(guó)專(zhuān)利1548022中所描述的快速分散劑型，即一種固體快速分散劑型，其包括活性組份和水溶性或水分散性載體構(gòu)成的網(wǎng)架(network)，所述載體對(duì)于活性組份是惰性的，所述網(wǎng)架是通過(guò)將溶劑從固態(tài)組合物中升華出去來(lái)制備的，該組合物包括活性組份和載體在溶劑中的溶液。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選在放入口腔后于1-10秒、特別是2-8秒內(nèi)崩解。
如果是上述的優(yōu)選類(lèi)型的快速分散劑型，除活性組份外，組合物優(yōu)選包括基體形成劑和次要組份。用于本發(fā)明的合適基體形成劑包括衍生于動(dòng)物或植物蛋白的材料，如明膠、糊精和大豆、小麥和葉虱籽蛋白；樹(shù)膠，如阿拉伯膠、瓜耳膠、瓊脂和黃耆膠；多糖；藻酸鹽；羧甲基纖維素；角叉菜膠；右旋糖酐；果膠；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；以及多肽/蛋白或多糖復(fù)合物如明膠-阿拉伯膠復(fù)合物。
其他的適于本發(fā)明使用的基體形成材料包括糖類(lèi)如甘露糖、右旋葡萄糖、乳糖、半乳糖和海藻糖；環(huán)糖類(lèi)如環(huán)糊精；無(wú)機(jī)鹽如磷酸鈉、氯化鈉和硅酸鋁；以及具有2-12個(gè)碳原子的氨基酸如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羥基脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
在固化前可在溶液或懸浮液中摻入一種或多種基體形成劑?；w形成劑中可存在表面活性劑或沒(méi)有表面活性劑。除形成基體外，基體形成劑還可有助于保持任何活性組份在溶液或懸浮液中的分散。如果活性組份在水中的溶解性不足并因而必須懸浮而不是溶解時(shí)，這一點(diǎn)是特別有幫助的。
在組合物中還可摻入次要組份如防腐劑、抗氧化劑、表面活性劑、增粘劑、著色劑、調(diào)味劑、pH調(diào)節(jié)劑、甜味劑或遮味劑。合適的著色劑包括紅、黑和黃色鐵氧化物和FD & C染料如可購(gòu)自Ellis & Everard的FD & C藍(lán)2和FD & C紅40。合適的調(diào)味劑包括薄荷、山莓、甘草、桔子、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草和葡萄調(diào)味品或它們的組合。合適的pH調(diào)節(jié)劑包括檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸和馬來(lái)酸。合適的甜味劑包括天冬甜精、阿糖精K和竹芋蛋白。合適的遮味劑包括碳酸氫鈉、離子交換樹(shù)脂、包含化合物、吸附物或微囊活性物的環(huán)糊精。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選組合物包括以下通式化合物或其酸加成鹽作為活性MAO-B抑制劑
其中，X代表氫原子或優(yōu)選為甲基，而Y代表氟、優(yōu)選為氫原子。特別優(yōu)選的是，X是甲基，而Y是氫，即活性MAO-B抑制劑是丙炔苯丙胺。
丙炔苯丙胺或?qū)Ψ脖奖窂谋景l(fā)明的組合物中為胃前吸收所吸收，直接達(dá)到系統(tǒng)的循環(huán)系統(tǒng)，由此避免了在肝臟的首過(guò)代謝。因此，減少了初始時(shí)不希望的代謝物的快速產(chǎn)生，并增加了活性丙炔苯丙胺或?qū)Ψ脖奖返纳锢枚取＿@可產(chǎn)生許多好處。例如，活性丙炔苯丙胺或?qū)Ψ脖奖飞锢枚鹊脑黾右馕吨?，丙炔苯丙胺或?qū)Ψ脖奖返膭┝靠梢越档?，而仍可產(chǎn)生所希望的有效作用。這進(jìn)一步可降低不希望的代謝物的產(chǎn)生，而且如果是丙炔苯丙胺的話(huà)，還可降低去氧麻黃堿和苯異丙胺對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟的興奮作用。因此，本發(fā)明組合物的給藥時(shí)間無(wú)特別的限制。
如果是丙炔苯丙胺及其上述通式I的類(lèi)似物，組合物中活性組份的量?jī)?yōu)選為組合物重量的1-30％，更優(yōu)選為1-20％。還優(yōu)選的是，活性組份在組合物中的量為0.25-30mg，更優(yōu)選0.5-10mg，特別是1-5mg。
如果是其他的MAO-B抑制劑，它們也以臨床有效的濃度存在。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供制備上述藥物組合物的方法，其包括將載體與MAO-B抑制活性的組份締合。
在本發(fā)明的另一方面，還提供上述組合物在治療帕金森氏病中的應(yīng)用。
如上所述，丙炔苯丙胺和對(duì)氟丙炔苯丙胺都是單胺氧化酶B的抑制劑。單胺氧化酶的優(yōu)選底物是苯乙胺，該化合物在腦中是自然產(chǎn)生的。苯乙胺在結(jié)構(gòu)上與苯異丙胺非常近似，而且近來(lái)的研究表明，苯乙胺可起到神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用，促進(jìn)情緒的改善。的確如此，這是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)抑郁患者的腦部中的苯乙胺水平低于正常水平。
由此來(lái)看，已有人提出因?yàn)閷?duì)單胺氧化酶B的抑制可導(dǎo)致苯乙胺水平的增加，所以可用單胺氧化酶B抑制劑如丙炔苯丙胺來(lái)治療抑郁。但是，實(shí)際上發(fā)現(xiàn)為改善抑郁患者的情緒，需要每日服用高劑量的丙炔苯丙胺很長(zhǎng)時(shí)間(如6周)，一般為每日30-60mg。如此高劑量與非特異性地抑制單胺氧化酶A和單胺氧化酶B有關(guān)，選擇性抑制單胺氧化酶B是低劑量(10mg或更低)丙炔苯丙胺的一個(gè)特征。雖然單胺氧化酶A對(duì)苯乙胺的代謝幾乎沒(méi)有作用，已有人建議對(duì)單胺氧化酶A的抑制可產(chǎn)生抗抑郁效果，這是因?yàn)橐种屏巳ゼ啄I上腺素和5-羥色胺的脫氨基作用，而這些化合物的缺乏與抑郁有關(guān)。但是，單胺氧化酶A的抑制可產(chǎn)生非所希望的心血管作用和色胺誘導(dǎo)的高血壓危險(xiǎn)(所謂的“干酪效應(yīng)”)。因此，為抗抑郁而使用高劑量的丙炔苯丙胺或其他的MAO-B抑制劑尚不是理想的。
另外，已有人提出服用低劑量的丙炔苯丙胺(10mg)，與作為苯乙胺的代謝前體的苯丙氨酸(250mg)合用。在此情況下，丙炔苯丙胺抑制單胺氧化酶B的產(chǎn)生，并由此抑制苯乙胺的脫氨基作用，而苯丙氨酸刺激苯乙胺的合成。這導(dǎo)致腦中苯乙胺水平的提高，并因而同時(shí)改善了情緒。但是，兩種藥物需要同時(shí)服用，而且抗抑郁作用的發(fā)生非常緩慢。
時(shí)至今日，尚無(wú)研究表明單獨(dú)使用低劑量的丙炔苯丙胺可以持久地產(chǎn)生抗抑郁作用。但是，已發(fā)現(xiàn)如果丙炔苯丙胺或其他的MAO-B抑制化合物(推導(dǎo)出來(lái)的)配制在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，可在體內(nèi)增加苯乙胺的量，并因此在與選擇性抑制單胺氧化酶B有關(guān)的劑量水平下達(dá)到良好的抗抑郁效果。而且，比現(xiàn)存組合物更早地達(dá)到效果，如果是丙炔苯丙胺，低劑量水平也產(chǎn)生低水平的不希望的代謝產(chǎn)物，并降低了與此有關(guān)的副作用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提供上述組合物在制備用于治療和/或預(yù)防抑郁的藥物中的應(yīng)用。
最近的研究表明丙炔苯丙胺和其他的MAO-B抑制劑對(duì)治療和/或預(yù)防阿爾茨海默氏病有積極的作用，這是因?yàn)樵摬∫才c腦部中單胺氧化酶B與年齡相匹配的水平相比明顯地增加有關(guān)。因此，因?yàn)橐驯砻鞅脖奖泛推渌鸐AO-B抑制劑(推導(dǎo)出的)配制在本發(fā)明的組合物中可增加活性組份的生物利用度，所以此類(lèi)組合物對(duì)治療和/或預(yù)防阿爾茨海默氏病特別有效，并可降低不希望的代謝產(chǎn)物和有關(guān)的副作用。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明還提供上述組合物在制備用于治療和/或預(yù)防阿爾茨海默氏病的藥物中的應(yīng)用。
由于已知患有阿爾茨海默氏病的患者會(huì)產(chǎn)生癡呆，所以他們不能遵從治療方案，而且在治療中不予配合，甚至將藥片吐出，所以本發(fā)明的快速分散劑型是特別優(yōu)選的，這不僅因?yàn)樗麄冊(cè)诳谇恢斜澜饪?，降低了將整個(gè)藥物吐出的機(jī)會(huì)，而且還因?yàn)橐汛_定即使是在一部分藥物被咳出時(shí)也能有大部分的活性組份被從組合物中吸收到體內(nèi)。
以下將參考實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明。實(shí)施例1制備快速分散劑型的丙炔苯丙胺(a)制備丙炔苯丙胺鹽酸鹽的2.0％分散液通過(guò)在真空混合器的槽中徹底的混合，將明膠(720g)和甘露糖(540g)分散在一部分純水(15.73kg)中。在使用錨式攪拌器進(jìn)行混合時(shí)將剩余部分的水(1.5升)在真空下加入。然后將混合物加熱至40+2℃，并均化10分鐘。將混合物冷卻至室溫。在冷卻時(shí)，將4500g的混合物移到不銹鋼容器內(nèi)，然后在該部分中順序加入甘氨酸(360g)、天冬甜精(90g)、葡萄柚調(diào)味劑(54g)、Opatint黃(54g)、檸檬酸(90g)和丙炔苯丙胺鹽酸鹽(360g)，并用bench top均化器進(jìn)行均化。剩余的混合物轉(zhuǎn)移到第二個(gè)不銹鋼容器中。使用bench top混合器均化該部分混合物10分鐘，以溶解藥物。一旦完成著色劑的分散，在第一個(gè)容器中的已均化的混合物與第二個(gè)容器中的混合物一起再移回混合器槽中。合并的混合物再混合至少20分鐘。然后將整個(gè)分散液均化，以保證混合完全。(b)制備5mg單位的丙炔苯丙胺鹽酸鹽將在步驟(a)中形成的丙炔苯丙胺鹽酸鹽2.0％分散液250mg分裝在一系列預(yù)先形成的泡罩袋中，袋的直徑為12mm。泡罩層壓物每平方米包括200μm PVC/30μm PE/PVDC 90g。產(chǎn)物在液氮冷凍道中立即冷凍。冷凍的產(chǎn)物在低于-20℃的溫度下貯存至少24小時(shí)，然后在+20℃的干燥溫度下和壓力為0.5bar腔室中，在冷凍干燥器中進(jìn)行冷凍-干燥。然后檢測(cè)經(jīng)冷凍-干燥的單位是否存在嚴(yán)重缺陷，其他的批料用由紙/箔層壓物(20μm鋁)組成的箔蓋封住。每個(gè)泡罩用批號(hào)標(biāo)記，然后將泡罩放置在口袋中，并完全封住口袋的開(kāi)口端，由此將泡罩用預(yù)先形成的口袋包裹住。在各口袋上標(biāo)記產(chǎn)品名、批號(hào)、生產(chǎn)日期和供應(yīng)商的名稱(chēng)。
各單位劑量具有以下組成成分重量(mg)在組合物中的％重量純水 USP/EP*218.50087.4丙炔苯丙胺鹽酸鹽5.000 2.0明膠 EP/USNF10.000 4.0甘露糖 EP/USP 7.500 3.0天冬甜精 EP/USN 1.250 0.5葡萄柚調(diào)味劑 502.106/A 0.750 0.3甘氨酸 USP 5.000 2.0檸檬酸 EP/USP 1.250 0.5Opatint AD-22901 黃 0.750 0.3250.000100.0*表示在冷凍干燥步驟時(shí)已被除去。實(shí)施例2藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比研究此實(shí)驗(yàn)的目的是比較實(shí)施例1的丙炔苯丙胺鹽酸鹽組合物與市售的丙炔苯丙胺鹽酸鹽片劑(商標(biāo)“Movergan”，Asta Medica AG，Weismullerstrasse 45,6000 Frankfurt am Main，Germany)的生物利用度。
按以下方法進(jìn)行開(kāi)標(biāo)的、隨機(jī)的、雙向交叉自愿研究。24名受試者，男女都有，年齡45-71歲，書(shū)面同意經(jīng)受徹底的醫(yī)療檢查，以確定他們是否適合參加此項(xiàng)研究。受試者按事先隨機(jī)確定的順序接受研究治療。受試者既給予實(shí)施例1的組合物也給予“Movergan”組合物。在給藥之前采取確定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的血樣作為基線，然后于0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、24、48、72和96小時(shí)再分別采樣。在受試者交叉接受他們的第二種藥物給藥時(shí)，于兩周后重復(fù)研究程序。丙炔苯丙胺鹽酸鹽是以單劑量10mg(由2×5mg組成)的實(shí)施例1的組合物或“Movergan”組合物來(lái)服用的。
進(jìn)行檢測(cè)，以確定丙炔苯丙胺、N-去甲基丙炔苯丙胺、去氧麻黃堿和苯異丙胺在各血漿樣品中的濃度。測(cè)定四種分析物質(zhì)的以下藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)生物利用度(藥物濃度對(duì)時(shí)間的曲線(AUC)下的面積)，Cmax(達(dá)到的最大血漿濃度)和Tmax(觀察到Cmax時(shí)的時(shí)間點(diǎn))。
結(jié)果見(jiàn)

圖1-4，各圖都是特定化合物的血漿濃度對(duì)取樣時(shí)的時(shí)間的圖，樣品是實(shí)施例1的組合物和以“Movergan”商標(biāo)銷(xiāo)售的片劑組合物。在圖1中，特定化合物是丙炔苯丙胺。在圖2中，特定化合物是N-去甲基丙炔苯丙胺。在圖3中，特定化合物是去氧麻黃堿。在圖4中，特定化合物是苯異丙胺。
結(jié)果見(jiàn)表1。在該表中，N-去甲基丙炔苯丙胺、去氧麻黃堿和苯異丙胺的參考物是這些化合物的L-(-)異構(gòu)體。
表1
從圖1-4和表1可明顯看出，實(shí)施例1組合物的丙炔苯丙胺的生物利用度比“Movergan”組合物的要高出8倍，而它們卻都包含相同量的活性組份。同樣，N-去甲基丙炔苯丙胺的生物利用度對(duì)兩種組合物是非常相似的。已知對(duì)治療效果沒(méi)有作用的去氧麻黃堿和苯異丙胺的生物利用度對(duì)實(shí)施例1和“Movergan”組合物是非常相似的。但是，由于實(shí)施例1組合物的丙炔苯丙胺的生物利用度要大得多，可以設(shè)想丙炔苯丙胺的劑量可大大降低，由此也降低了不希望的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟興奮劑代謝產(chǎn)物的量以及不希望的由此導(dǎo)致的副作用，但同時(shí)仍可達(dá)到所希望的丙炔苯丙胺血漿濃度以及與單胺氧化酶B抑制有關(guān)的所希望的治療效果。
在表1中，對(duì)于“Movergan”組合物，丙炔苯丙胺之血漿濃度-時(shí)間曲線(AUC)下的面積對(duì)N-去甲基丙炔苯丙胺AUC的比為0.0233，這明確地表明如果以現(xiàn)在劑型服用時(shí)丙炔苯丙胺被過(guò)度代謝掉。對(duì)于表1中的實(shí)施例1，相應(yīng)的AUC比為0.1894。這表明丙炔苯丙胺的胃前吸收導(dǎo)致更多比例的丙炔苯丙胺是以未被代謝的形式被吸收的。其進(jìn)一步表明，丙炔苯丙胺N-去甲基丙炔苯丙胺AUC比可用作本發(fā)明之包含丙炔苯丙胺的組合物胃前吸收度的另一指標(biāo)。通常優(yōu)選的是，丙炔苯丙胺AUC與N-去甲基丙炔苯丙胺AUC的比應(yīng)大于0.05，更優(yōu)選大于0.075，而最優(yōu)選大于0.10。實(shí)施例3胃前吸收研究此研究的目的是估測(cè)根據(jù)實(shí)施例1制備的丙炔苯丙胺鹽酸鹽組合物的舌下吸收。市售的片劑丙炔苯丙胺組合物(商標(biāo)“Eldepryl”，Somerset Pharmaceuticals Inc.777 South Harbour Island Boulevard，Suite880，Tampa，F(xiàn)lorida 33602，美國(guó))作為丙炔苯丙胺胃前吸收度的對(duì)照。另外，此研究用于比較給藥受試者在24小時(shí)后的苯乙胺和5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)的尿排泄。
本研究是開(kāi)標(biāo)的、隨機(jī)的、三向交叉自愿試驗(yàn)，并按以下方法進(jìn)行11名受試者，男女都有，年齡45-62歲，書(shū)面同意經(jīng)受徹底的醫(yī)療檢查，以確定他們是否適合參加此項(xiàng)研究。受試者按事先隨機(jī)確定的順序接受以下治療1)2×5mgEldepryl片劑，用150ml水服用(Eldepryl(10mg))2)2×5mg根據(jù)實(shí)施例1制備的丙炔苯丙胺片劑，在口腔中保持1分鐘，然后咳出，用3×25ml水沖洗口腔，再吐出(實(shí)施例1(2.96mg))3)2×5mg根據(jù)實(shí)施例1制備的丙炔苯丙胺片劑，在口腔中保持1分鐘，然后吞下(實(shí)施例1(10mg))在給藥之前采取確定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的血樣作為基線，然后于0.08、0.16、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6和12小時(shí)再分別采樣。在給藥之前采取尿樣，然后在0-2小時(shí)、2-4小時(shí)、4-6小時(shí)、6-12小時(shí)和12-24小時(shí)再采取尿樣。
進(jìn)行測(cè)試以測(cè)定丙炔苯丙胺在各血漿和尿樣中的濃度，然后測(cè)定苯乙胺和5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)在各尿樣中的濃度。再測(cè)定唾液和口腔沖洗物中的丙炔苯丙胺。
苯乙胺是單胺氧化酶B(MAO-B)的優(yōu)選底物，因此當(dāng)MAO-B被抑制時(shí)苯乙胺的排泄增加。5-HIAA是MAO-A與5-羥基色胺(5-羥色胺)作用的分解產(chǎn)物。當(dāng)MAO-A被抑制時(shí)，5-HIAA排泄降低。
以上研究的結(jié)果明示在圖5、6和7的圖形表中。如果根據(jù)實(shí)施例1制備的片劑在口腔內(nèi)保持1分鐘，然后咳出唾液，則在口腔沖洗物中測(cè)定的丙炔苯丙胺鹽酸鹽的平均濃度為相當(dāng)于7.04mg。這樣，在此處理后，平均2.96mg丙炔苯丙胺鹽酸鹽被胃前吸收。因此，受試者從10mg之根據(jù)實(shí)施例1制備的組合物中接受2.96mg或10mg丙炔苯丙胺鹽酸鹽，而從Eldepryl組合物中接受了10mg丙炔苯丙胺。圖5是血漿樣品中丙炔苯丙胺的濃度對(duì)咳出和吞服的根據(jù)實(shí)施例1制備的組合物(分別為實(shí)施例1(相當(dāng)于2.96mg)和實(shí)施例1(10mg))以及10mg“Eldepryl”片劑取樣時(shí)間的圖。圖6是5-羥基吲哚乙酸24小時(shí)后累積的尿排泄。圖7是苯乙胺24小時(shí)后累積的尿排泄。
從圖5中可明顯看出，根據(jù)實(shí)施例1制備的丙炔苯丙胺組合物(相當(dāng)于2.96mg(咳出)和10mg(吞服))的生物利用度都比“Eldepryl”組合物的丙炔苯丙胺的生物利用度大得多，盡管其中一個(gè)組合物包含與“Eldepryl”組合物相同量的活性組份，而咳出物中活性組份的含量比“Eldepryl”組合物的三分之一還低。而且，可由圖7明顯看出，增加的生物利用度與苯乙胺之劑量相關(guān)的尿排泄增加有關(guān)。因?yàn)楸揭野放判沟脑黾邮峭ㄟ^(guò)抑制單胺氧化酶B而導(dǎo)致的，所以這是一個(gè)出乎意料的結(jié)果，因而相信在標(biāo)準(zhǔn)片劑(如“Eldepryl”)中，10mg的丙炔苯丙胺足以在最初的24小時(shí)最大地抑制單胺氧化酶B。另外，如圖7所示，實(shí)施例1(10mg“吞服”，2.96mg“咳出”)的苯乙胺的排泄速率比“Eldepryl”組合物要高，這表明前述組合物抑制單胺氧化酶B的速率快，所以可以比“Eldepryl”組合物更早地緩解帕金森氏病、阿爾茨海默氏病和抑郁情緒。
實(shí)施例1(10mg“吞服”，2.96mg“咳出”)的治療缺乏對(duì)單胺氧化酶A的抑制，這由尿樣中5-羥基吲哚乙酸的濃度所證實(shí)，5-羥基吲哚乙酸是作為單胺氧化酶B的主要底物的5-羥基色胺( 5-羥色胺)的代謝產(chǎn)物(見(jiàn)圖6)。對(duì)于實(shí)施例1(10mg“吞服”，2.96mg“咳出”)和標(biāo)準(zhǔn)的“Eldepryl”片劑，5-羥基吲哚乙酸的尿濃度是相似的，這表明根據(jù)實(shí)施例1制備的丙炔苯丙胺組合物并沒(méi)有比標(biāo)準(zhǔn)片劑產(chǎn)生更大的MAO-A抑制作用，雖然丙炔苯丙胺的生物利用度大大增加。
另一方面，從實(shí)施例1組合物(10mg“吞服”，2.96mg“咳出”)中的丙炔苯丙胺的生物利用度較大來(lái)看，可推導(dǎo)出丙炔苯丙胺的劑量可大大降低，因而減少不希望的代謝產(chǎn)物的量以及與它們有關(guān)的副作用，而同時(shí)仍可達(dá)到所希望的與抑制單胺氧化酶B有關(guān)的治療效果。
以下實(shí)施例進(jìn)一步例舉了使用在實(shí)施例1中描述的方法制備的組合物。它們也有助于丙炔苯丙胺和其他MAO-B抑制劑的胃前吸收。實(shí)施例4成分 重量(mg) 在組合物中的％重量純水 EP/USP*221.625 88.65丙炔苯丙胺鹽酸鹽 5.000 2.00明膠 EP/USNF 11.250 4.50甘露糖 EP/USP 8.125 3.25天冬甜精 EP/USNF 1.250 0.50葡萄柚調(diào)味劑 502.106/A0.750 0.30檸檬酸 EP/USP 1.250 0.50Opatint AD-22901 黃 0.750 0.30總計(jì) 250.000100.00*表示在冷凍干燥步驟時(shí)已被除去。實(shí)施例5成分 重量(mg) 在組合物中的％重量純水 EP/USP*224.125 89.65丙炔苯丙胺鹽酸鹽 5.0002.00明膠 EP/USNF 9.3753.75甘露糖 EP/USP7.5003.00葡萄柚調(diào)味劑 502.106/A 0.7500.30檸檬酸 EP/USP1.2500.50Opatint AD-22901 黃 0.7500.30阿糖精 K 1.2500.50總計(jì) 250.000 100.0*表示在冷凍干燥步驟時(shí)已被除去。實(shí)施例6成分 重量(mg) 在組合物中的％重量純水 EP/USP*219.500 87.80丙炔苯丙胺鹽酸鹽 5.0002.00明膠 EP/USNF 10.000 4.00甘露糖 EP/USP7.5003.00天冬甜精 EP/USNF 1.0000.40甘氨酸 USP 2.5001.00檸檬酸 EP/USP1.2500.50Opatint AD-22901 黃 0.7500.30Lemon Lime 59.15/AP 2.500 1.00總計(jì)250.000100.0*表示在冷凍干燥步驟時(shí)已被除去。實(shí)施例7成分重量(mg) 在組合物中的％重量純水 EP/USP*223.62589.45丙炔苯丙胺鹽酸鹽5.000 2.00明膠 EP/USNF10.000 4.00甘露糖 EP/USP 7.500 3.00天冬甜精 EP/USNF0.750 0.30葡萄柚調(diào)味劑 502.106/A 0.750 0.30檸檬酸 EP/USP 1.250 0.50Opatint AD-22901 黃 0.750 0.30對(duì)羥基苯甲酸甲酯鈉 0.250 0.10EP/USNF對(duì)羥基苯甲酸丙酯鈉 0.125 0.05EP/USNF總計(jì)250.000100.0*表示在冷凍干燥步驟時(shí)已被除去。實(shí)施例8成分 重量(mg) 在組合物中的％重量純水 EP/USP*219.125 87.65丙炔苯丙胺鹽酸鹽 5.000 2.00明膠 EP/USNF 10.6254.25甘露糖 EP/USP6.875 2.75天冬甜精 EP/USNF 1.250 0.50甘氨酸 USP 5.000 2.00葡萄柚調(diào)味劑 502.106/A 0.750 0.30檸檬酸 EP/USP0.625 0.25Opatint AD-22901 黃 0.750 0.30總計(jì) 250.000 100.0*表示在冷凍干燥步驟時(shí)已被除去。實(shí)施例9成分 重量(mg)在組合物中的％重量純水 EP/USP*216.750 86.7丙炔苯丙胺鹽酸鹽 5.000 2.0明膠 EP/USNF 10.0004.0甘露糖 EP/USP7.500 3.0天冬甜精 EP/USNF 1.250 0.5甘氨酸 USP 3.750 1.5檸檬酸 EP/USP1.250 0.5Opatint AD-22901 黃 0.7500.3阿糖精 K 1.2500.5Lemon Lime 59.15/AP 2.5001.0總計(jì) 250.000 100.0*表示在冷凍干燥步驟時(shí)已被除去。實(shí)施例10成分 重量(mg) 在組合物中的％重量純水 EP/USP*215.875 86.35mofegiline 12.000 4.80明膠 EP/USNF 10.000 4.00甘露糖 EP/USP8.1253.25天冬甜精 EP/USNF 1.2500.50葡萄柚調(diào)味劑 502.106/A 0.7500.30甘氨酸 USP 1.2500.50Opatint AD-22901 黃 0.7500.30總計(jì) 250.000 100.0*表示在冷凍干燥步驟時(shí)已被除去。實(shí)施例11成分重量(mg)在組合物中的％重量純水 EP/USP*797.500 79.75lazabemide 100.000 10.00明膠 EP/USNF45.0004.50甘露糖 EP/USP 35.0003.50Lemon Lime 59.15/AP 5.000 0.50甘氨酸 USP 10.0001.00天冬甜精 EP/USNF7.500 0.75總計(jì)1000.000 100.0*表示在冷凍干燥步驟時(shí)已被除去。
權(quán)利要求
1.一種用于口服的藥物組合物，其包括載體和作為活性組份的單胺氧化酶B抑制劑，其特征在于，該組合物的配制提高所述單胺氧化酶B抑制劑的胃前吸收。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，該組合物的配制提高所述單胺氧化酶B抑制劑透過(guò)頰部、舌下、咽部和食管粘膜的吸收。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，在頰部吸收測(cè)試中，1分鐘內(nèi)吸收至少5％，優(yōu)選至少10％，而最優(yōu)選至少15％的所述單胺氧化酶B抑制劑。
4.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中，單胺氧化酶B抑制劑選自mofegiline、lazabemide、rasagiline、2-BUMP、M-2-PP、MDL-72145、以下通式的化合物，以及所述單胺氧化酶B抑制劑的藥物學(xué)可接受的鹽
其中，X代表氫原子或甲基，而Y代表氟或氫原子。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中，所述單胺氧化酶B抑制劑是以下通式的化合物
其中，X和Y如權(quán)利要求4所述。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中，X是甲基，而Y是氫原子。
7.如權(quán)利要求5或6所述的組合物，其中，活性組份的含量為組合物重量的1-30％。
8.如權(quán)利要求5-7之一所述的組合物，其中，活性組份的含量為0.25-30mg。
9.如權(quán)利要求6，或根據(jù)權(quán)利要求6時(shí)如權(quán)利要求7或8所述的組合物，其中，組合物的配制使丙炔苯丙胺的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積與N-去甲基丙炔苯丙胺的比為大于0.05，優(yōu)選大于0.075，而最優(yōu)選大于0.10。
10.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中，組合物的劑型為粘性乳劑、糖漿或甘香酒劑、舌下片劑、可吞服或可咀嚼的片劑、軟凝膠、錠劑、含水或非水滴劑或其他的可控制地向唾液或頰部、咽部和/或食管粘膜釋放活性組份的劑型、在口腔中快速釋放活性組份的快速分散劑型、或生物粘附系統(tǒng)。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中，組合物為一種固體快速分散劑型，其包括活性組份和水溶性或水分散性載體構(gòu)成的網(wǎng)架，所述載體對(duì)于活性組份是惰性的，而所述網(wǎng)架是通過(guò)將溶劑從固態(tài)組合物中升華出去來(lái)制備的，該組合物包括活性組份以及載體在溶劑中的溶液。
12.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中，組合物在放入口腔后1-10秒內(nèi)崩解。
13.一種用于口服的藥物組合物，其包括載體和作為活性組份的丙炔苯丙胺，其特征在于，組合物為一種固體快速分散劑型，其包括丙炔苯丙胺和水溶性或水分散性載體構(gòu)成的網(wǎng)架，所述載體對(duì)于丙炔苯丙胺是惰性的，而所述網(wǎng)架是通過(guò)將溶劑從固態(tài)組合物中升華出去來(lái)制備的，該組合物包括丙炔苯丙胺和載體在溶劑中的溶液。
14.一種用于口服的包括丙炔苯丙胺的藥物組合物，其為一種固體快速分散劑型，在放入口腔后1-10秒內(nèi)崩解。
15.如任一前述權(quán)利要求所述的組合物，用于治療帕金森氏病。
16.如權(quán)利要求1-14之一所述的組合物在制備用于治療和/或預(yù)防抑郁的藥物中的應(yīng)用。
17.如權(quán)利要求1-14之一所述的組合物在制備用于治療和/或預(yù)防阿爾茨海默氏病的藥物中的應(yīng)用。
18.制備如前述任一權(quán)利要求所述的藥物組合物的方法，其包括將載體與所述活性組份締合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于口服的藥物組合物,其包括載體和作為活性組分的單胺氧化酶B抑制劑,其特征在于,該組合物的配制提高所述單胺氧化酶B抑制劑的胃前吸收。本發(fā)明還提供制備該組合物的方法以及該組合物在治療帕金森氏病、治療和/或預(yù)防抑郁以及治療和/或預(yù)防阿爾茨海默氏病中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P25/16GK1178461SQ9619230
公開(kāi)日1998年4月8日 申請(qǐng)日期1996年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月2日
發(fā)明者弗郎西斯卡·瑪麗·布魯爾, 愛(ài)德華·斯圖爾特·約翰遜, 安東尼·克拉克 申請(qǐng)人:R·P·舍雷爾有限公司