專利名稱：：同時(shí)釋放多種活性成分的透皮體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及同時(shí)釋放多種活性成分的透皮體系。所述體系可方便地調(diào)整釋放一個(gè)或多個(gè)活性成分的劑量并降低該體系的表面積，從而提高患者使用時(shí)的安全性和舒適感。
背景技術(shù)：
：目前用于透皮釋放活性成分的貼劑(device)有許多。這些貼劑成分的確定是為了(i)確?；钚猿煞珠L(zhǎng)時(shí)間具有良好的物理化學(xué)穩(wěn)定性，和(ii)獲得最佳的單位表面積透皮吸收通量。因此在治療過程中釋放活性成分的劑量主要由皮膚所用的貼劑表面積決定。貼劑的表面積不要做得很大，因?yàn)楸砻娣e大的貼劑使用時(shí)會(huì)引起不舒適感，這樣的貼劑其尺寸和外觀均不宜使用。另外，透皮貼劑還需具備良好的粘著或粘合特性，使用時(shí)應(yīng)易于撕下并無不適感。目前生產(chǎn)的包含一種活性成分的透皮貼劑是符合這些要求的，即有效、面積小而舒適，并且在使用過程中不會(huì)打滑或脫掉。另一方面，能有效釋放兩種或兩種以上活性成分的體系在生產(chǎn)上仍存在許多問題，并且解決這些問題的難度隨著所需釋放活性成分種數(shù)的增加而增加。現(xiàn)有技術(shù)中最早設(shè)想的解決方案中的透皮體系由所有活性成分混合在一起的單一貼劑組成。這類體系記述于EP-A-0285563、WO-A-92/07589、WO-A-92/07590和WO-A-94/06383等的專利文獻(xiàn)。雖然這些體系具有尺寸小的優(yōu)點(diǎn)，但它們一般都比較復(fù)雜，不夠完美。實(shí)際上，活性成分因其品種和理化特性不同而以不同方式接觸角質(zhì)層并通常對(duì)貼劑的組成具有重要影響。由于皮膚對(duì)活性成分具有不同的滲透性，各種活性成分有著不同的吸收通量。因此，采用相同的吸收面積和配方要使各種活性成分同時(shí)釋放所需的治療劑量是基本上不可能實(shí)現(xiàn)的。另外，在臨床應(yīng)用期間如果需要再調(diào)整至少一種活性成分的釋放劑量，也不可能不改變其它活性成分的配方而單獨(dú)調(diào)整這種活性成分的劑量。同樣，根據(jù)患者需醫(yī)治的病癥常要使用單個(gè)體系來透皮釋放不同劑量的多種活性成分。由于活性成分的釋放劑量與其接觸皮膚的表面積成正比，所以需選擇使用不同表面積的體系。在這種需釋放多種不同劑量的活性成分的體系中，如果至少有兩種活性成分對(duì)于所選擇的各種劑量不保持同一劑量比，或者如果一種活性成分以固定劑量釋放，則通過改變體系的表面積也不可能達(dá)到不同的劑量要求，因?yàn)樵诖饲闆r下各種活性成分的劑量會(huì)隨表面積的變化以恒定的劑量比同時(shí)發(fā)生變化。上述兩種情況均不能得到好的效果，因此要得到具有良好通量和良好物理性質(zhì)的舒適體系是不可能的。形成貼劑配方成分的選擇受到活性成分?jǐn)?shù)量增加的極大限制，后者產(chǎn)生抵觸的制約因素。實(shí)際上，活性成分與配方中的其它成分(樹脂、溶劑、增塑劑、聚合物、皮膚吸收促進(jìn)劑等)可能部分或完全不配伍。它們可以有不同的溶解性和穩(wěn)定溫度，其中某些時(shí)間長(zhǎng)了還會(huì)結(jié)晶，應(yīng)用時(shí)降解，或者僅能以得不到預(yù)期治療劑量的很低濃度的組合物形式使用。同樣，也沒有一種適用于所有活性成分的通用皮膚吸收促進(jìn)劑可用來提高它們的透皮量。因此，為施用不同的活性成分，通常需要用數(shù)種促進(jìn)劑或溶劑。而任何一種新物質(zhì)的引入都會(huì)引起或產(chǎn)生皮膚刺激或者體系的粘著或粘合方面的問題。同樣，這些制約因素(相容性、溶解性性等)也會(huì)影響配方中活性成分以外的各種組分，因此很難使它們?cè)谂浞街邪l(fā)揮最佳作用和帶來特定的優(yōu)點(diǎn)。因此，第一個(gè)技術(shù)解決方案并不切實(shí)可行且是行不通的，或者說是由于明顯的缺陷，該貼劑不能作為藥物使用。第二種解決多種活性成分同時(shí)釋放問題的已知體系是由幾個(gè)透皮貼劑組成的，每個(gè)貼劑包含一種活性成分。這類體系記述于WO-A-94/06383、WO-A-90/06736和WO-A-94/13354等專利文獻(xiàn)。該方案避免了上述相容性、穩(wěn)定性問題，并可調(diào)整所需劑量，然后確定每種貼劑的表面積使每種活性成分達(dá)到所需劑量。但這種體系的主要缺點(diǎn)是因?yàn)樵擉w系通常具有較大的總表面積，故其尺寸隨活性成分?jǐn)?shù)量的增加而增加。一般來說，透皮體系越大，就越難于應(yīng)用。因?yàn)橥钙んw系越大，就越難以使整個(gè)表面積與皮膚接觸達(dá)到最佳的粘著或粘合。因此，透皮體系越大，粘合塊發(fā)生打滑的可能性就越大，也越易污染衣物、牽拉皮膚、不舒適，甚至刺激感越明顯。當(dāng)揭下貼劑時(shí)粘著力中斷，因而該體系不易使用和被接受。另外，因?yàn)殡S時(shí)間釋放的劑量由接觸皮膚的貼劑表面積決定，因此該表面積的增加就會(huì)增加部分或整個(gè)體系脫開或者起皺的可能性。因與皮膚的非均勻接觸導(dǎo)致活性的喪失，尤其是應(yīng)用于身體的彎曲部位或經(jīng)常運(yùn)動(dòng)的部位時(shí)。同樣，在儲(chǔ)庫(kù)式貼劑的情況下，與皮膚接觸的整個(gè)表面積的非均勻分布會(huì)改變釋放的劑量，無法獲得所需治療活性。這樣，對(duì)于特大的儲(chǔ)庫(kù)體系，在重力作用下，包含活性成分的液體或半固體(溶液或凝膠)就淤積在儲(chǔ)庫(kù)的較低部分，使可利用的表面積降低，體系最終的效果較差。無論其性能如何，較大體系的另一缺點(diǎn)是不易為患者所接受，因?yàn)樗蠖灰子陔[蔽。實(shí)際上，這種透皮體系的外觀和不連續(xù)性而引起的不舒適感，這些都是產(chǎn)品可接受性和患者能否順應(yīng)治療的重要因素。所有這些問題都有損于體系方便使用，甚至有損于患者治療的療效。因此，現(xiàn)有技術(shù)中的解決方案均不令人滿意，因?yàn)樗鼈儾荒艹晒Φ貐f(xié)調(diào)上述兩方面問題，即既能簡(jiǎn)便地控制每種活性成分的釋放，又能將透皮體系的接觸表面積做得較小使該體系能安全而舒服地使用。發(fā)明目的本發(fā)明的目的是為同時(shí)釋放多種活性成分提供一種新的技術(shù)方案，該方案獲得了一種沒有上述缺點(diǎn)的妥善處理辦法。本發(fā)明提出的該目的是通過生產(chǎn)一種同時(shí)釋放至少兩種活性成分的透皮體系來實(shí)現(xiàn)的，所述體系可簡(jiǎn)便地調(diào)整各種活性成分的劑量，并同時(shí)降低了總表面積。發(fā)明概述上述目的通過生產(chǎn)一種新的工業(yè)產(chǎn)品，即一種新的透皮釋放至少兩種活性成分的體系來實(shí)現(xiàn)，所述體系由至少兩個(gè)并列(或相連)的貼劑組成，其特征在于該體系包括(i)一個(gè)包含所有活性成分混合物的基本貼劑，其中至少一種第一活性成分(A)以可釋放有效治療劑量的量存在，并且至少一種第二活性成分(B)以低于釋放有效治療劑量所需的量存在，和(ii)一個(gè)或多個(gè)包含單一活性成分(B)的附加貼劑，所述活性成分(B)選自存在于上述基本貼劑中的成分，其量低于釋放有效治療劑量所需的量，所述的一個(gè)或多個(gè)附加貼劑用以補(bǔ)充該體系中每一活性成分(B)的量直至達(dá)到有效治療劑量。發(fā)明詳述本發(fā)明中所述的“透皮體系”是指用于皮膚同時(shí)釋放各種活性成分的至少兩個(gè)貼劑的結(jié)合體。本文的“貼劑”應(yīng)理解為透皮釋放至少一種活性成分的任何體系。這些體系通常分為兩類-儲(chǔ)庫(kù)貼劑，其中的一種或多種活性成分溶于溶劑，所述溶劑作為媒介，用以將活性成分通過黏性或非黏性微孔膜而轉(zhuǎn)運(yùn)；和-基質(zhì)貼劑，其中的一種或多種活性成分溶于或分散于由聚合物網(wǎng)形成的基質(zhì)中，所述基質(zhì)是黏性或非黏性的。這些貼劑可以是單層或多層的(也稱為疊層的)，即由數(shù)個(gè)含或不含一種或多種活性成分的基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)疊加而成，所述基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)可被微孔膜隔離?？刹捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)將本發(fā)明的至少兩個(gè)貼劑結(jié)合，例如用粘合劑粘結(jié)在支持體上，通過涂抹粘合劑或熱封使它們并列在同一支持體上。在上述情況下，兩個(gè)(或幾個(gè))貼劑具有同一支持體，但也可制成各個(gè)貼劑具有相同或不同的獨(dú)立支持體的體系，如采用熱封將兩個(gè)貼劑并列或者采用相同的技術(shù)結(jié)合在另一支持體上。所采用的支持體可以是任何常用于各種厚度的閉合或不閉合的透皮體系的支持體，該支持體不會(huì)滲透貼劑的成分。優(yōu)選的支持體是例如聚乙烯、聚丙烯或聚酯膜；由聚乙烯和乙烯基乙酸酯/乙烯共聚物、鋁膜組成的復(fù)合材料；或泡沫體。在實(shí)際中，整個(gè)體系或各個(gè)貼劑可使用保護(hù)層或膜覆蓋，在使用該體系前將保護(hù)層或膜揭下，也可對(duì)所述體系采用如聚乙烯/鋁復(fù)合材料進(jìn)行真空密封保護(hù)。本發(fā)明的貼劑可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的材料制備，例如天然或合成的聚合物(如丙烯酸或其衍生物、聚硅氧烷、嵌段共聚物、乙烯基乙酸酯/乙烯共聚物、橡膠和其衍生物等)，根據(jù)需釋放的活性成分的性質(zhì)選用。也可將本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的其它適宜的已知物質(zhì)與活性成分結(jié)合，該物質(zhì)例如增溶劑、增塑劑、樹脂、穩(wěn)定劑、填充劑或透皮促進(jìn)劑。同樣，膜可使用透皮體系領(lǐng)域的技術(shù)人員常用的那些膜，例如乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物膜。在本發(fā)明的體系中采用一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)貼劑時(shí)，所述基質(zhì)貼劑可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的涂布技術(shù)制造，用溶劑或者熱熔法(無溶劑)均可。同樣，在采用儲(chǔ)庫(kù)型貼劑的情況下，該貼劑也可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)制造，例如儲(chǔ)庫(kù)的形成方法是將支持體熱封到膜上并同時(shí)或不同時(shí)填充該儲(chǔ)庫(kù)。在上述兩種情況下，工業(yè)生產(chǎn)中是根據(jù)單位表面積含有的一種或幾種活性成分的量，將貼劑設(shè)計(jì)成適宜尺寸，使該體系能在給定時(shí)間內(nèi)釋放出選定劑量的活性成分。本發(fā)明的透皮體系可以有任何幾何形狀正方形、長(zhǎng)方形、圓形或橢圓形。各個(gè)貼劑可排列成并列或同心(每個(gè)貼劑都環(huán)繞著一個(gè)貼劑)，或者可采用任何其它的幾何結(jié)構(gòu)。貼劑可用一層或多層附加膜隔離或者包圍，如果需要也可將它們粘在一起。對(duì)于經(jīng)皮給藥并在局部或全身起作用的活性成分，在本發(fā)明范圍內(nèi)均可使用幾個(gè)活性成分的任何組合方式。在這些組合中可列舉下述幾種可能的結(jié)合方式a)天然或合成的一種或幾種雌激素與一種或幾種孕激素結(jié)合，用于避孕目的或者治療停經(jīng)癥狀，如雌二醇、乙炔雌二醇、雌三醇和它們的衍生物與醋炔諾酮、炔諾孕酮、左炔諾孕酮、脫氧孕酮、諾孕酯、利奈孕酮、孕二烯酮、諾美孕酮乙酸酯或地諾孕素結(jié)合；b)β-阻斷劑與利尿化合物，專用于心血管疾病，例如噻嗎咯爾、吲哚咯爾、丁呋心定(bufradol)、茚諾咯爾或尼普地咯與阿米咯利(amlonide)或氫氯噻嗪結(jié)合；c)類皮質(zhì)激素與抗組胺化合物，專用于治療過敏，例如甲潑尼龍、潑尼松龍、氫化可的松、倍氯米松或曲安西龍與阿司咪唑、右氯苯那敏、西替利嗪、diphenylhydrominechloride或氯苯那敏結(jié)合；d)鎮(zhèn)痛劑與抗炎化合物，專用于治療疼痛，例如乙酰水楊酸、撲熱息痛或去甲氨基比林與甲滅酸、氟滅酸、雙氯滅痛、羥布宗、布洛酚、naxoprene或聯(lián)苯丁酮酸結(jié)合；和e)抗菌素與抗生素化合物，專用于治療感染，例如羥氨芐青霉素與克拉維酸、磺胺甲基異噁唑與甲氧芐氨嘧啶、紅霉素與乙酰磺胺異噁唑或者紅霉素與四環(huán)素結(jié)合。幾種活性成分同時(shí)被釋放的體系最好是一種選自雌激素化合物，而另一種則特別推薦選自孕激素化合物。最佳方案實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最佳方案是由采用透皮釋放兩種活性成分(A和B)的體系組成，其特征在于它包括(i)一個(gè)基本的基質(zhì)貼劑，其主體中包含活性成分A和活性成分B，所述活性成分A以可釋放有效治療劑量的量存在，活性成分B以低于釋放有效治療劑量所需的量存在，和(ii)一個(gè)附加的基質(zhì)貼劑，其主體中包含活性成分B，該活性成分B的量是用于補(bǔ)充所述的基本貼劑直至達(dá)到有效治療劑量。換句話說，所推薦的體系由兩個(gè)并列(或相連)的基質(zhì)組成，它是這樣一種體系，其第一個(gè)基質(zhì)含有兩種活性成分的混合物，該兩種活性成分之一是以低于其有效治療劑量釋放，與第一基質(zhì)結(jié)合的第二基質(zhì)含有與以有效治療劑量釋放的成分相同的活性成分。該體系對(duì)于同時(shí)釋放雌激素和孕激素十分有利，尤其是同時(shí)釋放17-β-雌二醇與17-β-醋炔諾酮的劑量比分別為1/4和1/8的不同劑量的17-β-雌二醇(每24小時(shí)釋放25-100μg)和不同劑量的17-β-醋炔諾酮(每24小時(shí)釋放100-800μg)，所述劑量可有效地治療閉經(jīng)和心血管病。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特征可從下述生產(chǎn)本發(fā)明體系的實(shí)施例以及其與本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)中所述的體系相比而更加清楚。當(dāng)然，這些細(xì)節(jié)不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明整體的任何限制而只是舉例說明本發(fā)明。本發(fā)明的體系和對(duì)比體系是由基質(zhì)貼劑按不同的組合方式所形成的，如下所述。實(shí)施例1(貼劑1)將47.0gLEVAPREN450P(拜爾出品的乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物(以下簡(jiǎn)稱為EVA))、48gcrotamiton[N-乙基-2-N-(2-甲苯基)-2-丁烯酰胺](BOEHRINGERINGELHEIM出品)、0.2gIRGANOXB215(由汽巴-嘉基出品的一種抗氧劑)和115.53g乙酸乙酯放在一個(gè)容器中。將該混合物加熱5小時(shí)直至EVA完全溶解。在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入預(yù)先溶解在20g四氫呋喃中的4g醋炔諾酮(以下簡(jiǎn)稱為NETA)。將所得混合物再攪拌30分鐘直至其完全均勻；然后將其放置直至氣泡完全消失。在室溫下(15-25℃)，將該基質(zhì)涂在涂有硅氧烷的聚酯膜上，得到(100±10)g/m2的沉積材料。將所得的物件在70℃加熱30分鐘，然后轉(zhuǎn)移到聚乙烯支持體上。再將所得產(chǎn)品切成適宜尺寸。如果需要，將切成的產(chǎn)品用袋、信封或真空密封包裝。實(shí)施例2(貼劑2)類似于上述實(shí)施例1的方法，使用49.8gLEVAPREN450P、44gcrotamiton、0.2gIRGANOXB215、116.2g乙酸乙酯、2g17-β-雌二醇和4g醋炔諾酮(在加入17-β-雌二醇的同時(shí)加入)，將這兩種激素一起溶于30g四氫呋喃。實(shí)施例3(貼劑3)將20.7gELVAX46L和6.9gELVAX46(杜邦出品的乙烯/乙烯乙酸酯共聚物)和6gETHOCEL(DOWCHEMICAL出品的乙基纖維素)放在容器中，攪拌并加熱至約130℃。然后在130℃并在繼續(xù)攪拌下逐漸加入1.2g17-β-雌二醇和18.9gEUTANOLG(由HENKE市售的2-辛基十二烷醇)，繼續(xù)攪拌該混合物直至其完全均勻。再在100-110℃下加入6.3gSURFADONELP300(GAF公司市售的N-十二烷基-2-吡咯烷酮)并繼續(xù)攪拌直至該混合物完全均勻。在100-140℃下，將所得混合物以(100±10)g/m2厚度涂在抗黏性的臨時(shí)支持體上，特別是涂有硅氧烷的聚酯膜上。將所得基質(zhì)轉(zhuǎn)移到聚乙烯支持體上。實(shí)施例4(貼劑4)除使用11gELVAX46L、11gELVAX46、5gETHOCEL、15gEUTANOLG、5gSURFADONELP300、1g17-β-雌二醇和2g醋炔諾酮外，采用實(shí)施例3的相同方法。實(shí)施例5(貼劑5)除使用37.75gELVAX46L、11.25gELVAX46、10gETHOCEL、30.5gEUTANOLG、4g醋炔諾酮和10.5gSURFADONELP300外，采用實(shí)施例3的相同方法。實(shí)施例6(貼劑6)13.35gKRATONG1657(由SHELL市售的聚(苯乙烯/乙烯/丁烯/苯乙烯)三元-嵌段共聚物)、0.1gIRGANOX565(由汽巴-嘉基市售的一種抗氧劑)、12.5gZONATACL105L(由ARIZONACHEMICAL市售的一種粘性樹脂)、10.25gPARAPOL950(EXXONCHEMICAL市售的一種丁烯/異丁烯共聚物)、10.25gRUTANOLG(HENKEL市售的2-辛基十二烷醇)、3gSURFADONELP300(由GAF公司市售的N-十二烷基-2-吡咯烷酮)和25.6g環(huán)己烷放在250ml燒杯中，將該混合物攪拌6小時(shí)，同時(shí)于60℃加熱，直至組分完全溶解。然后，加入預(yù)先溶解在2.75g四氫呋喃中的0.55g醋炔諾酮，將所得混合物攪拌30分鐘直至完全均勻，然后將其放置直至氣泡完全消失。將所得混合物在室溫下(15-25℃)以(100±10)g/m2的量涂在涂有硅氧烷的聚酯膜上。在70℃加熱0.5小時(shí)后，將所得基質(zhì)轉(zhuǎn)移到聚乙烯支持體上。如果需要，然后將產(chǎn)品切成適宜尺寸并用袋包裝。實(shí)施例7(貼劑7)13.8gVECTOR4211D[一種由聚苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯)三元-嵌段共聚物]、23.85gECR3385(由EXXONCHEMICAL市售的一種粘性樹脂)0.1gIRGANOX565(由汽巴-嘉基市售的一種抗氧劑)、3.5gSURFADONELP300(由BOEHRINGARINGELHEIM市售的N-十二烷基-2-吡咯烷酮)、7.5gLAUROGLYCOL(由GATTEFOSSE市售的一種丙二醇單月桂酸酯和二月桂酸酯的混合物)和19.8g乙酸乙酯放在2500ml燒杯中。攪拌該混合物，同時(shí)將其在60℃下加熱直至化合物完全溶解。然后加入預(yù)先溶解在6.25g四氫呋喃中的1.25g醋炔諾酮溶液。將所得混合物攪拌約30分鐘直至完全均勻。放冷直至氣泡完全消失。在室溫下(15-20℃)以(100±10)g/m2的量涂在硅氧烷聚酯膜上。將涂層在50℃加熱至少30分鐘后轉(zhuǎn)移到聚乙烯支持體上。將產(chǎn)品切成適宜尺寸。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)可通過按照下述方案進(jìn)行的雄性裸鼠腹部皮膚的體外(exvivo)滲透試驗(yàn)說明預(yù)先用空心沖切割的表面積為2.54cm2的透皮貼劑，放置在3.14cm2園形的裸鼠腹部皮膚上，用靜止的恒溫于37℃的玻璃管測(cè)量釋放的激素(即甾類激素)的量。該玻璃管帶有接受室，該接受室容積11.5ml，含有由等滲溶液/PEG400混合物(75/25；v/v)組成的接受相。在2、4、6、8、12、16、20和24小時(shí)取接受溶液樣品并通過液相色譜分析。為得到這些皮膚樣品的固有滲透性所引起的不同結(jié)果，在最少3至5處的皮膚樣品上進(jìn)行透皮貼劑樣品的滲透實(shí)驗(yàn)。給出的結(jié)果是由這些實(shí)驗(yàn)的每個(gè)貼劑獲得的平均值。下面是在貼劑1-7的情況下得到的17-β-雌二醇(FES)和/或醋炔諾酮(FNETA)的平均皮膚吸收通量貼劑1FNETA＝0.35±0.16μg/cm2/h貼劑2FES＝0.2±0.07μg/cm2/hFNETA＝0.39±0.1μg/cm2/h貼劑3FES＝0.61±0.08μg/cm2/h貼劑4FES＝0.57±0.13μg/cm2/hFNETA＝0.57±0.17μg/cm2/h貼劑5FNETA＝0.5±0.03μg/cm2/h貼劑6FNETA＝0.47±0.05μg/cm2/h貼劑7FNETA＝0.89±0.12g/cm2/h表I至V說明在同時(shí)透皮釋放17-β-雌二醇和醋炔諾酮的情況下，相對(duì)于由單一活性成分的兩個(gè)并列貼劑形成的對(duì)比體系，本發(fā)明體系的表面積的減小。表I比較了由貼劑4和5組成的本發(fā)明體系I與由貼劑3和5組成的對(duì)比體系Ia。表II比較了由貼劑2和1組成的本發(fā)明體系II與由貼劑3和1組成的對(duì)比體系IIa。表III比較了由貼劑4和1組成的本發(fā)明體系III與由貼劑3和1組成的對(duì)比體系IIIa。表IV比較了由貼劑4和6組成的本發(fā)明體系IV與由貼劑3和6組成的對(duì)比體系IVa。表V比較了由貼劑4和7組成的本發(fā)明體系V與由貼劑3和7組成的對(duì)比體系Va。在這些表中使用的縮略語具有下述含義SD1表示基本貼劑的表面積，以cm2表示。SD2表示附加貼劑的表面積，以cm2表示。S表示由并列兩個(gè)貼劑形成的體系的總表面積，以cm2表示。G表示本發(fā)明的體系(表中第二行表示的)與由并列的每個(gè)都含有一種活性成分的兩個(gè)貼劑形成的體系(表中第一行表示的)相比減少的表面積，以百分比表示的。在本發(fā)明體系中，基本貼劑含有17-β-雌二醇和醋炔諾酮的混合物，而在對(duì)比體系中，則僅含有17-β-雌二醇。附加貼劑則都是僅含有醋炔諾酮。表ISD1SD2SG對(duì)比體系Ia3.420.824.2體系I3.616.720.316.1</table></tables>表IISD1SD2SG對(duì)比體系IIa3.429.833.2體系II10.418.128.514.1</table></tables>表IIISD1SD2SG對(duì)比體系IIIa3429.833.2體系III3.623.827.417.3</table></tables>表IVSD1SD2SG對(duì)比體系IVa3.422.225.6體系IV3.617.721.316.8</table></tables>表V在本發(fā)明情況下，需要釋放下列治療有效劑量-每24小時(shí)釋放50μg17-β-雌二醇，和-每24小時(shí)釋放250μg醋炔諾酮。如果需要在一個(gè)貼劑中同時(shí)釋放這兩種激素，則醋炔諾酮和17-β-雌二醇之間的皮膚滲透性(即皮膚吸收通量)之差必須為5。這種差異在理論上是可以達(dá)到的，但實(shí)際上很難達(dá)到，如果考慮這類貼劑的穩(wěn)定性、舒適感和粘合性能等銷售上的制約因素，則要達(dá)到這樣的差異是不可能的。因此具有良好物理化學(xué)特性和適合感的貼劑2和4也不可能調(diào)整所需的劑量。如果不將17-β-雌二醇的釋放劑量分別提高2.5倍或5倍，就不可能達(dá)到所需有效劑量的醋炔諾酮。另一種解決方案是采用由2個(gè)并列的基質(zhì)貼劑(一個(gè)含有17-β-雌二醇，另一個(gè)含有醋炔諾酮)形成的體系，但該方案不如本發(fā)明的方案有效。由于與含有兩種激素混合物的基本基質(zhì)貼劑結(jié)合的表面積減小了，所述貼劑中醋炔諾酮的濃度在24小時(shí)里不能夠達(dá)到所需的250μg劑量，而附加貼劑中僅含有醋炔諾酮，它為調(diào)整至24小時(shí)250μg的需要而可提供補(bǔ)充劑量。因此，與表I中對(duì)比體系Ia相比，使用皮膚吸收通量為0.61μg/cm2/h的貼劑3，為在24小時(shí)內(nèi)釋放50μgl7-β-雌二醇，需使用表面積為3.4cm2的貼劑。同樣，為使皮膚吸收通量為0.5μg/cm2/h的貼劑5在24小時(shí)內(nèi)釋放250μg的醋炔諾酮，需使用表面積為20.8cm2的貼劑。如此，對(duì)比體系Ia的總表面積就達(dá)24.2cm2。相反，我們發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明體系I的貼劑4，對(duì)醋炔諾酮和17-β-雌二醇的皮膚吸收通量為0.57μg/cm2/h的情況，為在24小時(shí)內(nèi)釋放50μgl7-β-雌二醇，需使用表面積為3.6cm2的貼劑。該3.6cm2的貼劑在24小時(shí)內(nèi)可同時(shí)釋放49.2g醋炔諾酮。因此為獲得250μg劑量，仍需釋放200.8g醋炔諾酮。該量可由貼劑5達(dá)到，貼劑5的表面積16.7cm2，皮膚吸收通量為0.5μg/cm2/h。因此整個(gè)體系I的表面積為20.3cm2，與上述貼劑3和5的對(duì)比體系Ia相比減少了16.1％。對(duì)表II進(jìn)行類似分析表明，本發(fā)明體系II表面積減少了14.1％。該結(jié)果十分令人感興趣，因?yàn)樵诖饲闆r下本發(fā)明體系II含有兩種激素的貼劑2的17-β-雌二醇吸收通量(0.2±0.07μg/cm2/h)比對(duì)比體系IIa的僅含17-β-雌二醇的貼劑3(FES＝0.61μg/cm2/h)低，這表明本發(fā)明的體系中的貼劑2必須有很大的表面積(10.4cm2)。盡管如此，本發(fā)明體系II的表面積與對(duì)比體系IIa相比還是明顯減少了。該結(jié)果是十分顯著的，因?yàn)橘N劑2也具有很低的醋炔諾酮吸收通量0.39μg/cm2/h，這意味著由補(bǔ)充貼劑1釋放的醋炔諾酮的劑量很大。在此情況下，還應(yīng)指出的是，兩種體系中貼劑1的醋炔諾酮吸收通量都很低FNETA＝0.35μg/cm2/h。還發(fā)現(xiàn)，就貼劑1來說，本發(fā)明體系II與對(duì)比體系IIa相比所減少的表面積更大，即由29.8cm2減少到18.1cm2，減少了40％。這種情況的結(jié)論之一是增加了可用的配方數(shù)量，因?yàn)榧词顾鼈兙哂休^低的皮膚滲透通量，也未必意味著必須采用過大的表面積。表V中，與前面的情況相比，在兩種體系中貼劑7的醋炔諾酮吸收通量都很高(0.89μg/cm2/h)，結(jié)果與對(duì)比體系Va(各個(gè)貼劑都含有一種激素)相比，獲得了較低的總表面積15.1cm2，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明體系V的表面積減少約為14％。表III和IV也獲得了相同的結(jié)果，其表面積的減少分別為17.3％和16.8％。這兩個(gè)表和表V還突出了本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，即可用不同類型的貼劑來生產(chǎn)透皮體系?；谝蚁?乙烯乙酸酯共聚物的貼劑4可與基于同類共聚物但配方不同的貼劑1的聯(lián)合(表III)或者與基于聚(苯乙烯/乙烯/丁烯/苯乙烯)嵌段共聚物的貼劑6的聯(lián)合(表IV)，或者與基于聚(苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯)嵌段共聚物的貼劑7的聯(lián)合(表V)。進(jìn)一步選擇能在貼劑組分中使用的化合物并使用上述具有低吸收通量的貼劑，可方便地調(diào)整所需的各種活性成分的劑量，因而大大拓寬了開發(fā)和應(yīng)用范圍，為同時(shí)釋放至少兩種活性成分提供具有數(shù)種不同劑量的、尺寸合適和使用方便的透皮體系。本文列舉的雌激素/孕激素體系憑著其所用活性成分的滲透性而使其表面積減少了15-20％，這顯然具有更多的優(yōu)越性。權(quán)利要求1.一種透皮釋放至少兩種活性成分的體系，由至少兩個(gè)并列的貼劑組成，其特征在于該體系包括(i)一個(gè)包含所有活性成分混合物的基本貼劑，其中至少一種第一活性成分(A)以可釋放有效治療劑量的量存在，以及至少一種第二活性成分(B)以低于釋放有效治療劑量所需的量存在，和(ii)一個(gè)或多個(gè)包含單一活性成分(B)的附加貼劑，所述活性成分(B)選自存在于上述基本貼劑中的成分，其量低于釋放有效治療劑量所需的量，所述的一個(gè)或多個(gè)附加貼劑用以補(bǔ)充該體系中每一活性成分(B)的量直至達(dá)到有效治療劑量。2.根據(jù)權(quán)利要求1的體系，其特征在于該體系的貼劑是儲(chǔ)庫(kù)型或基質(zhì)型的。3.根據(jù)權(quán)利要求2的體系，其特征在于該體系的貼劑是單層、多層或疊層的。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的體系，其特征在于所述體系中的所有貼劑共有一個(gè)支持體。5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的體系，其特征在于所述體系中的每個(gè)貼劑具有獨(dú)立支持體。6.根據(jù)權(quán)利要求1的釋放兩種活性成分(A和B)的體系，其特征在于它包括(i)一個(gè)基本的基質(zhì)貼劑，其基質(zhì)的主體包含活性成分A和活性成分B，所述活性成分A以可釋放有效治療量的量存在，活性成分B以低于釋放有效治療劑量所需的量存在，和(ii)一個(gè)附加的基質(zhì)貼劑，其基質(zhì)的主體包含活性成分B，所述活性成分B的量用于補(bǔ)充所述的基本貼劑直至達(dá)到有效治療劑量。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的體系，其特征在于同時(shí)釋放的活性成分一種是選自雌激素化合物，另一種是選自孕激素化合物。8.根據(jù)權(quán)利要求7的體系，其特征在于它包含雌激素化合物17-β-雌二醇和孕激素化合物醋炔諾酮。全文摘要一種新的透皮釋放至少兩種活性成分的體系,它由至少兩個(gè)并列的貼劑組成。該體系包括(i)一個(gè)包含所有活性成分混合物的基本貼劑,其中至少一種第一活性成分(A)以可釋放有效治療劑量的量存在,以及至少一種第二活性成分(B)以低于釋放有效治療劑量所需的量存在,和(ii)一個(gè)或多個(gè)包含單一活性成分(B)的附加貼劑,所述活性成分(B)選自存在于上述基本貼劑中的成分,其量低于釋放有效治療劑量所需的量,所述的一個(gè)或多個(gè)附加貼劑用以補(bǔ)充該體系中每一活性成分(B)的量直至達(dá)到有效治療劑量。文檔編號(hào)A61K9/70GK1170359SQ95196868公開日1998年1月14日申請(qǐng)日期1995年12月19日優(yōu)先權(quán)日1994年12月21日發(fā)明者布魯諾·貝文,塞西爾·艾勞德申請(qǐng)人:衛(wèi)生及營(yíng)養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室