專利名稱：青光眼治療劑及眼壓降低劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以氨基烷氧基聯(lián)芐類或它的鹽類作為有效成分的適用于眼科領(lǐng)域的治療劑，特別是青光眼治療劑和眼壓降低劑。
青光眼是由引起眼壓異常的病變?cè)斐傻氖寡蹆?nèi)組織，特別是視神經(jīng)功能發(fā)生障礙的一類疾病。引發(fā)病變的機(jī)理，一般認(rèn)為主要原因是，由成為眼壓上升起因的視神經(jīng)乳頭循環(huán)障礙造成或缺血癥狀和視神經(jīng)軸突式障礙，但是，目前仍不清楚眼壓上升的機(jī)理。不過(guò)，特公昭63-13427號(hào)公報(bào)中記載了氨基烷氧基聯(lián)芐類及其鹽類的結(jié)構(gòu)，并且指出它們具有很強(qiáng)的抗血液凝固作用和前列腺素I2的作用。
在超高齡化社會(huì)來(lái)臨的許多先進(jìn)國(guó)家中，青光眼在成人病中所占的比例越來(lái)越大，因此人們希望獲得治療這種病的良藥。
因此，本發(fā)明人為解決上述課題進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了具有特殊結(jié)構(gòu)的氨基烷氧基聯(lián)芐類或其鹽類具有降低眼壓的作用，對(duì)青光眼的治療非常有用，至此便完成了本發(fā)明。也就是說(shuō)，本發(fā)明的要點(diǎn)涉及一類以氨基烷氧基聯(lián)芐類或其鹽作為有效成分的青光眼治療劑和眼壓降低劑，其中所說(shuō)的氨基烷氧基聯(lián)芐類及其鹽類是以下面通式(I)表示的 (式中，R1為氫原子、鹵原子、C1～C5的烷氧基或C2～C6的二烷基氨基；R2為氫原子、鹵原子或C1～C5的烷氧基；R3為氫原子、羥基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n為1～5的整數(shù))或-O-CO-(CH2)1-COOH(式中，1為1～3的整數(shù))；R4為用下式表示的基團(tuán) (式中，R5和R6分別為氫原子或C1～C8的烷基)，或 (式中，A表示可以用羧基置換的C3～C5的亞烷基)m為0～5的整數(shù))。
下面對(duì)上述通式中的定義進(jìn)行更加詳細(xì)的說(shuō)明。R1為氫原子、氯原子、氟原子等的鹵原子、甲氧基、乙氧基、丁氧基等C1～C5的烷氧基或二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等C2-C6的二烷基氨基；R2為氫原子、氯原子、氟原子等的鹵原子或甲氧基、乙氧基、丁氧基等C1-C5的烷氧基R3為氫原子、羥基、-O-(CH2)2-COOH、-O-(CH2)3-COOH等的-O-(CH2)n-COOH(式中，n為1～5的整數(shù))或-O-CO-(CH2)2-COOH、-O-CO-(CH2)3-COOH等的-O-CO-(CH2)1-COOH(式中，1為1～3的整數(shù))；R4為氨基、甲氨基、乙氨基、丁氨基、己氨基、庚氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等，由下式 (式中，R5和R6分別為氫原子或甲基、丁基、己基、庚基等C1～C8的烷基)表示的基團(tuán)或?yàn)?等由下式 (式中，A表示可以用羧基置換的C3～C5的亞烷基)表示的基團(tuán)，m為0～5的整數(shù)。
本發(fā)明中，在上述通式(I)中，以式 表示的氨基烷氧基，較好是2位被置換了的基團(tuán)，而且，R1較好為氫原子、C1～C5的烷氧基、C2～C6的二烷基氨基；R2較好為氫原子；R4較好為R5或R6中至少有一方是C1～C8烷基的下式 表示的基團(tuán)，或A為亞甲基的以式 表示的基團(tuán)，而且，m較好為0～2的整數(shù)。
而且，本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括由上述化合物制得的在醫(yī)藥上所能允許的酸加成鹽。
作為這種酸加成鹽，可以舉出鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、琥珀酸、己二酸、丙酸、酒石酸、馬來(lái)酸、草酸、檸檬酸、安息香酸、甲苯磺酸、甲磺酸等的酸的加成鹽。
另外，作為本發(fā)明所使用的氨基烷氧基聯(lián)芐類中最好的化合物，可以舉出 和 或它們的鹽類。
本發(fā)明所使用的上述氨基烷氧基聯(lián)芐類是公知化合物，例如，采用特公昭63-13427號(hào)公報(bào)中記載的方法，可以很容易地合成。
本發(fā)明的制劑可以制成口服劑、注射劑、滴眼劑或軟膏劑。在口服劑的情況下，可以采用片劑、膠囊劑、粉劑、溶液劑、酏劑等的形態(tài)。采用這些形態(tài)的場(chǎng)合下，允許在組分中含有固體或液體的無(wú)毒制劑載體。
作為固體載體的例子可以用通常的明膠類膠囊。而且，將有效成分與補(bǔ)助劑一起或不加補(bǔ)助劑地制成片劑或粉末包裝。
這些膠囊、片劑、粉劑一般含有5～95％，較好含有25～90％(重量)的有效成分。
即，采用這些給藥形式，每次給藥可含有5～500mg，較好含有25～250mg的有效成分。
作為液態(tài)載體可采用水或石油、花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等的動(dòng)、植物油或合成油。
而且，一般以生理鹽水、葡萄糖或類似的蔗糖溶液、丙二醇、聚乙二醇等的二醇類作為液態(tài)載體較好，特別是在使用生理鹽水注射液的場(chǎng)合下，通常使其中含有0.5～20％、較好含有1～10％(重量)的有效成分。
在口服溶液劑的場(chǎng)合下，以含有0.5～10％(重量)有效成分的懸浮液或糖漿較好。作為這種場(chǎng)合下的載體可以使用香料、糖漿、制劑學(xué)的微膠粒等的水劑賦形劑。
對(duì)于滴眼劑的配制，可以將式(I)表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類溶解于水中，并向其中適宜地添加以下各類添加劑。
作為緩沖劑，可以使用例如磷酸緩沖劑、硼酸緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、酒石酸緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑、氨基酸等。
作為滲透壓調(diào)整劑，可能使用例如山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖醇等的糖類、甘油、丙二醇等的多元醇類、氯化鈉等的鹽類等。
作為防腐劑，可以使用例如氯芐烷銨、氯化芐甲乙氧銨等的季銨鹽、對(duì)羥基苯甲酸甲酯(尼泊金M)、對(duì)羥基苯甲酸乙酯(尼泊金A)等的對(duì)羥基苯甲酸酯類、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸及它們的鹽、乙基汞硫代水楊酸鈉(硫柳散)、三氯叔丁醇等。
作為粘稠劑，可以使用例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素以及它們的鹽等。
軟膏劑可以這樣配制將式(I)表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類與凡士林等的適當(dāng)基劑對(duì)等地混和，可根據(jù)需要加入防腐劑、穩(wěn)定劑或其他適當(dāng)?shù)奶砑觿?br> 本發(fā)明制劑中含有的式(I)氨基烷氧基聯(lián)芐類的投藥量，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、體重、癥狀、疾病的輕重等而有所變動(dòng)，最終應(yīng)由臨床醫(yī)生決定，不過(guò)，一般情況下為0.5～50mg/kg體重/日，通常為1～30mg/kg體重/日，給藥一天或一天以上，具體地說(shuō)，本發(fā)明制劑在為口服劑的場(chǎng)合下，將氨基烷氧基聯(lián)芐制成每單位含有50mg或100mg的給藥劑型，例如每次服用100mg，通常每日1～3次。在注射劑的場(chǎng)合下，將氨基烷氧基聯(lián)芐按10～30mg/每次，通常每日1～4次地給藥。在滴眼劑的場(chǎng)合下，將氨基烷氧基聯(lián)芐類配制成濃度為0.1～1％滴眼劑，每天滴1～4次。
本發(fā)明的制劑，根據(jù)氨基烷氧基聯(lián)芐類的降低眼壓作用，可以廣泛地適用于眼科領(lǐng)域。例如，以氨基烷氧基聯(lián)芐作為有效成分的本發(fā)明制劑對(duì)于青光眼，高眼壓癥等的預(yù)防和治療很有用。應(yīng)予說(shuō)明，青光眼分為高眼壓青光眼和眼壓正常但可發(fā)現(xiàn)青光眼性乳頭異常且視野發(fā)生變化的低眼壓青光眼，本發(fā)明制劑對(duì)這兩種青光眼皆有效，但對(duì)高眼壓青光眼特別有效。[實(shí)施例]下面列出實(shí)施例以更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但這些實(shí)施例不能限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1讓眼壓在21mmHg以上的數(shù)位患者口服含有鹽酸サルポグレラ-ト(化學(xué)名稱(±)-1-[鄰-[2-(間-甲氧苯基)乙基]苯氧基]-3-(二甲氨基)-2-丙基氫化黃琥珀鹽酸鹽)100mg的制劑，每日3次，服用1～3周，考查鹽酸サルポグレラ-ト的降低眼壓作用。
得到的結(jié)果示于下表1。表中，“投藥前”的一欄表示投予本制劑之前的眼壓值，“投藥期間”表示經(jīng)一段時(shí)間投藥后的眼壓值，“投藥結(jié)束后”表示本制劑投藥結(jié)束后經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后的眼壓值。眼壓(mmHg)NO.姓名首字母 性別 年齡投藥前 投藥中 投藥終了后1 S.H. 女 70 日期 3/13/8 3/18 3/25右26 2121 22左23 2119 192 N.N. 男 68 日期 2/15 2/22 3/22 4/5右 26 1821 17左 18 1615 153 T.K. 男 50 日期 2/18 2/22 3/22右 20 1520左 18 14184 D.T. 男 54 日期 2/14 2/28 3/28
右282233左2722255R.A. 女 23 日期 2/15 3/1 4/5右282423左2623256K.N. 女 48 日期 2/22 3/1 3/11 3/25右30232727左302225247T.M. 男 51 日期 2/22 3/1 4/5右231918左2318178K.M. 女 58 日期 2/22 3/1 4/5右252224左2322219Y.M. 女 72 日期 2/22 3/1 3/22右222418左16181910 S.T. 女 68 日期 2/4 2/18 3/4 3/18 4/1右28252628 27左25252627 2511 K.T. 女 65 日期 2/22 3/1 3/15 4/5右2622 26 28左2622 22 2812 M.N. 女 65 日期 2/4 2/15 3/4右241721左20181713 K.K. 女 25 日期 2/22 3/1 3/22
右252021左15131414 H.N. 男 69 日期 2/25 3/4 4/1右232224左21192215 T.I. 男 63 日期 3/1 3/8 3/15 3/29右26191916左2619191616 T.S. 女 62 日期 3/1 3/8 3/15 3/29右24212120左2623232017 E.K. 男 61 日期 2/18 2/25右1816左282318 K.T. 女 45 日期 3/25 4/1右2623左262319 T.S. 男 64 日期 3/10 3/17右2121左161320 R.O. 男 78 日期 2/22 3/1 3/7 3/22右282828 25左222222 2221 Z.I. 男 59 日期 2/18 3/1 3/8 3/29右381616 13左291918 1422 K.A. 男 50 日期 2/9 2/15
右1717左294423M.E. 男 64 日期 2/15 2/16 2/25 3/4 3/11右1717 16 19 20左2335 21 19 2024T.N. 男 55 日期 3/15 3/22右2119左211925T.T. 男 70 日期 3/15 3/22 4/5右2417 16左2117 1726M.I. 女 57 日期 3/15 3/22 4/5右3327 27左3227 2627H.I. 男 56 日期 3/1 3/5 3/8 4/5右2123 1921左2930 222028T.T. 男 63 日期 3/11 3/14 3/18 3/25右4029 2915左1917 1614病例10、14、20、23和24等5例的眼壓保持不變，病例22的眼壓上升。但是，除此之外的所有病例，眼壓皆下降3mmHg以上。由這些數(shù)據(jù)可以斷定，鹽酸サルポグレラ-ト具有降低眼壓的作用。而且，上述數(shù)據(jù)顯示出，即使中止鹽酸サルポグレラ-ト的給藥，仍然保持眼壓降低作用。因此，鹽酸サルポグレラ-ト作為眼壓降低劑很有用。
再有，由于降低眼壓是治療青光眼的良好手段，因此認(rèn)為鹽酸サルポグレラ-ト作為青光眼治療劑，特別是作為伴有眼壓上升的青光眼治療劑是很有用的。
應(yīng)予說(shuō)明，對(duì)于全部病例來(lái)說(shuō)，沒(méi)有觀察到特別成問(wèn)題的副作用。
權(quán)利要求
1.一種青光眼治療劑，其特征在于它以氨基烷氧基聯(lián)芐類或它的鹽作為有效成分，所說(shuō)的氨基烷氧基聯(lián)芐類是以下面通式(I)表示的 (式中，R1為氫原子、鹵原子、C1～C5的烷氧基或C2～C6的二烷基氨基；R2為氫原子、鹵原子或C1～C5的烷氧基；R3為氫原子、羥基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n為1～5的整數(shù))或-O-CO-(CH2)1-COOH(式中，1為1～3的整數(shù))；R4是以下式 (式中，R5和R6分別為氫原子或C1～C8的烷基)，或 (式中，A為可以用羧基置換的C3～C5的亞烷基)表示的基因，m為0～5的整數(shù))。
2.權(quán)利要求1中所述的青光眼治療劑，其特征在于，它以下式 表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類的鹽作為有效成分。
3.權(quán)利要求1中所述的青光眼治療劑，其特征在于，它以下式 表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類或它的鹽類作為有效成分。
4.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)中所述的青光眼治療劑，其特征在于，它為口服劑。
5.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)中所述的青光眼治療劑，其特征在于，它為注射劑。
6.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)中所述的青光眼治療劑，其特征在于，它為滴眼劑。
7.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)中所述的青光眼治療劑，其特征在于，它為軟膏劑。
8.一種眼壓降低劑，其特征在于，它以權(quán)利要求1中通式(I)表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類或它的鹽作為有效成分。
9.權(quán)利要求8中所述的眼壓降低劑，其特征在于，它以下式 表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類的鹽作為有效成分。
10.權(quán)利要求8中所述的眼壓降低劑，其特征在于，它以下式 表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類或它的鹽類作為有效成分。
11.權(quán)利要求8～10任一項(xiàng)中所述的眼壓降低劑，其特征在于，它為口服劑。
12.權(quán)利要求8～10任一項(xiàng)中所述的眼壓降低劑，其特征在于，它為注射劑。
13.權(quán)利要求8～10任一項(xiàng)中所述的眼壓降低劑，其特征在于，它為滴眼劑。
14.權(quán)利要求8～10任一項(xiàng)中所述的眼壓降低劑，其特征在于，它為軟膏劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療青光眼的新穎藥劑，涉及以下面的通式(I)表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類或它的鹽類作為有效成分的青光眼治療劑或眼壓降低劑，其中R
文檔編號(hào)A61K31/22GK1120934SQ95108158
公開(kāi)日1996年4月24日 申請(qǐng)日期1995年7月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月6日
發(fā)明者真野富也 申請(qǐng)人:三菱化學(xué)株式會(huì)社