專利名稱：8-氨基-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的8-氨基-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪(benzoxadiazine)衍生物、其制備方法、以及含有這些化合物的抗菌組合物。
已經公開了吡啶并苯并噁二嗪羧酸類具有抗菌活性。這些化合物的實例見EP-O 259804、EP-O 343524及European Journal ofMedicinal Chemistry 26，889(1991)。
本發(fā)明涉及1.以外消旋體或作為對映體純化合物存在的新的通式(I)的8-氨基-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪衍生物及其可藥用的水合物、酸加成鹽和其與堿形成的鹽 (I)，其中A代表氨基或烷氨基，R1代表氫或任選被羥基或鹵素取代的C1-C3烷基，
R2獨立于R1代表氫或甲基，R3代表氫或C1-C4烷基，B代表氫、具有1至4個碳原子的烷基，該烷基任選被羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代；或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，X1代表氫或鹵素，Z代表具有下述結構的基團 其中R4代表氫、任選被羥基或甲氧基取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、環(huán)丙基、具有1-3個碳原子的?；?，R5代表氫、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，R6代表氫或C1-4烷基，
R7代表氫或C1-4烷基，R8代表氫或C1-4烷基，R9代表氫、甲基或-CH2-NR7R8，R10代表氫、C1-4烷基、氨基、在烷基部分具有1或2個碳原子并任選被羥基取代的烷氨基或二烷氨基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基或1-咪唑基，R11代表氫、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基、羥甲基，R12代表氫或甲基，R13代表氫或C1-4烷基，R14代表氫或C1-4烷基，和R15代表氫或C1-4烷基；2.制備式(I)化合物的方法，(I)，其中A代表氨基或烷氨基，R1代表氫，或任選被羥基或鹵素取代的C1-C3烷基，R2獨立于R1，代表氫或甲基，
R3代表氫或C1-C4烷基，B代表氫、具有1-4個碳原子的烷基，該烷基任選被羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代；或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，X1代表氫或鹵素，Z代表具有下述結構的基團 其中R4代表氫、任選被羥基或甲氧基取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、環(huán)丙基、具有1-3個碳原子的?；?，R5代表氫、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，R6代表氫或C1-4烷基，
R7代表氫或C1-4烷基，R8代表氫或C1-4烷基，R9代表氫、甲基或-CH2-NR7R8，R10代表氫、C1-4烷基、氨基、在烷基部分具有1或2個碳原子并任選被羥基取代的烷氨基或二烷氨基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基或1-咪唑基，R11代表氫、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基、羥甲基，R12代表氫或甲基，R13代表氫或C1-4烷基，R14代表氫或C1-4烷基，和R15代表氫或C1-4烷基；其特征在于，使式(II)化合物與式(III)化合物反應如果必要反應在酸性接受體的存在下進行，(II)，其中R1、R2、R3、B和X1具有上述意義，和X2代表鹵素，特別是氟或氯，z-H (III)
其中Z具有上述意義；3.式(II)化合物(II)，其中R1、R2、R3、B和X1具有上述意義，和X2代表鹵素，特別是氟或氯；4.制備式(II)化合物的方法；(II)，其中R1、R2、R3、B和X1具有上述意義，和X2代表鹵素，特別是氟或氯，其特征在于，在溶劑例如水、硫酸、乙酸、乙酐或它們的混合物中在-50℃至200℃，優(yōu)選在-20℃至100℃，使式(IV)化合物與硝化劑例如硝酸和硝酸鹽反應；并且之后還原所得的硝基化合物， (IV)，其中R1、R2、R3、B、X1和X2具有上述意義。
本發(fā)明化合物適于作為人藥和獸藥的活性化合物。
優(yōu)選的式(I)化合物為下述化合物及其可藥用的水合物、酸加成鹽、和其堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽其中A代表氨基，R1代表氫或任選被羥基取代的C1-C3烷基，R2獨立于R1，代表氫或甲基，R3代表氫、甲基或乙基，B代表氫、具有1-4個碳原子的烷基，該烷基任選被羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代；或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，X1代表氫、氟或氯，Z代表具有下述結構的基團， 其中R4代表氫、被羥基任選取代的直鏈或支鏈C1-C3烷基、具有1-4個碳原子的氧代烷基(oxalkyl)，R5代表氫、甲基或苯基，R6代表氫或甲基，R7代表氫或甲基，R9代表氫、甲基或-CH2NH2，R10代表氫、甲基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基、甲氨基甲基或乙氨基甲基，R11代表氫、羥基、甲基、氟、甲基或羥甲基，R13代表氫或甲基，R14代表氫或甲基，R15代表氫或甲基。
特別優(yōu)選的式(I)化合物為下述化合物及其可藥用的水合物、酸加成鹽、和基于這些化合物的羧酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽其中A代表氨基，R1代表氫或任選被羥基取代的甲基，R2代表氫，R3代表甲基或乙基，B代表氫、甲基或乙基，
X1代表氟，Z代表具有下述結構的基團 其中R4代表氫、甲基、任選被羥基取代的乙基，R5代表氫或甲基，R6代表氫或甲基，R7代表氫或甲基，R9代表氫、甲基或-CH2NH2，R10代表氫、甲基、氨基、甲氨基、氨甲基或乙氨基甲基，R11代表氫、羥基或甲氧基，R13代表氫或甲基，R14代表氫或甲基，R15代表氫或甲基。
例如，如果將8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸和哌嗪用于式(I)化合物的制備方法中，則反應過程可以用下述方程式代表 用作起始化合物的式(II)化合物是新的。它們可制備如下在溶劑例如水、硫酸、乙酸、乙酐或它們的混合物中在-50℃至200℃，優(yōu)選在-20℃至100℃，使式(IV)化合物與硝化劑例如硝酸和硝酸鹽反應，然后還原所得到的硝基化合物，(IV)，其中R1、R2、R3、B、X1和X2具有上述意義。
金屬氫化物、過渡金屬和過渡金屬鹽類可用于還原硝基；在催化劑例如鈀-炭、阮內鎳和鉑存在下，優(yōu)選使用氫氣?？梢允褂玫娜軇槔缢Ⅺ}酸、醇類、乙酸或其另外的混合物。
式(II)化合物也可按下列反應路線制備，其中R1、R2、R3、B、X1和X2具有上述意義 它們可任選作為外消旋體、對映體或純的非對映體使用。
可以提及的實例有8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸，8-氨基-9，10-二氟-2，3-二甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸，8-氨基-9，10-二氟-2-(羥甲基)-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸，8-氨基-9，10-二氟-3-乙基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸，和8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸乙酯。
用作起始化合物的式(III)胺類是已知的。手性胺類可以作為外消旋體、對映體或非對映體純的化合物使用。
可以提及的實例為哌嗪，1-甲基哌嗪，2-乙基哌嗪，2-甲基哌嗪，2，6-二甲基哌嗪，1-環(huán)丙基哌嗪，2-苯基哌嗪，1，2-二甲基哌嗪，
2，5-二氮雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷，2-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷，2，5-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷，2-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷，1，4-二氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷，嗎啉，2，6-二甲基嗎啉，2-氨甲基嗎啉，咪唑，吡咯，3-氨甲基-2，5-二氫吡咯，3-氨甲基-4-甲基-2，5-二氫吡咯，吡咯烷，3-甲基吡咯烷，3-氨基-4-亞甲基吡咯烷，7-氨基-5-氮雜螺〔2.4〕庚烷，3-氨基吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨基-吡咯烷，3-甲氨基-吡咯烷，3-二甲氨基-吡咯烷，3-氨甲基-吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨基甲基-吡咯烷，4-氯-3-叔丁氧羰基氨基甲基-吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨基甲基-3-甲基-吡咯烷，
3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨基甲基-3-甲氧基-吡咯烷，3-甲氨基甲基-吡咯烷，3-乙氨基甲基-吡咯烷，4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-吡咯烷，2-甲基-3-甲氨基-吡咯烷，2-甲基-4-甲氨基-吡咯烷，3-(2-羥乙基氨基)-吡咯烷，3-羥基-吡咯烷，3-羥甲基-吡咯烷，4-氨基-3-羥基-吡咯烷，3-羥基-4-甲氨基-吡咯烷，3-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基-吡咯烷，3-甲氨基甲基-3-羥基-吡咯烷，3-二甲氨基甲基-3-羥基-吡咯烷，3-二乙氨基甲基-3-羥基-吡咯烷，3-叔丁氨基甲基-3-羥基-吡咯烷，3-甲氨基-4-羥甲基-吡咯烷，4-甲氧基-3-甲氨基-吡咯烷，3-甲氧基-3-甲氨基甲基-吡咯烷，3-氨基-4-甲氧基-2-甲基-吡咯烷，3-甲基-4-叔丁氧羰基氨基甲基-吡咯烷，和3-甲氧基-4-叔丁氧羰基氨基甲基-吡咯烷。
可以具體提及下列式(Ia)化合物 (Ia) Me＝甲基Et＝乙基續(xù) (Ia)
續(xù) (Ia)
續(xù) (Ia)
續(xù) (Ia)
續(xù)(Ia) Ph＝苯基 式(II)化合物與式(III)化合物(其中式(III)化合物也可以其鹽的形式例如鹽酸鹽類使用)的反應優(yōu)選在稀釋劑中進行，所述稀釋劑為例如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、四氫噻吩砜、乙腈、水、醇類(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇單甲醚)或吡啶。也可使用所述稀釋劑的混合物。
所用的酸結合劑可以為所有習用的無機和有機酸結合劑。其優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、有機胺類和脒類。作為特別適宜的酸結合劑可具體提及下列化合物三乙胺、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)或過量的胺(III)。
反應溫度可以在相當大的范圍內變化。一般地，所述反應是在約20至200℃，優(yōu)選80至180℃下進行的。
反應可在常壓下進行，但也可在高壓下進行。一般地，反應在1巴至100巴，優(yōu)選1至10巴下進行。
在進行本發(fā)明方法時，相對于1mol式(II)化合物使用1至15mol，優(yōu)選1至6mol式(III)化合物。
在反應過程中，游離氨基可以用適宜的氨基保護基團，例如用叔丁氧羰基保護，并在反應完成后，通過用適宜的酸例如鹽酸或三氟乙酸處理再釋放出(參見Houben-Weyl，Methoden der OrganischenChemie(有機化學方法)，Volume E4，第144頁(1983)；J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry(1973)，第43頁)。
本發(fā)明的酯可如下制得使這些酯所基于的、并可任選在N原子上被保護基團例如叔丁氧羰基所保護的羧酸的堿金屬鹽與適宜的鹵代烷基衍生物在溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜或四甲基脲)中在約0至100℃，優(yōu)選0至50℃溫度下反應。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽可以按習用方法制備，例如通過將本發(fā)明的內銨鹽(betaine)溶解于適量的酸水溶液中，并用與水可混溶的有機溶劑例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀該鹽。等當量的內銨鹽和酸也可以在水或醇例如乙二醇單甲醚中加熱，然后蒸發(fā)至干，或抽濾出所沉淀出的鹽?？伤幱名}可理解為與下列酸形成的鹽，例如鹽酸、硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、雙羥萘酸、谷氨酸、或天冬氨酸。本發(fā)明化合物也可鍵合到酸性或堿性離子交換劑上。
本發(fā)明羧酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽可如下制得，例如，將本發(fā)明內銨鹽溶解于不足量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物溶液中，過濾出未溶的內銨鹽，并將濾液蒸發(fā)至干。藥學上適用的鹽為鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。相應的銀鹽可通過使堿金屬或堿土金屬鹽與適宜的銀鹽例如硝酸銀反應來制備。
本發(fā)明化合物具有強的抗菌作用，并對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物，特別是對各種抗菌素例如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖甙類、磺胺類藥和四環(huán)素類有抗藥性的微生物具有廣譜抗菌作用，并且毒性低。
這些有用的性質使其可用作醫(yī)學和獸醫(yī)學中的化學治療劑，以及用作用于保藏各種無機和有機物質，特別是有機物質，例如聚合物、潤滑劑、染料、纖維、皮革、紙張和木材、食料和水等的物質。
本發(fā)明化合物對非常廣譜的微生物均具有活性。用這些化合物可以防治革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌以及類似細菌的微生物，并且由所述病原體所引起的疾病也可得到預防、改善和/或治愈。
本發(fā)明化合物對于休眠微生物和抗性微生物具有顯著的增強作用。對于休眠細菌，即檢測不到其生長的細菌，所述化合物在低于類似物質的濃度下即發(fā)揮作用。這種作用不僅指所使用的量，而且指破壞率。這種結果在革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌，特別是藤黃微球菌和不動桿菌屬中可以觀察到。
本發(fā)明化合物特別對于細菌和類似細菌微生物具有活性。因此，它們特別適于人和獸醫(yī)學中由這些病原體所引起的局部和全身性感染的預防和化學治療。
此外，所述化合物適于防治原生動物疾病和蠕蟲疾病。
本發(fā)明化合物可用于各種藥物制劑中?？商峒暗膬?yōu)選的藥物制劑為片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、栓劑、注射液和可口服給藥的溶液、懸浮液和乳劑，以及還有糊劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、洗劑、粉劑及噴霧劑。
所述活性化合物對于溫血動物具有有利的毒性，并優(yōu)選適用于防治在動物飼養(yǎng)和動物養(yǎng)殖方面在生產性、養(yǎng)殖性、動物園、實驗室及實驗用動物，以及寵物中所存在的細菌性疾病。在此，它們對于所有或個別發(fā)育階段以及對于抵抗性和正常敏感性菌株均具有活性。通過防治所述細菌性疾病，將能減少疾病、死亡及(例如在肉、奶、羊毛、獸皮、蛋類、蜂蜜等產量方面)產量的下降，所以，作為使用所述活性化合物的結果，更經濟和更簡單的動物養(yǎng)殖是可能的。
所述生產性和養(yǎng)殖性動物包括哺乳動物，例如牛、馬、羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢子、兔、黇鹿、馴鹿；毛皮動物，例如水貂、南美栗鼠、浣熊；鳥類，例如雌雞、鵝、火雞、鴨、鴿及各種用于家養(yǎng)的鳥類及動物園中飼養(yǎng)的鳥類。它們還包括生產性和觀賞魚類。
所述實驗室動物和實驗動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金倉鼠、狗和貓。
所述寵物包括狗和貓。
所述魚類包括生產性、養(yǎng)殖性、水族館和觀賞性的、生長在淡水和咸水中的各齡魚類。所述生產性和養(yǎng)殖性魚類包括，例如鯉魚、鱔魚、鮭魚、白蛙、鮭、鳊、斜齒鳊、赤睛魚、雪鰷、鰨、鰈、庸鰈、日本黃條獅(seriola quinqueradiata)、日本鰻鱺(Anguilla japonica)、真鯛(Pagurus major)、尖吻鱸(Dicentrarchus labrax)、鯔(Mugiluscephalus)、卵鲹、gilthread seabream(sparus auratus)、Tilapiaspp．、Chichlidae屬，例如Plagioscion、斑點叉尾 。本發(fā)明的藥劑特別適用于處理魚秧，例如體長2—4cm的鯉魚。這些藥劑還非常適于鱔魚養(yǎng)殖。
可以進行預防性和治療性給藥。
本發(fā)明活性化合物的給藥是以適宜的制劑的形式，直接給藥或經腸、腸胃外、經皮或經鼻給藥。
所述活性化合物的經腸給藥是以例如粉劑、栓劑、片劑、膠囊劑、糊劑、飲劑、顆粒劑、獸用頓服藥、大丸劑、含藥物的食物或飲用水等形式口服給藥。經皮給藥是以例如浸泡、噴霧、洗浴、沖洗、噴涂、點涂及撒粉等形式進行的。腸胃外給藥是以例如注射液形式(肌內、皮下、靜脈內、腹膜內)或通過植入物進行的。
適宜的制劑為溶液，例如注射液、口服溶液，稀釋后口服給藥的濃縮物，用于皮膚上或用于體腔內的溶液、噴涂制劑、凝膠劑；
用于口服或經皮給藥以及用于注射的乳劑和懸浮液；半固態(tài)制劑；其中所述活性化合物是在軟膏基質中或在水包油或油包水乳劑基質中加工的制劑；固體制劑，例如粉劑、預混合劑(premixes)或濃縮物、顆粒劑、小丸劑、片劑、大丸劑、膠囊劑；氣霧劑和吸入劑，含有活性化合物的模制物品。
注射液通過靜脈內、肌內和皮下給藥。
注射液可制備如下將所述活性化合物溶于適宜的溶劑中，并加入可能的添加劑，例如加溶劑、酸、堿、緩沖鹽類、抗氧化劑或防腐劑。將溶液在無菌條件下過濾，并裝瓶。
可提及的溶劑為生理學上可耐受的溶劑，例如水、醇類例如乙醇、丁醇、芐醇、甘油、烴類、丙二醇、聚乙二醇類、N-甲基吡咯烷酮及它們的混合物。
也可任選將活性化合物溶于適于注射的生理學上可耐受的植物油或合成油中。
可提及的加溶劑為促進所述活性化合物溶解于主溶劑中或防止其沉淀的溶劑。實例為聚乙烯吡咯烷酮、多乙氧基化蓖麻油、多乙氧基化的脫水山梨糖醇酯類。
防腐劑為芐醇、三氯丁醇、對羥基苯甲酸酯類、正丁醇。
口服溶液可直接給藥。濃縮物是在預先稀釋至給藥濃度后進行口服給藥的?？诜芤汉蜐饪s物可按上述對注射液所述方法進行制備，可以在無菌操作下配藥。
用于皮膚的溶液以液滴、涂敷上摩擦上、噴霧上、濺上等方式施用的，或者按浸泡、洗浴或沖洗的方式施用。所述溶液可按上述對注射液所述方式制備。
也可有利地在制備過程中加入增稠劑。增稠劑有無機增稠劑例如膨潤土類、膠體二氧化硅、單硬脂酸鋁、有機增稠劑例如纖維素衍生物、聚乙烯醇類及其共聚物、丙烯酸酯類和甲基丙烯酸酯類。
凝膠劑施用于或涂敷在皮膚上或施于體腔中。凝膠劑可制備如下用一定量的增稠劑處理按對注射液所述方法制備的溶液，以產生具有類似軟膏劑的稠度的澄清物質。所用增稠劑是上面進一步給出的增稠劑。
傾倒(pouring-on)制劑是將其傾倒到或噴霧在有限的皮膚表面上，所述活性化合物滲透入皮膚中并在全身起作用，或者在身體表面分布。
傾倒制劑可如下制備，將所述活性化合物溶于、懸浮于或乳化于適宜的可與皮膚配伍的溶劑或溶劑混合物中?？扇芜x加入其他助劑，例如著色劑、促進吸收物質、抗氧化劑、遮光劑或粘合劑。
可提及的溶劑為水、鏈烷醇類、二元醇類、聚乙二醇類、聚丙二醇類、甘油、芳族醇類例如芐醇、苯乙醇、苯氧基乙醇，酯類例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸芐基酯，醚類例如烷二醇烷基醚類，例如一縮二丙二醇單甲醚、二甘醇單丁醚，酮類例如丙酮、甲基乙基酮、芳族和/或脂族烴類、植物油或合成油類、DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或2-二甲基-4-氧基亞甲基-1，3-二氧戊環(huán)。
著色劑為所有可用于動物的并可溶解或懸浮的著色劑。
促進吸收物質為例如DMSO、涂布油例如肉豆蔻酸異丙酯、壬酸一縮二丙二醇酯、硅氧烷油類、脂肪酸酯類、甘油三酯或脂肪醇類。
抗氧化劑為亞硫酸鹽類或偏亞硫酸氫鹽類，例如偏亞硫酸氫鉀、抗壞血酸、丁羥基甲苯、丁羥基苯甲醚和生育酚。
遮光劑為例如二苯酮類物質或novantisolic acid。
粘合劑為例如纖維素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯類、天然聚合物例如藻酸鹽和明膠。
乳劑可以經口、經皮給藥或作為注射液給藥。
乳劑可為油包水型或水包油型。
乳劑可制備如下將所述活性化合物溶于疏水相或親水相中，并將其用另一相的溶劑籍助于適宜的乳化劑及任選其它的助劑例如著色劑、促進吸收物質、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑和增粘物質等進行均化。
疏水相(油類)可提及的是石蠟油類、硅氧烷油類、天然植物油類(例如芝麻油、杏仁油、蓖麻油)、合成的甘油三酯類(例如辛酸/癸酸甘油二酯、甘油三酯與鏈長C8-12的植物脂肪酸或其他特別挑選的天然脂肪酸類的混合物、可含有羥基的飽和或不飽和脂肪酸的部分甘油酯混合物、C8/C10脂肪酸類的甘油單酯和甘油二酯。
脂肪酸酯類為例如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酯、月桂酸已酯、一縮二丙二醇壬酸酯、含有鏈長C16-C18的飽和脂肪醇類的中等鏈長的支鏈脂肪酸酯類、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、鏈長C12-C18的飽和脂肪醇類的辛酸酯/癸酸酯、硬脂酸異丙酯、油酸油基酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蠟狀脂肪酸酯類例如鄰苯二甲酸二丁酯、已二酸二異丙酯、涉及后者，特別是脂肪醇例如異十三醇、2-辛基十二烷醇、鯨蠟基十八烷醇及油醇的酯混合物。
脂肪酸為例如油酸及其混合物。
可提及的親水相為水、醇類例如丙二醇、甘油、山梨糖醇及其混合物。
可提及的乳化劑為非離子型表面活性劑，例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、聚乙氧基化硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑，例如N-十二烷基-β-亞氨基二丙酸二鈉鹽或卵磷脂；陰離子型表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、單/二烷基聚乙二醇醚磷酸酯單乙醇胺鹽；陽離子型表面活性劑，例如氯化鯨蠟基三甲基銨。
可提及的其它助劑為增粘物質和乳劑穩(wěn)定物質，例如羧甲基纖維素、甲基纖維素和其他纖維素和淀粉衍生物、聚丙烯酸酯類、藻酸鹽類、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚和馬來酐的共聚物、聚乙二醇類、蠟類、膠體二氧化硅或所述物質的混合物。
懸浮液可口服、經皮給藥或作為注射液給藥。它們可如下制備將活性化合物懸浮于載體中，任選借助于加入其他助劑，例如濕潤劑、著色劑、促進吸收物質、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑。
可提及的載體為所有均相溶劑及溶劑混合物。
濕潤劑(分散劑)可提及的是上面進一步給出的表面活性劑。
另外可提及的助劑為上面進一步所給出的助劑。
半固態(tài)制劑可以口服或經皮給藥。它們不同于上述懸浮液和乳劑的唯一區(qū)別是其高粘度。
為制備固體制劑，將所述活性化合物與適宜的賦形劑混合，任選加入助劑，并制成所需形式。
可提及的賦形劑為所有生理學上可耐受的固體惰性物質。所有這些物質均為無機和有機物質。無機物質為例如氯化鈉、碳酸鹽類例如碳酸鈣、碳酸氫鹽、氧化鋁類、硅酸類、粘土類、沉淀的或膠體二氧化硅、磷酸鹽類。
有機物質為例如糖、纖維素、食料和飼料例如乳粉、動物粉、谷類面粉、淀粉類。
助劑為上面已經提及的防腐劑、抗氧化劑和著色劑。
其它適宜的助劑為潤滑劑和glidants，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膨潤土、崩解促進物質，例如淀粉或交聯聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑例如淀粉、明膠或線性聚乙烯吡咯烷酮，和無水粘合劑例如微晶纖維素。
所述活性化合物也可以與增效劑或與其他活性化合物的混合物存在于制劑中。
現成的制劑含有的活性化合物濃度為10ppm-20％(重量)，優(yōu)選0.1-10％(重量)。
在使用前要稀釋的制劑含有活性化合物的濃度為0.5-90％(重量)，優(yōu)選1-50％(重量)。
一般地，已證明有利的是，為達到有效的結果，每千克體重每天給藥的活性化合物的量為約0.5至約50mg，優(yōu)選1至20mg。
所述活性化合物也可與動物飼料或飲用水一起給藥。
飼料及食料含有0.01至100ppm，優(yōu)選0.5-50ppm活性化合物，以及與之結合的適宜的可食用物質。
所述飼料和食料可用于治療目的及預防目的。
所述飼料或食料可制備如下將在具有可食用有機或無機載體的混合物中含有0.5-30％，優(yōu)選1-20％(重量)活性化合物的濃縮物或預混合物與習用飼料混合?？墒秤幂d體為例如玉米粉或玉米與大豆粉或無機鹽類，它們優(yōu)選含有少量可食用的防塵油類，例如玉米油或豆油。然后在對動物喂食之前，可將在該方法中得到的預混合物加入到完全飼料中。
本發(fā)明化合物的最小抑菌濃度(MIC)可以通過連續(xù)稀釋法在Iso-Sensitest瓊脂(Oxoid)上測定。對于每一試驗物質，制備一系列瓊脂平板，該系列瓊脂平板在每次經兩倍稀釋后含有的活性化合物濃度逐次降低。所述瓊脂平板用多點接種器(Denley)接種。為進行接種，使用病原體的過夜培養(yǎng)物，所述培養(yǎng)物已進行過預先稀釋，以使每一接種點含有約104個形成菌落的顆粒。將接種過的瓊脂平板在37℃下保溫，并在大約20小時后讀出微生物的生長。MIC值(μg/ml)是指用肉眼觀察沒有細菌生長時的最低活性化合物濃度。
某些本發(fā)明化合物的MIC值列于下列表中。
表MIC值
活性化合物的制備實施例1
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪一6-甲酸在120℃在氬氣氛中將100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸與58mg(0.673mmol)哌嗪在3mlDMSO中加熱2小時。將混合物在高真空下濃縮，并且殘余物用乙醇重結晶，并干燥。
產率112mg(理論產率的92％)。
熔點＞300℃，實施例2 8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪一6-甲酸在120℃在氬氣氛中將100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸與67mg(0.673mmol)1-甲基哌嗪在3ml DMSO中加熱4小時。將混合物在高真空下濃縮，殘余物用乙醇重結晶并干燥。
產率100mg(理論值的79％)。
熔點＞300℃。
實施例3
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸在120℃在氬氣氛下將100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕-苯并噁二嗪-6-甲酸與67mg(0.673mmol)2-甲基哌嗪在3ml DMSO中加熱4小時。將混合物在高真空中濃縮，殘余物用乙醇重結晶并干燥。
產率96mg(理論值的76％)。
熔點280℃(分解)。
實施例4 8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸在120℃在氬氣氛下將100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸與77mg(0.673mmol)2，6-二甲基哌嗪在3ml DMSO中加熱2小時。將該混合物在高真空中濃縮，并且殘余物用乙醇重結晶，并干燥。
產率108mg(理論值的82％)。
熔點280℃。
實施例5 8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(3-羥基-1-吡咯烷基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸在120℃在氬氣氛下將100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕-苯并噁二嗪-6-甲酸與59mg(0.673mmol)3-羥基吡咯烷在3ml DMSO中加熱2小時。將混合物在高真空下濃縮，殘余物用乙醇重結晶并干燥。
產率93mg(理論值的76％)。
熔點＞300℃。
實施例6
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(1-吡咯烷基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸在120℃在氬氣氛下將100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸與48mg(0.673mmol)吡咯烷在3mlDMSO中加熱2小時。將混合物在高真空下濃縮，殘余物用乙醇重結晶并干燥。
產率80mg(理論值的68％)。
熔點＞300℃。
實施例7 8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(4-嗎啉基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸在120℃在氬氣氛下將100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕-苯并噁二嗪-6-甲酸與59mg(0.673mmol)嗎啉在3mlDMSO中加熱4小時。將混合物在高真空下濃縮，殘余物用乙醇重結晶，并干燥。
產率99mg(理論值的81％)。
熔點＞300℃。
實施例8 8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(2，6-二甲基-4-嗎啉基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸在120℃在氬氣氛下將100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸與78mg(0.673mmol)2，6-二甲基嗎啉在3ml DMSO中加熱4小時。將混合物在高真空下濃縮，殘余物用乙醇重結晶，并干燥。
產率88mg(理論值的81％)。
熔點＞300℃。
實施例9
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(4-乙基哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸在120℃在氬氣氛中將100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸與77mg(0.673mmol)1-乙基哌嗪在3ml DMSO中加熱2小時。將混合物在高真空中濃縮，殘余物用乙醇重結晶，并干燥。
產率118mg(理論值的90％)。
熔點＞300℃。
實施例10 8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚-2-基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸在120℃在氬氣氛中將100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸與76mg(0.673mmol)(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷在3ml DMSO中加熱2小時。將混合物在高真空下濃縮，殘余物用乙醇重結晶，并干燥。
產率112mg(理論值的85％)。
熔點270℃(分解)。
實施例11 8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(1-咪唑基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸在120℃在氬氣氛下將100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕-苯并噁二嗪-6-甲酸與46mg(0.673mmol)咪唑在3mlDMSO中加熱6小時。將混合物在高真空中濃縮，殘余物用乙醇重結晶，并干燥。
產率60mg(理論值的76％)。
熔點＞300℃。
實施例12 8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(3-氨基-1-吡咯烷基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸三氟乙酸鹽a)8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(3-(叔-丁氧羰基氨基)-1-吡咯烷基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸在120℃在氬氣氛下將100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸與125mg(0.673mmol)3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷在3ml DMSO中加熱2小時。將混合物在高真空中濃縮，殘余物用乙醇重結晶，并干燥。
產率122mg(理論值的78％)。
熔點275℃。
b)8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(3-氨基-1-吡咯烷基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸三氟乙酸鹽在冰冷卻下，將80mg(0.17mmol)步驟a)的產物溶于2ml三氟乙酸中，將溶液真空濃縮，殘余物用乙醇結晶，并干燥。
產率70mg(理論值的86％)。
熔點260℃。
實施例13
8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(3-甲氧基-3-甲氨基甲基-1-吡咯烷基)-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸在120℃在氬氣氛下將100mg(0.337mmol)8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸與97mg(0.673mmol)3-甲氧基-3-甲氨基甲基吡咯烷在3ml DMSO中加熱2小時。將混合物在高真空下濃縮，殘余物用乙醇重結晶，并干燥。
產率106mg(理論值的75％)。
熔點238-240℃。
起始化合物的制備9，10-二氟-3-甲基-8-硝基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸將3.7g(36.6mmol)硝酸鉀分批加入到溶解于90ml濃硫酸中的7.0g(24.8mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2；3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸中，并在室溫下攪拌1小時。將反應混合物加入到270ml冰水中。所得沉淀進行抽濾，用水洗滌并干燥。
產率6.9g(理論值的85％)。
熔點＞300℃。
8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸將4.0g(12.2mmol)9，10-二氟-3-甲基-8-硝基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪-6-甲酸和1.2gPd/活性炭(10％Pd)懸浮于280ml乙醇中，并在室溫下在常壓下氫化兩天。反應混合物用280ml水處理，然后用2N氫氧化鈉溶液將pH調至10-11。濾出氫化反應催化劑，并用2N鹽酸將濾液調至pH5-6。濾出所得沉淀，用甲醇洗滌，并干燥(Fraction A)。將濾出的氫化反應催化劑加熱回流1小時，共加熱回流3次，每次在100升二甲基甲酰胺(DMF)中進行，然后再次過濾。將合并的DMF溶液在真空中濃縮，并干燥(Fraction B)。
產率3.0g(理論值的83％)。
熔點＞300℃。
權利要求
1.以外消旋體或作為對映體純化合物存在的通式(I)的8-氨基-吡啶并〔1，2，3-d，e〕〔1，3，4〕苯并噁二嗪衍生物、其可藥用的水合物和酸加成鹽、及其與堿形成的鹽 (I)，其中A代表氨基或烷氨基，R1代表氫或任選被羥基或鹵素取代的C1-C3烷基，R2獨立于R1代表氫或甲基，R3代表氫或C1-C4烷基，B代表氫、具有1至4個碳原子的烷基，該烷基任選被羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代；或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，X1代表氫或鹵素，Z代表具有下述結構的基團 其中R4代表氫、任選被羥基或甲氧基取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、環(huán)丙基、具有1-3個碳原子的?；?，R3代表氫、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，R6代表氫或C1-4烷基，R7代表氫或C1-4烷基，R8代表氫或C1-4烷基，R9代表氫、甲基或-CH2-NR7R8R10代表氫、C1-4烷基、氨基、在烷基部分具有1或2個碳原子并任選被羥基取代的烷氨基或二烷氨基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基或1-咪唑基，R11代表氫、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基、羥甲基，R12代表氫或甲基，R13代表氫或C1-4烷基，R14代表氫或C1-4烷基，和R15代表氫或C1-4烷基。
2.制備式(I)化合物的方法， (I)，其中A代表氨基或烷氨基，R1代表氫，或任選被羥基或鹵素取代的C1-C3烷基，R2獨立于R1，代表氫或甲基，R3代表氫或C1-C4烷基，B代表氫、具有1-4個碳原子的烷基，該烷基任選被羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代；或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，X1代表氫或鹵素，Z代表具有下述結構的基團 其中R4代表氫、任選被羥基或甲氧基取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基、環(huán)丙基、具有1-3個碳原子的?；?，R5代表氫、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基，R6代表氫或C1-4烷基，R7代表氫或C1-4烷基，R8代表氫或C1-4烷基，R9代表氫、甲基或-CH2-NR7R8，R10代表氫、C1-4烷基、氨基、在烷基部分具有1或2個碳原子并任選被羥基取代的烷氨基或二烷氨基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基或1-咪唑基，R11代表氫、羥基、甲氧基、甲硫基、鹵素、甲基、羥甲基，R14代表氫或甲基，R13代表氫或C1-4烷基，R14代表氫或C1-4烷基，和R13代表氫或C1-4烷基；其特征在于，使式(II)化合物與式(III)化合物反應，如果必要反應在酸性接受體的存在下進行， (II)，其中R1、R2、R3、B和X1具有上述意義，和X2代表鹵素，特別是氟或氯，Z-H(III)其中Z具有上述意義。
3.式(II)化合物 (II)，其中R1、R2、R3、B和X1具有上述意義，和X2代表鹵素，特別是氟或氯。
4.制備式(II)化合物的方法 (II)，其中R1、R2、R3、B和X1具有上述意義，和X2代表鹵素，特別是氟或氯，其特征在于，在溶劑例如水、硫酸、乙酸、乙酐或它們的混合物中在-50℃至200℃，優(yōu)選在-20℃至100℃，使式(IV)化合物與硝化劑例如硝酸和硝酸鹽反應；并且之后還原所得的硝基化合物，(IV)，其中R1、R2、R3、B、X1和X2具有上述意義。
5．根據權利要求1的式(I)化合物，其中A代表氨基，R1代表氫或任選被OH取代的C1-C3烷基，R2獨立于R1，代表氫或甲基，R3代表氫、甲基或乙基，B代表氫、具有1-4個碳原子的烷基，該烷基任選被羥基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代；或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基，X1代表氫、氟或氯，Z代表具有下述結構的基團， 其中R4代表氫、被羥基任選取代的直鏈或支鏈C1-C3烷基、具有1-4個碳原子的氧代烷基(oxalkyl)，R5代表氫、甲基或苯基，R6代表氫或甲基，R7代表氫或甲基，R9代表氫、甲基或-CH2NH2，R10代表氫、甲基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨甲基、甲氨基甲基或乙氨基甲基，R11代表氫、羥基、甲基、氟、甲基或羥甲基，R13代表氫或甲基，R14代表氫或甲基，R15代表氫或甲基。
6.含有權利要求1的式(I)化合物的藥物。
7.權利要求1的式(I)化合物用于制備藥物的用途。
8.權利要求1的式(I)化合物在抗菌組合物方面的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的8-氨基-吡啶并[1，2，3-d，e][1，3，4]苯并噁二嗪衍生物、其制備方法及其在抗菌組合物方面的應用，其中A代表氨基或烷氨基，而其他基團具有說明書中所給出的意義。
文檔編號A61P31/04GK1114652SQ9510571
公開日1996年1月10日 申請日期1995年5月10日 優(yōu)先權日1994年5月11日
發(fā)明者T·耶什, U·彼得森, K·D·布倫姆, R·恩德曼, K·G·梅茨格, M·施爾, M·施蒂格曼, H·G·韋茨坦 申請人:拜爾公司